不同誘導物對內皮細胞氧化損傷作用的研究進展

梁 盈，李佳佳，黃 萍，馬酉初，劉一超，林親錄*

（中南林業科技大學 稻谷及副產物深加工國家工程實驗室，湖南 長沙 410004）

不同誘導物對內皮細胞氧化損傷作用的研究進展

梁 盈，李佳佳，黃 萍，馬酉初，劉一超，林親錄*

（中南林業科技大學 稻谷及副產物深加工國家工程實驗室，湖南 長沙 410004）

高血壓、動脈粥樣硬化等心腦血管疾病的發病率逐年增加，這是嚴重危害人類健康生活的一類疾病，而內皮細胞氧化損傷往往是這些疾病早期的共同反應。不僅如此，一些治療如物理治療、心臟手術等會遺留一些影響內皮細胞功能的問題。因此，該領域研究者們對內皮細胞氧化損傷的機制研究越來越重視，并以此尋找合適的效應物如食品中的活性成分來抑制內皮細胞的氧化，減少和防治相關疾病的發生。本文綜述了內皮細胞氧化損傷研究中幾種常用誘導物如過氧化氫、氧化低密度脂蛋白、高糖、輻射等對內皮細胞氧化損傷的作用和特點，供研究人員根據研究方向選擇合適的誘導物來建立內皮細胞氧化損傷模型，以此更有針對性地進行效應物的篩選及作用機制的研究。

內皮細胞；氧化損傷；誘導物

內皮細胞在人體中起著重要作用。受到外界因素的長期刺激或不健康的飲食會引起內皮細胞氧化損傷，進而導致多種相關心血管疾病，且衰老與內皮的氧化也有著緊密的聯系。因此，明確不同誘導物對內皮細胞的作用特點，以此來建立正確、適用的損傷模型對于分析食品中的活性成分，研究其分子水平上的作用機理是重要的前提。

1 內皮細胞的作用

1.1 屏障功能

內皮細胞是血流和血管壁之間的屏障結構和物質轉運通道，具有選擇通透性[1]。當血管內皮細胞的屏障功能受到破壞時，血液中的脂質、單核細胞等進入血管壁，使血管內皮活化，活化后的內皮細胞黏附分子增加，進而促進白細胞對內皮細胞的黏附和遷移，誘導血管內皮細胞的相關炎癥反應（圖1）[2]。

圖1 內皮細胞損傷后引發炎癥反應的機制Fig. 1 Mechanisms of inf l ammatory response to damage in endothelial cells

1.2 凝血與抗凝血作用

內皮細胞通過分泌一些抗凝促凝物質來保持血液正常流動和凝血。正常情況下，血管內皮能夠阻止白細胞和血小板黏附。在血管損傷或應激狀態下，血管內皮細胞分泌一系列血管活性物質，協調促凝與抗凝的平衡，防止血栓形成[3]，否則血小板會黏附聚集，形成血栓，導致急性心腦血管疾病的發生[4]。一些誘導物可以通過損傷細胞使內皮細胞的凝血通路發生障礙。

1.3 參與炎癥和免疫反應

血管內皮細胞通過表達多種免疫相關分子主動參與或影響免疫過程。當血管內皮細胞受到脂多糖[5]等因素氧化損傷后，內皮細胞介導炎癥細胞如單核細胞、中性粒細胞向損傷和感染的組織部位聚集，并釋放借以與白細胞交流的細胞因子如白細胞介素（interleukin，IL）-8、單核細胞趨化因子（monocyte chemoattractant protein，MCP）-1、內皮黏附因子如血管黏附分子（vascular cell adhesion molecule，VCAM）-1和細胞間黏附因子（intercellular adhesion molecule，ICAM）-1。在內皮細胞表達的多種黏附分子作用下，白細胞從血管內遷移至炎癥損傷部位，經活化后發揮致炎效應。其免疫相關分子可以產生多種細胞因子，參與機體的炎癥反應及免疫應答[1,6]。

