克林霉素注射劑不良反應的Meta分析

潘晨 彭聯威 鄒慧龍

克林霉素注射劑不良反應的Meta分析

潘晨 彭聯威 鄒慧龍

目的 采用Meta分析評價克林霉素注射劑臨床應用的不良反應。方法 檢索《中國期刊全文數據庫》、維普資訊《中文科技期刊數據庫》、《萬方數據醫學信息系統》2009至2014年期間發表的有關克林霉素注射劑的不良反應的報道，對納入的文獻進行評價，采用RevMan5.2軟件，對符合標準的文獻中克林霉素注射劑的不良反應發生率進行Meta分析。同時對不同適應證（成人呼吸系統感染、小兒及兒童支原體肺炎、盆腔炎、產后子宮內膜炎），不同年齡（兒童≤15歲、成人≥16歲），不同劑型（鹽酸鹽、磷酸酯），不同劑量[＜20mg/（kg·d）、20～60mg/（kg·d）、＞60mg/（kg·d）]，不同療程（＜7d、7d、＞7d），不同合并用藥（阿奇霉素、慶大霉素、無合并用藥）的不良反應發生率進行亞組分析。結果 符合標準的29篇文獻納入研究。Meta分析結果顯示，克林霉素注射劑組的不良反應發生率（OR=0.40，95%CI：0.32～0.50，P＜0.01）明顯低于對照組。在合并用藥中阿奇霉素亞組（OR=0.73，95%CI：0.43～1.23，P=0.23）中，治療組和對照組不良反應發生率的差異無統計學意義，余合并用藥亞組、其余亞組中，克林霉素注射劑組的不良反應發生率均明顯低于對照組。 結論 近幾年克林霉素注射劑應用于感染性疾病時不良反應發生率較高，特別是靜脈應用時，臨床上應引起重視，做到合理用藥。

克林霉素 不良反應 Meta分析 臨床隨機對照研究

克林霉素是林可霉素7位羥基被氯取代的衍生物，是廣譜抗生素。克林霉素注射劑包括鹽酸克林霉素注射劑和克林霉素磷酸酯注射劑等，隨著該藥物在臨床應用的日益廣泛，有關其不良反應（adverse drug reactions，ADR）的文獻報道也日益增多[1]。筆者對臨床應用克林霉素注射劑的不良反應進行Meta分析，分析導致不良的可能原因，現將結果報道如下。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索 以“克林霉素”為題名或關鍵詞，檢索國內3個主要的中文數據庫:《中國期刊全文數據庫》、維普資訊《中文科技期刊數據庫》、《萬方數據醫學信息系統》，初步篩選2009至2014年有關克林霉素注射劑不良反應發生率的臨床研究文獻。由2位研究者分別獨立對檢索到的文獻進行篩選。納入標準：（1）以靜脈注射為給藥方式；（2）治療組干預措施為克林霉素注射劑的臨床隨機對照試驗；（3）設置對照治療或其他針對性治療組，組間均衡性較好，具有可比性；（4）設有不良反應監測指標以及不良反應發生率的統計資料。排除標準：（1）克林霉素非靜脈注射途徑給藥；（2）無法判斷不良反應歸屬的；（3）非前瞻性或前瞻性單臂研究；（4）雖為隨機對照試驗單采用自身對照組。

1.2 資料提取和文獻質量評價 由2位研究者分別獨立進行資料的提取，按照預先制定的資料提取表提取以下內容:（1）一般資料，包括作者、發表年份、年齡等;（2）研究設計：研究類型、隨機方法、是否采用盲法、失訪與意向性分析等；（3）研究特征：包括適應證、用藥劑量及療程、干預措施、不良反應的例數、不良反應的癥狀等。根據Cochrane系統評價手冊推薦的質量評價方法，用統一的質量評價表對納入研究文獻質量進行評價[2]。

1.3 統計學處理 應用Rev Man 5.2統計軟件。首先進行異質性檢驗，采用I2檢驗，若P≥0.10，I2≤50%，表明無異質性，采用固定效應模型分析（FEM）；若P＜0.10，I2＞50%，表明有異質性，采用隨機效應模型分析（REM）。結果的穩定性采用敏感性分析，采用Z檢驗比較治療組和對照組的不良反應發生率是否存在統計學差異。采用漏斗圖檢驗是否存在發表偏倚，并對年齡亞組（小兒≤15歲、成人≥16歲），劑量亞組[＜20mg/（kg·d）、20~60mg/（kg·d）、＞60mg/（kg·d）]，劑型亞組（鹽酸鹽、磷酸酯），適應證亞組（成人呼吸系統感染、小兒及兒童支原體肺炎、盆腔炎、產后子宮內膜炎），合并用藥亞組（阿奇霉素、慶大霉素、無合并用藥）、療程亞組（＜7d、7d、＞7d）進行亞組分析。

