恩替卡韋治療HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者的依從性調查

陶軍秀， 李曉東， 曹 婷， 肖明中， 吳輝坤， 吳 登， 任 朦， 汪 婷， 白麗英

(1 湖北省中醫院 肝病科， 武漢 430061； 2 湖北省中醫藥研究院， 武漢 430074)

短篇論著

恩替卡韋治療HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者的依從性調查

陶軍秀1,2， 李曉東1,2， 曹 婷1,2， 肖明中1,2， 吳輝坤1,2， 吳 登1,2， 任 朦1,2， 汪 婷1,2， 白麗英1,2

(1 湖北省中醫院 肝病科， 武漢 430061； 2 湖北省中醫藥研究院， 武漢 430074)

肝炎， 乙型， 慢性； 肝炎e抗原， 乙型； 治療； 恩替卡韋； 病人依從

慢性乙型肝炎(CHB)是我國的常見病，由于HBV復制模板cccDNA半衰期較長，現有的抗病毒藥物難以將其從體內徹底清除，故導致停藥后復發率較高[1]。臨床上經常出現患者漏服藥物或自行停藥、自行延長服藥間隔時間等情況，為提高患者對疾病的知曉率、對疾病慢性發展過程的重視程度，更好的讓患者接受治療，課題組對服用恩替卡韋(ETV)治療的HBeAg陰性CHB患者進行了12～54個月的追蹤隨訪，并調查了停藥原因，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2012年6月-2016年3月湖北省中醫院肝病研究中心入組基地重點病種“補腎祛邪法治療慢性乙型肝炎的臨床研究”受試者。納入標準：(1)符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[2]的診斷標準且HBeAg陰性，6個月內未進行西藥抗病毒治療；(2)ALT≥2倍正常值上限(ULN)或1×ULN≤ALT<2×ULN，肝穿刺組織學顯示Knodell組織學活動性指數(HAI)≥4或G≥2，HBV DNA載量≥1×104拷貝/ml；(3)年齡18～65周歲；(4)簽署知情同意書。排除標準：(1)合并感染其他肝炎病毒；(2)由藥物等因素所致的肝炎及自身免疫性肝炎；(3)重度肝炎、重型肝炎/肝衰竭、肝硬化、肝癌，以及嚴重的心腦血管、肺、腎、內分泌和造血系統嚴重原發性疾病、精神病患者；(4)妊娠、準備妊娠或哺乳期婦女；(5)對多種藥物過敏者。符合標準入組的受試者均免費獲得48周ETV+研究藥物及相關檢測(肝腎功能、HBV DNA、AFP、肝纖維化血清學檢查、血常規、基因耐藥、腹部超聲、心電圖、HBsAg精確定量等)。

1.2 研究方法

1.2.1 隨訪觀察 入組受試者開始服用ETV抗病毒治療后即進行隨訪，前3個月每月隨訪1次，3個月后改為每3個月隨訪1次。48周免費治療后，患者自費服用抗病毒藥物并進入延長隨訪期(2次/年)，每次進行肝功能、HBV DNA水平等檢測。

1.2.2 療效持久性判斷標準 停藥患者若HBV DNA載量>500 IU/ml或ALT復升，1個月內復查HBV DNA仍>500 IU/ml則為復發，即研究終點；停藥后未復發者隨訪時間均≥6個月，其最后一次隨訪為研究終點。

1.2.3 實驗室檢測 (1)HBV DNA載量檢測：采用Real-time PCR，試劑由武漢百泰基因工程有限公司提供，檢測下限為500 IU/ml，儀器為ABI ViiA7實時熒光定量擴增儀。(2)HBV血清標志物定量檢測：采用化學發光微粒子免疫技術進行檢測，應用羅氏公司生產E170型免疫分析儀及原裝試劑。

2 結果

2.1 一般資料 共納入277例HBeAg陰性CHB患者，其中男219例，女58例，年齡20～65歲，平均(43.42±10.45)歲。中位隨訪時間26(12～54)個月。

2.2 用藥依從性 患者免費用藥期間用藥依從性為97.1%，自費后3個月隨訪用藥依從性降為84.5%，自費用藥依從性與免費用藥相比，差異有統計學意義(χ2=26.455，P<0.001)。隨訪54個月，用藥依從性為60.3%(表1)。

2.3 用藥依從性下降原因 共76例患者停藥， 其中： (1)經濟負擔重60例(78.95%)；(2)自認為病情較輕，沒必要繼續治療2例(2.63%)；(3)居住偏遠，放棄治療8例(10.53%)；(4)醫生允許停藥1例(1.32%)；(5)其他原因5例(6.58%)。