1.4 調控血管張力

內皮細胞通過分泌血管舒張調控因子如NO、前列環素（prostaglandin，PG）I2和收縮因子內皮素（endothelin，ET）、血管緊張素（angiotensin，Ang）Ⅱ、PGE2等來調節血管張力。

NO具有強烈的舒張血管和細胞保護作用，能夠抑制血小板在血管內皮黏附和聚集，抑制平滑肌細胞增殖，同時NO可抑制單核細胞對內皮細胞的黏附[7]。一些因素如氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox-LDL）[8]通過使NO合成減少引起內皮細胞功能障礙。ET-1具有強大的收縮血管作用。AngⅡ不僅具有收縮血管、升高血壓的作用，亦具有促炎和促氧化應激作用，可以導致糖尿病血管并發癥的發生[9]。

2 常見不同種類的氧化損傷誘導物

2.1 過氧化氫

H2O2作為一種活性氧（reactive oxygen species，ROS），低劑量時可作為信號分子調節基因表達和信號傳導，過量的H2O2則會引起氧化損傷[10]。H2O2易獲得，高濃度H2O2對離體的內皮細胞損傷效果明顯[11]，但在細胞培養中濃度不穩定，造模效果可控性較差。研究表明，H2O2單獨處理人臍靜脈內皮細胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVECs）導致超氧陰離子產生，并呈濃度和時間依賴性；H2O2使得細胞存活率下降，其通過介導外源性蛋白級聯反應引起細胞凋亡[12]。高蒙蒙等[13]發現經H2O2處理的內皮細胞的乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）漏出量和丙二醛（methane dicarboxylic aldehyde，MDA）含量顯著增加，而抗氧化酶的活性顯著降低，導致細胞內ROS顯著增加，凋亡執行蛋白酶caspase-3活性升高，線粒體膜電位降低，細胞凋亡比例顯著升高。H2O2處理后的細胞在形態上也表現出凋亡特征，如細胞腫脹變圓，細胞明顯脫落，甚至有的損傷破裂等[14]。李霞等[15]用H2O2處理HUVECs，產生大量MDA并在使細胞膜通透性增加的同時，細胞外分泌的LDH含量增多，細胞活力下降，引起細胞損傷。此外，細胞內過量的自由基可能會抑制抗氧化酶活性，使得自由基的清除能力大幅減弱，氧化損傷程度進一步加重。

2.2 氧化低密度脂蛋白

機體內產生的氧自由基使LDL氧化為ox-LDL。巨噬細胞通過清道夫受體攝入ox-LDL，形成載脂泡沫細胞，這是早期粥樣硬化病變的病理學特征。ox-LDL等被修飾的低密度脂蛋白通過使NO減少等反應加速細胞衰老，進而引發動脈粥樣化（圖2）[16]。Hung等[17]證明ox-LDL可以通過激活核轉錄因子（nuclear factor，NF）-κB引起氧化應激，使ROS堆積，增加促炎因子IL-8，導致單核細胞對內皮細胞的黏附，進而引起內皮細胞功能紊亂。ox-LDL在動脈粥樣硬化早期和斑塊破裂晚期起重要作用，其誘導的內皮細胞損傷可以作為從分子水平上研究動脈粥樣硬化時內皮氧化損傷的模型。

已有研究證明，ox-LDL處理促進ROS、活性氮（reactivenitrogen species，RNS）等活性組分（reactive species，RS）增加，導致細胞內的谷胱甘肽（glutathione，GSH）、血紅素氧合酶（hemeoxygenase，HO）-1[18]等抗氧化酶減少，進而破壞線粒體膜電位，造成線粒體功能障礙，產生影響線粒體的RS循環，減少細胞的最大呼吸容量[19]。ox-LDL導致HUVECs核染色質凋亡，形態學改變和染色質凝聚等細胞凋亡現象，通過調節凋亡相關的基因如Bcl-2，caspase-3和促凋亡激酶基因GSK3β等反應，引起細胞凋亡（圖2）[20]，減少活細胞數。

圖2 氧化低密度脂蛋白誘導內皮細胞氧化損傷的可能機制[8]Fig. 2 Possible mechanisms of oxidative stress induced by oxidized low-density lipoprotein in endothelialcells[8]