2 結果

2.1 納入文獻概況 初步檢索到文獻1 626篇（萬方數據庫638篇，維普數據庫623篇，CNKI數據庫365篇），根據納入排除標準，最終納入29篇文獻[3-31]。患者共2 581例，其中克林霉素注射劑組1 318例，對照組1 263例。見表1、2。

2.2 納入文獻質量評估[32]隨機方法：29篇不清楚；分配隱藏：29篇未隱藏；盲法：29未采用盲法；描述失訪: 29篇均未描述失訪；基線情況：29篇基線有可比性。所有納入文獻的質量均為C。

2.3 發表偏倚 按入選文獻的報道數據繪制漏斗圖。結果顯示，圖形以OR值0.40為中心，大樣本主要集中在中上側，基本對稱分別，小樣本主要集中在左下側，根據漏斗圖顯示可能存在發表偏倚。見圖1。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 克林霉素注射劑不良反應發生率 Meta分析結果顯示不存在異質性（P＞0.10，I2=22%），采用固定效應模型分析，所有樣本的合并OR值為0.40（95%CI：0.32~0.50），菱形處于中間線左側。經Z檢驗，治療組和對照組之間的不良反應發生率差異有統計學意義（P＜0.01）。見圖2。

2.4.2 克林霉素注射劑不良反應發生率亞組的Meta分析

2.4.2.1 不同適應證的亞組分析 對納入文獻進行歸類，成人呼吸系統感染5篇，小兒及兒童支原體肺炎9篇，盆腔炎11篇，產后子宮內膜炎3篇，其他適應證1篇（未進行分析）。各亞組的不良反應發生率的合并OR值分別為0.44（95%CI：0.25~0.78）、0.50（95%CI：0.33~ 0.77）、0.38（95%CI：0.27~0.52）、0.22（95%CI：0.10~0.51）。經Z檢驗，成人呼吸系統感染、小兒及兒童支原體肺炎、盆腔炎、產后子宮內膜炎亞組的研究中，治療組不良反應發生率均明顯低于對照組（均P＜0.05）。

2.4.2.2 不同年齡發熱亞組分析 對納入文獻進行歸類，小兒（≤15歲）8篇，成人（≥16歲）19篇，未報道2篇。各亞組的不良反應發生率的合并OR值分別為0.52（95%CI：0.33~0.80）、0.37（95%CI：0.28~0.48）。經Z檢驗，小兒（≤15歲）、成人（≥16歲）亞組的研究中，治療組不良反應發生率均明顯低于對照組（均P＜0.05）。

2.4.2.3 不同劑型的亞組分析 對納入文獻進行歸類，鹽酸鹽10篇，磷酸酯12篇，未報道7篇。各亞組的不良反應發生率的合并OR值分別為0.41（95%CI：0.29~ 0.57）、0.30（95%CI：0.20~0.45）。經Z檢驗，鹽酸鹽、磷酸酯亞組的研究中，治療組不良反應發生率均明顯低于對照組（均P＜0.05）。

2.4.2.4 不同劑量的亞組分析 對納入文獻進行歸類，≤20mg/（kg·d）13篇、20~60mg/（kg·d）11篇、≥60mg/（kg·d）4篇，未報道1篇。各亞組的不良反應發生率的合并OR值分別為0.40（95%CI：0.29~0.54）、0.45（95% CI：0.30~0.68）、0.41（95%CI：0.22~0.78）。經Z檢驗，≤20mg/（kg·d）、20~60mg/（kg·d）、≥60mg/（kg·d）亞組的研究中，治療組不良反應發生率均明顯低于對照組（均P＜0.05）。

表1 納入M e t a分析的臨床研究概況

2.4.2.5 不同療程的亞組分析 對納入文獻進行歸類，＜7d 6篇，7d 11篇，＞7d 8篇，未報道4篇。各亞組的不良反應發生率的合并OR值分別為0.49（95%CI：0.28~0.85）、0.31（95%CI：0.22~0.42）、0.59（95%CI：0.39~ 0.90）。經Z檢驗，＜7d、7d、＞7d亞組的研究中，治療組不良反應發生率均明顯低于對照組（均P＜0.05）。

2.4.2.6 不同合并用藥的亞組分析 對納入文獻進行歸類，阿奇霉素6篇，慶大霉素9篇，無合并用藥11篇，其他合并用藥3篇。各亞組的不良反應發生率的合并OR值分別為0.73（95%CI：0.43~1.23）、0.31（95%CI： 0.21~0.47）、0.36（95%CI：0.25~0.50）。經Z檢驗，阿奇霉素、慶大霉素、無合并用藥亞組的研究中，治療組不良反應發生率均明顯低于對照組（均P＜0.05）。

