干擾素β-1α與干擾素β-1b治療復發緩解型多發性硬化的成本效果分析

李紅艷，侯玉立，何艷茹，賈玉娟

·論著·

干擾素β-1α與干擾素β-1b治療復發緩解型多發性硬化的成本效果分析

李紅艷，侯玉立，何艷茹，賈玉娟

目的 探討干擾素(IFN)β-1α與IFNβ-1b治療復發緩解型多發性硬化(RRMS)的有效性及經濟性。方法 根據RRMS患者的殘疾進展進程，利用擴展殘疾狀態量表評分(EDSS)評分，劃分疾病進展過程中的不同狀態。通過查閱文獻獲取各狀態間的轉移概率、各狀態的健康效用值，應用藥品價格估算各狀態所花的費用。運用Markov模型分析法分析IFNβ-1α與IFNβ-1b治療RRMS的成本效果。結果 IFNβ-1α組的累計成本及健康效果為169059.436 $和7.913質量調整生命年(QALYs)，成本效果比為21364.771 $/QALY；IFNβ-1b組的累計成本及健康效果為212572.623 $和7.912 QALYs，成本效果比為26867.116 $/QALY。IFNβ-1α組的成本效果比低于IFNβ-1b組。結論 IFNβ-1α的成本效果比優于IFNβ-1b。因此選擇IFNβ-1α作為延緩RRMS疾病進程的治療藥物，可獲得更大的經濟學效益。

復發緩解型多發性硬化；干擾素β-1α；干擾素β-1b；Markov模型；成本效果分析

多發性硬化(MS)是侵及CNS的慢性免疫性疾病[1-2]，是引起青年患者神經殘疾的最常見原因[3]，嚴重影響了患者的生活質量[4]，給患者及社會帶來很大的經濟負擔[5]。復發緩解型MS(RRMS)是MS的常見類型，呈復發-緩解病程，可導致患者的永久性殘疾[6]。目前研究[7-11]證實，干擾素(IFN)β是治療RRMS的有效藥物，國內較常見是IFNβ-1α與IFNβ-1b。本研究應用Markov模型評價IFNβ-1α與IFNβ-1b治療RRMS的長期效果及成本費用，旨在為臨床選擇用藥提供一定的科學依據。

1 對象與方法

1.1 對象 計算機檢索Medline、Embase、Pumbed、中國生物醫學文獻數據庫、中國學術期刊全文數據庫(CNKI)，檢索期限為創刊至今。并檢索所納入文獻的參考文獻。以“復發緩解型多發性硬化(relapsing remitting multiple sclerosis)”、“自然史(natural history)”、“干擾素β-1α(interferon β-1α，IFNβ-1α)”、“干擾素β-1b(interferon β-1b，IFNβ-1b)”、“效用值(utility)”為檢索詞。所納入文獻的研究對象符合Poser標準[12]或McDonald等[13]制定的RRMS的診斷標準，年齡18～55歲。研究對象殘疾程度均采用擴展殘疾狀態量表評分(EDSS)進行評價，且評分為0～5.5。所納入文獻的研究類型：(1)隨機對照試驗(RCT)：治療組給予重組人IFNβ-1α或注射型IFNβ-1b。IFNβ-1α(利比，意大利Merck Serono S.p.A，批準文號：S20130074)，44 μg/次，皮下注射，每周3次；注射型IFNβ-1b(倍泰龍，美國Bayer Healthcare Pharmaceuticals Inc，批準文號：S20090105)，250 μg/次，皮下注射，隔日1次。對照組給予安慰劑。兩組人群的基本特征相似。(2)回顧性試驗或觀察性試驗：有關RRMS患者自然史的研究。(3)回顧性試驗或觀察性試驗：有關RRMS患者健康狀態調查及效用值的相關研究。

1.2 方法

1.2.1 Markov模型設計 采用EDSS模擬RRMS的疾病進展情況，將患者分為5個健康狀態：0～2.5分為無或輕度殘疾；3.0～5.5分為輕度殘疾，但行走不受限制；6.0～7.5分為需要在外界幫助下才能行走；8.0～9.5分為活動受限于床上或臥床不起；10分為死亡[14-15]。每個循環周期為1個月，共循環120個周期(即10年)，假設所有患者初始EDSS評分均為0～2.5。狀態的轉換見圖1。