2.3 高糖

高糖處理內皮細胞可以模擬高糖血癥和糖尿病的病理狀態，以此為模型進行實驗，便捷特異地為這些疾病尋找合適的藥物和作用靶點。

研究表明，隨著葡萄糖濃度的增加，細胞逐漸喪失原有的細胞形態。高糖降低血管內皮細胞的增殖[21]，導致細胞氧化損傷[22]。高糖處理使牛主動脈內皮細胞內產生ROS，且主要為超氧化物。超氧化物上調Nrf2/HO-1軸，通過增加轉錄因子E2相關因子2（nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）細胞核積累物和細胞核蛋白對抗氧化反應元件（anti-oxidative response element，ARE）基因序列的結合，使c-Jun氨基末端激酶（c-jun N-terminal kinase，JNK）磷酸化，并顯著增加起抗氧化防御作用的HO-1的mRNA和蛋白質的表達[23]。

高濃度葡萄糖處理嚴重影響HUVECs線粒體膜的能量代謝，使ROS形成有顯著提升，高糖激活NOX（NADPH激酶）參與到ROS的形成中，而不是影響線粒體呼吸鏈[24]。la Sala等[25]第一次報道了不論是持續的還是振蕩的高糖作用，都上調了內皮細胞中內皮糖蛋白（endoglin，Eng）的表達和可溶的內皮糖蛋白（soluble endoglin，sEng）的釋放，而Eng與內皮細胞在損傷后的增殖及對炎癥的反應有關，sEng的增加與糖尿病并發癥有關。高糖亦會引起細胞內抗氧化劑依賴還原型輔酶Ⅱ/醌氧化還原酶1（NADPH quinone oxidoreductase 1，NQO-1）和HO-1調節紊亂，導致基因雙鏈斷裂。

高糖通過誘導黏附分子的表達來增加白細胞[26]、單核細胞對HUVECs的黏附。高糖及其所產生的糖基化終產物可以增加內皮的通透性，使單核巨噬細胞的浸潤增加，致使血管腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α的濃度上升[27]。

2.4 晚期糖基化終末產物

晚期糖基化終末產物（advanced glycationend products，AGEs）引發的以ROS增高為特征的氧化應激是心臟微血管內皮細胞eNOS脫偶聯的主要原因，并且氮氧化物NOX在其中發揮了重要作用。氧化應激和eNOS脫偶聯導致了NO生物利用度的減少，從而發生內皮依賴性舒張功能紊亂，可能導致糖尿病性心肌病的發生，并成為其重要發病機制[28]。AGEs加強內皮細胞中ROS的產生及MCP-1和ICAM-1的表達，顯著增加了細胞中蛋白酶活化受體（protease activated receptor，PAR）-1蛋白質水平。AGEs通過上調PAR-1來加強單核細胞對內皮細胞的黏附等炎癥反應，通過加強PAR-1的表達來加強血漿導致的凝血酶信號通路[29]。

2.5 輻射

在許多癌癥、腫瘤的治療中都會用到輻射治療，而輻射治療會引起相應器官的內皮細胞氧化損傷。輻射具有細胞毒性，導致ROS的大量產生。線粒體是輻射的主要靶器官，輻射通過降低線粒體膜電位來損傷線粒體從而引起氧化應激。γ射線輻照增加了細胞中過氧化物的產量并降低超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性和GSH的水平，進一步加重細胞損傷[30]。γ射線輻照顯著增加了腦微血管內皮細胞（cerebromicrovascular endothelial cells，CMVECs）的死亡，最初通過誘導細胞凋亡來引起CMVECs的死亡。γ輻照引起DNA損傷，而且輻照后，CMVECs的DNA修復能力降低。在CMVECs中增強的基因組損傷可能會加劇細胞凋亡，并且促進繼續存活的細胞早衰。γ射線輻照處理顯著抑制血管生成的主要步驟，阻止微血管再生。CMVECs在γ射線處理后提升了衰老相關性分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP）的獲得，引起細胞早衰[31]。