3 討論

克林霉素注射劑不良反應的報道較多，其不良反應常見皮疹、胃腸道反應、肝功能下降、手腳抽搐等[33]，可累及皮膚及其附件、胃腸道系統、中樞級外周神經系統等[34-35]。本文對2009至2014年有關克林霉素注射劑不良反應的文獻進行了Meta分析，較為全面地了解了國內克林霉素注射劑不良反應的發生情況。

本文所納入的29個研究，均未明確描述隨機方法，未描述是否分配隱藏且未使用盲法，可能導致選擇性偏倚。29個研究均存在失訪，可能存在失訪偏倚。本研究所納入資料均為已發表文獻，缺乏未發表的資料等證據，或者陰性結果的文章不易發表，可能存在發表偏倚。本研究通過作漏斗圖也證實，研究結果的分布呈偏態，存在一定的發表偏倚。敏感性分析:在排除2個低質量研究后，與未排除前的Meta分析結果進行比較，無統計學差異，提示系統評價得出的結果穩定性較好，結論可信。

表2 納入M e t a分析的不良反應概況

圖1 克林霉素注射劑不良反應發生率的M e t a分析漏斗圖

為了更全面的認識克林霉素注射劑的不良反應情況，本研究對克林霉素注射劑的不良反應發生率進行了Meta分析，同時分別從對不同適應證、不同發表年份、不同年齡、不同劑量、不同療程、不同對照措施、是否合并用藥等方面進行分析。結果顯示，應用克林霉素注射劑進行治療的患者不良反應發生率明顯低于其它治療措施。亞組分析的結果顯示，在合并用藥中阿奇霉素亞組（OR=0.73，95%CI：0.43，1.23，P=0．23）中，治療組和對照組不良反應發生率的差異無統計學意義，這可能與阿奇霉素注射劑自身產生的不良反應有關，與合并用藥亞組、適應證各亞組、發表年份各亞組、年齡各亞組、劑型各亞組、劑量各亞組、療程各亞組、對照措施各亞組中，克林霉素注射劑組的不良反應發生率均明顯低于對照組。本文對克林霉素注射劑已發表的不良反應報道，嘗試用Meta分析法對其不良反應加以評價，以期為該抗生素安全性再評價的研究以及臨床應用提供可靠的證據。但由于本文納入文獻質量評定均非屬A級，故綜合分析認為其結論精確性尚需更高質量的臨床研究予以證實。

圖2 不良反應發生率的M e t a分析森林圖

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Adverse effects of clindamycin injection:a meta-analysis

PAN Chen,PENG Lianwei,ZHOU Huiliong.Department of Pharmacy, Lishui People’s Hospital,Zhejiang 323000,China

Clindamycin injection Adverse reaction Meta analysis Randomized controlled clinical study

2 0 1 6-0 7-2 8）

（本文編輯：嚴瑋雯）

d o i:1 0.1 2 0 5 6/j.i s s n.1 0 0 6-2 7 8 5.2 0 1 7.3 9.1 5.2 0 1 6-1 1 6 6

2 0 1 3年浙江省藥學會醫院藥學專項科研資助項目（2 0 1 3 Z Y Y 1 8）

3 2 3 0 0 0 麗水市人民醫院藥學部（潘晨、鄒慧龍）；山東中醫藥大學（彭聯威）

潘晨，E-m a i l：p a n 8 c h e n@q q.c o m

【 Abstract】 Objective To evaluate the adverse effects of clindamycin injection by meta-analysis. Methods The databases of CNKI,VIP and Wanfang were searched for randomized controlled clinical trials related to clindamycin injection, which were published between 2009 and 2014.Revman5.2 software was used to conduct meta-analysis for the rate of adverse reaction of clindamycin injection.Meanwhile,adverse effects were analyzed by stratification of different indications(adult respiratory system infection,children mycoplasma pneumonia,pelvic inflammatory disease,postpartum endometritis),different ages (＜16 years and ≥16 years),different dosage forms (hydrochloride,phosphate),different doses (≤20 mg/kg·d, 20-60mg/kg·d,＞60 mg/kg·d),different course of treatment(＜7d,=7d,＞7d)and different combinations of drugs(azithromycin, gentamicin,no combined medication). Results Twenty nine studies involving 2581 patients were included in the analysis, patients treated with azithromycin,penicillin and levofloxacin served as the control group.The main adverse reactions were rash, nausea,vomiting,abdominal pain,diarrhea,liver dysfunction,hand and foot twitching.Meta analysis results showed that the overall rate of adverse reaction in clindamycin injection group was 10.85%and that in control group was 23.04%(OR=0.40, 95%CI:0.32～0.50,P＜0.01).There was no significant difference in adverse effects between clindamycin group and control group in combination with azithromycin(OR=0.73,95%CI:0.43～1.23,P=0.23).The adverse effect rates of clindamycin group were all lower than those of control group in other stratification subgroups. Conclusion Clindamycin injection is used in infectious diseases with low incidence of adverse reactions and good safety.