圖1 RRMS患者Markov模型中各狀態間的相互轉換關系

1.2.2 轉移概率 各狀態的進展概率及相關復發率的數據限于未應用疾病修飾治療(也即安慰劑治療)時的相關研究，故在此基礎上通過確定IFNβ-1α和IFNβ-1b與安慰劑對照治療RRMS患者的相對危險度(RR)來計算藥物干預后的相關數值。文獻檢索相關的隨機對照試驗，兩種藥物與安慰劑對照的復發率與殘疾進展率的RR值分別參考PRIMS研究[10]和IFBβMS研究[11]，結合RR計算出IFNβ-1α及IFNβ-1b治療RRMS的各狀態的進展概率及相關復發率。由于MS的死亡率低，藥物干預后各狀態的死亡概率在一般人群的死亡率的基礎上進行估算[15]。

未用疾病修飾藥物治療時各狀態的進展概率的相關數據來源于2010年Scalfari等[16]發表的MS的自然史的研究。各狀態的死亡概率參考2015年Zhang等[15]發表的疾病修飾治療藥物治療RRMS的成本效果分析：由于RRMS的月死亡率低，假設兩種藥物干預后的死亡率等同于基線死亡率。對于EDSS 0～2.5分與3.0～5.5分這兩個狀態，會經歷復發的過程，復發率的基線數據參考相關自然史研究[17-18]。假設復發后的患者可維持在此前的狀態，也可進展到下一個狀態，復發人群的進展概率與未復發時的進展概率相同[19]。相關基線數據見表1。

表1 基線數據變量基線數據區間范圍月進展率(自然史)[15?16] EDSS0～2．50．005760 EDSS3．0～5．50．007194 EDSS6．0～7．50．005760月死亡率(自然史)[15] EDSS0～2．50．001684 EDSS3．0～5．50．002348 EDSS6．0～7．50．003121 EDSS8．0～9．50．004457月復發率(自然史)[17?19]0．0755 RR復發率 IFNβ?1αvs安慰劑[10]0．81 IFNβ?1bvs安慰劑[11]0．83 RR進展率 IFNβ?1αvs安慰劑[10]0．73 IFNβ?1bvs安慰劑[11]0．73月進展概率 IFNβ?1α組 EDSS0～2．50．004205 EDSS3．0～5．50．005252 EDSS6．0～7．50．004205 IFNβ?1b組 EDSS0～2．50．004205 EDSS3．0～5．50．005252 EDSS6．0～7．50．004205月復發率 IFNβ?1α組0．06116 IFNβ?1b組0．06267效用值[15，20] EDSS0～2．50．8990．674～1．0 EDSS3．0～5．50．8210．616～1．0 EDSS6．0～7．50．7690．577～0．961 EDSS8．0～9．50．4910．368～0．614

1.2.3 效用值的計算 效用主要是指患者或社會對干預措施所帶來的健康效果的一種偏好，是計算質量調整壽命年的權重，其數值通常在0～1。測量方法包括直接測量法及間接測量法。由于本研究中各種健康狀態的效用值國內尚無相關的測量模型，因此健康效用值主要參考2003年Prosser等[20]發表的關于MS患者對各健康狀態偏愛情況調查(表1)。

1.2.4 成本費用的計算 Markov模型中成本費用一般包括直接成本、間接成本和隱形成本。直接成本是指診斷、檢査、藥物及非藥物治療和住院成本以及與疾病治療直接相關的其他成本。間接成本是指因患病致使患者或患者家屬不能工作所帶來的損失成本。隱形成本是指因疾病而造成的患者及家屬的擔心、憂慮等成本。本研究從付費方的角度進行分析，僅考慮直接成本。兩種藥物的治療成本以藥品的價格來進行估算，藥品價格參考315藥品價格網上的最新報價，IFNβ-1α(利比)的價格為845元/支；IFNβ-1b(倍泰龍)的價格為850元/支。