表1 277例患者累計停藥、累計失訪、持續用藥情況[例(%)]

注：失訪患者視為未持續用藥

表2 停藥患者的用藥時間及各時間段停藥、復發情況

注：用藥時間只有48周的患者按12個月統計

表3 57例停藥復發患者的復發時間[例(%)]

2.4 停藥后的療效持久性 76例患者停藥前， HBV DNA載量均<500 IU/ml，生化指標正常，停藥后隨訪期間共復發57例，復發率為75.0%。停藥復發患者用藥時間最短12個月，最長48個月，其用藥時間及各時間段停藥、復發情況詳見表2。停藥3個月復查即復發8例，停藥后療效持久性最長為42個月(表3)。本研究中，未達到治療終點、年齡>30歲的停藥患者復發率為77.94%，持續用藥患者均無耐藥。

3 討論

核苷和核苷酸類藥物(NAs)能快速有效地減少HBV DNA合成，但不能清除在治療前已存在的，或在治療過程中因未完全抑制HBV復制而新產生的cccDNA。因此，NAs有限療程治療難以達到停藥后持久的免疫應答[3]。大部分CHB患者，尤其是HBeAg陰性CHB和肝硬化患者，需要長期抗病毒治療[4-5]。陳合民等[6]研究認為，高靈敏度HBV DNA載量<20 IU/ml，HBsAg定量≤100 IU/ml，可以作為較為安全的停藥指標。本研究中76例停藥患者均未達到上述停藥標準，停藥后復發率高達75.0%。董南等[7]調查結果顯示，有22%～27%患者對CHB的嚴重性和需要長期治療缺乏認識，僅46.3%患者認識到抗病毒治療的重要性，故建立完善的隨訪制度至關重要，還可采取多種隨訪模式對患者進行持續健康管理，提高隨訪成功率，降低失訪率[8]，及時讓患者認識到抗病毒治療的重要性及隨意停藥可能導致的風險，提高用藥依從性，從而達到滿意的治療效果。

張華等[9]調查顯示，長時間抗病毒治療的患者長期治療依從性差、經濟負擔較重。Chotiyaputta等[10]報道，年齡>45歲、男性、高收入和經治患者的用藥依從性較好。國內外調查均顯示用藥依從性與經濟收入有直接關系。近幾年在政府部門將抗病毒藥物納入醫保、強制降價的舉措下，未來CHB患者的持續用藥率也將提高。目前湖北省農村地區的CHB患者尚未享受到政府的醫保政策，76例停藥患者80.3%(61例)來自農村，停藥復發的57例患者中仍有23例未再次應用抗病毒藥物，其中65.2%(15例)來自農村，21.7%(5例)為退休人員，未辦理重癥醫保。因此呼吁政府部門將農村合作醫療人員的抗病毒藥物也納入醫保，以減輕患者經濟負擔。

有研究[11]證實低依從性是導致病毒學突破的原因之一，本研究納入的277例受試者免費用藥期間，以發放藥物、應服藥物及回收藥物數量統計ETV用藥依從性水平，其中213例(76.9%)受試者存在漏服藥物現象，漏服時間最短為1 d，最長為27 d。有3例患者出現病毒學突破，該3例患者均無耐藥。關于ETV抗病毒治療患者依從性水平的相關研究將在后續進行報道。由于受試者入組時間跨度較長，部分停藥患者隨訪時間較短，針對HBeAg陰性CHB患者ETV治療停藥后的療效持久性及影響因素有待今后進一步研究。

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引證本文：TAO JX, LI XD, CAO T, et al. A study of compliance in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B receiving entecavir treatment[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(8): 1558-1560. (in Chinese) 陶軍秀， 李曉東， 曹婷， 等. 恩替卡韋治療HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者的依從性調查[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(8): 1558-1560.

(本文編輯：葛 俊)

A study of compliance in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B receiving entecavir treatment

TAOJunxiu,LIXiaodong,CAOTing,etal.

(DepartmentofHepatology,HubeiProvincialHospitalofTraditionalChineseMedicine,Wuhan430061,China)

hepatitis B, chronic; hepatitis B e antigens; therapy; entecavir; patient compliance

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.08.030

2017-02-27；

2017-04-01。

國家中醫臨床研究基地業務建設科研專項課題(JDZX2012051)

陶軍秀(1969-)，女，副主任護師,主要從事慢性肝病健康管理方面的研究。

李曉東，電子信箱：lixiaodong555@126.com。

R512.62

B

1001-5256(2017)08-1558-03