紫外照射具有潛在的致癌性，而致癌的早期反應是引起皮膚內皮細胞的氧化損傷。紫外線B（ultraviolet B，UVB）處理顯著增加ROS的產生，導致脂質過氧化作用增強，谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GPx）活力增強，增加了還原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽（GSH/GSSG）的比例，導致細胞內氧化和抗氧化平衡的變動，進而增加細胞的死亡。UVB增加NF-κB和pNF-κB的水平，增加了caspase-3的活力，減少細胞活力，對HUVEC有強大的促凋亡作用。UVB引起γ-H2AX增加，DNA雙鏈斷裂，誘導DNA損傷[32]。

2.6 血管緊張素Ⅱ

AngⅡ作用于HUVECs后，細胞內ROS的產生顯著增加，通過抑制PI3K/AkteNOS通路進而抑制了eNOS磷酸化，減少NO的產生，同時降低了總抗氧化能力（total antioxidant capacity，T-AOC）[33]，引起內皮細胞損傷。NOX化是細胞內氧化應激的主要來源，當用AngⅡ處理HAECs時，HAECs也增強了NOX的p47phox亞基向質膜中的轉移，而這是NOX活化的關鍵一步。處理后的小鼠收縮壓增加[34]。AngⅡ濃度依賴性地增加ROS含量和線粒體膜電位的去極化，說明引起了氧化應激，誘導HUVEC的衰老和凋亡[35]。

2.7 低氧

低氧引起HUVECs內ROS產量的增加，具有顯著的細胞毒性，ROS過度產生擾亂了抗氧化和助氧化之間的平衡，增加氧化應激并導致整體抗氧化能力的缺乏。低氧條件與低氧誘導因子（hypoxia inducible factor，HIF）的上調有關，ROS過度產生導致HIF-1α蛋白質積累和半衰期的增加。HIF-1α引起低氧誘導金屬蛋白酶2（mental matrix proteinase-2，MMP-2）和MMP-2的激活，導致細胞程序性死亡[36]。魯詩史等[37]研究表明，一定時程內大鼠心肌缺氧/再灌注（hypoxia/reoxygenation，H/R）可造成心臟微血管內皮細胞ROS生成進行性增加，氧化應激損傷進行性加重。H/R導致內皮細胞內ROS生成增加，而ROS非特異性直接氧化損傷DNA、蛋白質和脂類。細胞膜主要成分磷脂雙分子層被ROS氧化損傷后生成MDA，造成氧化應激損傷，細胞膜完整性遭到破壞。

2.8 局部缺血

一些疾病相關的局部缺血條件也會造成內皮細胞氧化損傷。Gabryel等[38]用剝奪氧和葡萄糖（combined oxygen and glucose deprivation，OGD）形成局部缺血條件，經OGD處理后，細胞形態發生巨大變化，刺激了ROS產生，ROS水平是局部性缺血誘導的血管內皮損傷的關鍵致病因素，ROS介導的脂質過氧化是引起細胞膜破壞，進而引起細胞死亡的重要原因。局部性缺血條件也導致了抗氧化酶的mRNA表達水平和酶含量的降低，降低了其活性。OGD處理后降低了eNOS的mRNA的表達，增加了eNOS的蘇氨酸-495的磷酸化，導致eNOS解偶聯，進而減少NO的合成。

不同誘導物對內皮細胞的損傷作用及特點匯總如表1所示。

表1 幾種不同誘導物對內皮細胞的損傷作用及特點Table 1 Mechanisms of action of several different inducers in causing oxidative damage in endothelial cells

3 新型潛在誘導物

現代人們的生活環境日益惡化，如大量的廢氣排放、納米材料的使用、裝修中產生的甲醛等，相應因素引起的疾病也應得到人們的重視，下面是幾種存在于環境中的潛在誘導物。1）廢氣：廢氣中含有汽車尾氣、工業生產產生的廢氣等。這些廢氣與人們患心肺疾病相關。研究發現，柴油燃燒產生的廢氣和炭黑中的顆粒物會引起ROS產量增加，激活ICAM-1和VCAM-1等細胞黏附因子在質膜中的表達等內皮細胞氧化應激反應[39]。2）納米材料：銀納米材料可以引起HUVECs中的ROS產生增加，抑制細胞的增殖，損傷細胞膜，嚴重引起細胞凋亡。同時，導致大量的單細胞對內皮細胞的黏附。銀納米材料可能是早期粥樣動脈硬化的潛在危險因子[40]。單壁碳納米管可以改變纖維蛋白溶解相關的基因表達和蛋白質，引起內皮障礙，進而具有促血栓生成的作用[41]。因此，我們也應針對這些潛在誘導因素建立損傷模型來尋找治療的藥物。