1.2.5 敏感度分析 由于本研究中的成本及效用數據均來源于文獻，為檢驗這些重要變量對研究結果是否有影響，本研究分別對兩種藥物的治療價格以及各狀態的健康效用值進行一維敏感度分析，即僅改變某一變量而保持其他變量不變的情況下，分別對上述變量進行變化分析。兩種藥物的治療價格采用基線值同時升高或降低10%為敏感度分析范圍。各狀態健康效用值變化的范圍參考表1。

1.2.6 統計學方法 應用Tree Age Pro 2011軟件建立IFNβ-1α與IFNβ-1b治療RRMS的Markov模型，對Markov模型進行回乘分析、Markov隊列模擬以及敏感度分析，獲得兩種治療措施的成本效果比。

2 結 果

2.1 成本價格 IFNβ-1α的成本為10140元/月，合計1565.3946 $/月；IFNβ-1b的成本為12750/月，合1968.3216 $/月(兌換匯率：0.1544)。

2.2 IFNβ-1α與IFNβ-1b治療RRMS患者的成本效果分析 見表2。IFNβ-1α治療RRMS的成本低于IFNβ-1b，效果好于IFNβ-1b。對IFNβ-1α與IFNβ-1b治療RRMS的決策樹模型進行回乘分析顯示，IFNβ-1α治療RRMS患者的成本效果比為21364.771 $/質量調整生命年(QALY)，IFNβ-1b為26867.116 $/QALY；IFNβ-1α的成本效果比顯著低于IFNβ-1b。

表2 IFNβ?1α與IFNβ?1b治療RRMS患者的成本效果分析治療方法 成本(＄)增量成本(＄)效果(QLAYs)增量效果(QLAYs)成本/效果(＄/QALY)IFNβ?1α 169059．436-43441．7777．9130．00121364．771IFNβ?1b 212572．6237．91226867．116

2.3 IFNβ-1α與IFNβ-1b治療RRMS患者的隊列模擬分析 Markov模型隊列模型分析顯示，RRMS患者分別應用IFNβ-1α與IFNβ-1b 10年后，約20%的患者死亡。干擾素β-1α組的累計成本為169059.436 $，累計效果為7.913 QALYs；干擾素β-1b組的累計成本212572.623 $，累計效果為7.912 QALYs。

2.4 敏感度分析 見表3(表中為各參數最大值及最小值時的數據)。一維敏感度分析顯示，各狀態的健康效用值以及兩種藥物的治療月成本變化時，IFNβ-1α組的成本效果比均小于IFNβ-1b組。

表3 Markov模型成本效果的一維敏感度分析結果變量IFNβ?1α(成本/效果)IFNβ?1b(成本/效果)效用值 EDSS0．0～2．5 最小值0．6742230．17252804．0941 最大值1．0001632．69402053．0585 EDSS3．0～5．5 最小值0．6161855．21972332．9131 最大值1．0001719．97142162．6854 EDSS6．0～7．5 最小值0．5771794．15732256．0819 最大值0．9611767．00342221．8226 EDSS8．0～9．5 最小值0．3681781．56662240．2103 最大值0．6141779．38842237．4642各干預組的月成本(＄) IFNβ?1α 最小值1408．85511602．42192238．8364 最大值1721．93411958．52462238．8364 IFNβ?1b 最小值1771．48941780．47762014．9527 最大值2165．15381780．47762462．7201

3 討 論

Markov模型作為一種統計學分析方法在國內已廣泛應用，2015年孫杰等[21]、王奕菲等[22]、吳宇杰等[23]等均應用Markov模型對藥物進行了經濟學評價。Markov模型的基本原理主要是將研究的疾病按照其在疾病發展過程中對健康的影響程度劃分為幾個不同的健康狀態，也就是Markov狀態。然后通過檢索文獻或專家意見等方法得出狀態間相互轉換的轉移概率，再根據實際情況為每一個狀態賦予一個周期的成本，最后通過對患者的健康狀態的調查或檢索文獻等方法為每一個狀態賦予相應的效用值。Markov模型根據各狀態在一定時間內相互間的轉移概率，結合每個狀態上的資源消耗和效用值，通過多次循環運算，估計出疾病發展的健康結局(QALY)和所需的成本。

本研究參考RRMS的自然史研究的相關文獻，檢索出自然發展狀態下各狀態間的月進展率[15-16]、月死亡率[15]及月復發率[17-19]，其次檢索FNβ-1α和IFNβ-1b與安慰劑對照治療RRMS患者的隨機對照試驗，確定兩種藥物與安慰劑對照的復發率與殘疾進展率的RR值[10-11]。結合以上兩種數據計算出各狀態間的轉移概率(表1)。再次通過檢索MS患者對各健康狀態偏愛情況調查的研究，確定各狀態的效用值[15,20](表1)。最后藥品價格參考315藥品價格網上的最新報價，IFNβ-1α(利比)的價格為845元/支；IFNβ-1b(倍泰龍)的價格為850元/支，結合藥品用法，計算出兩種藥物的月成本。本研究應用Tree Age Pro 2011軟件建立IFNβ-1α與IFNβ-1b治療RRMS的Markov模型，對所建立的Markov模型進行回乘分析、Markov隊列模擬以及敏感度分析，獲得兩種治療措施的成本效果比。得出FNβ-1α治療RRMS患者的成本效果比為21364.771 $/QALYs，IFNβ-1b為26867.116 $/QALY，IFNβ-1α的成本效果比顯著低于IFNβ-1b。Markov模型的隊列模型分析顯示，干擾素β-1α組的累計成本為169059.436 $，累計效果為7.913 QALYs；干擾素β-1b組的累計成本212572.623 $，累計效果為7.912 QALYs。一維敏感度分析顯示，各狀態的健康效用值以及兩種藥物的治療月成本變化時，IFNβ-1α組的成本效果比均小于IFNβ-1b組。

本研究中所納入的2個隨機對照試驗[10-11]，均具有基線可比性，均使用了盲法，隨機方法均正確，因此兩種藥物與安慰劑對照的復發率與殘疾進展率的RR值相對可靠。但隨機對照試驗少，且缺乏每種藥物治療RRMS的Meta分析，若在Meta分析的基礎上進行研究較為理想，有待進一步研究。另外，本研究參考的國外RRMS患者自然史研究的文獻[15-19]以及MS患者對各健康狀態偏愛情況調查的研究的文獻[15,20]，雖然樣本量大，隨訪時間長，具有一定的代表性，但由于國內尚缺乏這些研究，使得本研究存在一定的局限性，但本研究旨在對兩種藥物進行比較，這可能對研究結果的影響不大。

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Cost-effectiveness analysis of interferon β-1α and interferon β-1b in the treatment of relapsing remitting multiple sclerosis

LIHong-yan,HOUYu-li,HEYan-ru,etal.

DepartmentofNeurology,FirstHospitalofShanxiMedicalUniversity,Taiyuan030000,China

Objective To explore the effectiveness and economy of interferon(IFN)β-1α and IFNβ-1b for the treatment of relapsing remitting multiple sclerosis (RRMS). Methods Heath states was divided based on the disability progression of RRMS and expanded disability status scale (EDSS). Transition probabilities for disease progression and utilities were obtained from the literature. Costs in the model were mainly obtained from drug price. Compared the cost and effectiveness of the two drugs in the treatment of RRMS using Markov model analytic method. Results Cumulative costs and effects in IFNβ-1α group were 169059.436 $ and 7.913 quality-adjusted life years gained (QALYs), the cost-effectiveness ratio was 21364.771 $/QALY.Cumulative costs and effects in IFNβ-1b group were 212572.623 $ and 7.912 QALYs, the cost-effectiveness ratio was 26867.116 $/QALY. The cost-effectiveness ratio of IFNβ-1α group was less than that of IFNβ-1b group.Conclusions The cost-effectiveness ratio of IFNβ-1α is far better than that of IFNβ-1b. So choosing IFNβ-1α as the therapeutic schedule of RRMS may obtain the biggest economic benefit from economic perspective.

relapsing remitting multiple sclerosis；interferon β-1α；interferon β-1b；Markov model；cost-effectiveness analysis

山西省衛生廳科研課題(201301063)

030001太原，山西醫科大學第一醫院神經內科

侯玉立

R744.51

A

1004-1648(2017)04-0241-04

2016-05-31

2016-08-30)