此外，許多人喜歡吃高鹽食物，而高鹽正是飲食中潛在的誘導物。高鹽可以使內皮細胞中ROS增加，抑制NO活性。張玉婕等[42]證明高鹽誘發的細胞氧化應激通過調控p38-HSP27信號轉導通路引起主動脈內皮細胞骨架蛋白的重組，導致P-eNOS表達減少，NO釋放受抑等內皮細胞的損傷反應。

4 結 語

心血管疾病嚴重影響著人們的身體健康，尋找預防及治療藥物勢在必行，在此過程中，建立合適的內皮細胞損傷模型又是關鍵步驟，而建立合適的模型時，必須了解不同誘導物的機制和特點，才能選擇準確有效的誘導物。現在已有不少對不同誘導物的誘導機制研究，但仍有許多方面還不清楚，因此仍應致力于各種誘導物對于內皮細胞的損傷機制研究，為相關研究選擇合適的效應物提供科學依據。

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Progress in Research on Effects of Different Inducers on Oxidative Damage in Endothelial Cells

LIANG Ying, LI Jiajia, HUANG Ping, MA Youchu, LIU Yichao, LIN Qinlu*
(National Engineering Laboratory for Rice and By-Product Deep Processing, Central South University of Forestry and Technology, Changsha 410004, China)

Nowadays, the incidence of hypertension, atherosclerosis and other cardiovascular and cerebrovascular diseases, which threaten human health, increases year by year. Previous studies showed that oxidative damage in endothelial cells was usually a common response at the early stage of these diseases. Moreover, some therapeutic strategies such as physical therapy and cardiac surgery may leave some problems affecting endothelial function. In this context, the mechanism of oxidative damage in endothelial cells is of growing interest to researchers, and many efforts have been made to seek the most suitable effectors like active components derived from foods to inhibit oxidative damage in endothelial cells, thereby preventing or reducing the occurrence of related diseases. The mechanisms of action of several common inducers such as hydrogen peroxide, oxidized low-density lipoprotein, high glucose concentration and radiation in causing oxidative damage in endothelial cells are described in this review, which will provide valuable information to select a suitable inducer for induction of oxidative damage in endothelial cells and therefore to facilitate the selection of effectors and the study of the underlying mechanism.

endothelial cells; oxidative damage; inducer

10.7506/spkx1002-6630-201715042

TS201.4

A

1002-6630（2017）15-0265-06

梁盈, 李佳佳, 黃萍, 等. 不同誘導物對內皮細胞氧化損傷作用的研究進展[J]. 食品科學, 2017, 38(15): 265-270. DOI:10.7506/spkx1002-6630-201715042. http://www.spkx.net.cn

LIANG Ying, LI Jiajia, HUANG Ping, et al. Progress in research on effects of different inducers on oxidative damage in endothelial cells[J]. Food Science, 2017, 38(15): 265-270. (in Chinese with English abstract)

10.7506/spkx1002-6630-201715042. http://www.spkx.net.cn

2016-06-28

國家自然科學基金青年科學基金項目（31201348）；國家自然科學基金面上項目（31571874）湖南省自然科學基金面上項目（2017JJ2410）；湖湘青年科技創新人才項目（2016RS3033）；糧油深加工與品質控制2011湖南省協同創新項目；中南林業科技大學研究生教材建設項目（2015JC03）

梁盈（1981—），女，副教授，博士，研究方向為分子營養學。E-mail：liangying498@163.com

*通信作者：林親錄（1966—），男，教授，博士，研究方向為稻谷深加工。E-mail：linql0403@126.com