帕金森病患者靜息態腦功能局部一致性研究

閆磊，劉衛國，胡曉，宋瀟鵬，祝雅靜，孫佳男

·論著·

帕金森病患者靜息態腦功能局部一致性研究

閆磊，劉衛國，胡曉，宋瀟鵬，祝雅靜，孫佳男

目的 探討帕金森病(PD)患者靜息態腦功能局部一致性(ReHo)的變化。方法 采集22例原發性PD患者(PD組)和22名健康對照者(正常對照組)的靜息態功能磁共振(fMRI)數據，并進行比較。分析PD患者“開”期和“關”期局部一致性(ReHo)值差異有統計學意義的腦區的ReHo值與PD患者左手對指改善率的相關性。結果 與正常對照組比較，PD組“關”期ReHo值的減少主要集中在左側殼核、雙側小腦半球，而增加的腦區集中在右側丘腦、左側額中回、左側運動前區、右側頂下小葉、右側中央后回、雙側輔助運動區、楔前葉。PD組患者“開”期雙側小腦、顳下回、右側殼核、右側楔前葉、右側丘腦、雙側輔助運動區ReHo值較“關”期顯著增加；而右側小腦后葉、右側顳中回、右側顳上回、左側額中回、左側額上回、右側后扣帶回較“關”期顯著。PD患者左手對指改善率為1.59%～126.67%，平均(54.15±38.02)%。Pearson 相關性分析結果顯示，PD患者右側丘腦ReHo值與左手對指改善率呈正相關(r=0.637,P<0.01)。結論 PD患者靜息態腦功能存在廣泛異常，左旋多巴對于PD患者的大腦功能環路具有修飾作用。丘腦作為運動環路的一個重要節點，在PD患者中其神經元代謝、功能等也發生了改變。

帕金森病；局部一致性；靜息態功能磁共振

帕金森病(PD)是一種多發于中老年人的慢性、進行性CNS變性病[1-2]。我國65歲以上的老年人PD患病率為1 700/100 000[3]，是僅次于Alzheimer’s病的CNS第二大變性病[4]。隨著年齡增長，PD的發病率不斷提高，給社會和家庭帶來嚴重的負擔。Zang等[5]提出的局部一致性(ReHo)分析方法，是利用肯德爾和諧系數(KCC)檢測出靜息狀態下持續活動的腦區與鄰近腦區時間序列的同步性的程度，通過分析腦區自發神經活動的一致性，推斷相應腦區的功能，現已被廣泛應用于功能磁共振(fMRI)的研究中。本研究利用fMRI采集患者的腦區相關參數，以探討PD患者在靜息狀態下的相關神經元活動及其運動癥狀與神經元活動的相關性。

1 對象與方法

1.1 對象 (1)PD組：選取2015年9月～2016年7月至南京腦科醫院就診的PD患者(PD組)22例。所有入選者均經愛丁堡利手問卷確定為右利手[6-7]，均符合英國腦庫原發性PD的診斷標準，為左側肢體起病。男16例，女6例；年齡57～67歲，平均 (63.35±4.02)歲；病程3～12年，平均(7.70±4.57)年；受教育年限平均14年；MMSE(28.30±1.67)分；統一PD評分量表Ⅲ(UPDRSⅢ)平均28.1分，Hoehn-Yahr(H-Y)分級≤3級。(2)正常對照組：選取22名同期的健康體檢者，男16名，女6名；年齡55～67歲，平均 (60.65±5.45)歲；受教育年限平均12年；MMSE(28.61±3.09)分。所有入組者均無明顯頭部外傷、MRI檢查禁忌、嚴重心腦血管病病史、精神疾病及其他干擾本研究的病史。兩組患者年齡、性別、受教育程度、MMSE評分差異無統計學意義，具有可比性。本試驗已經獲得了南京腦科醫院倫理委員會批準，所有入組者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 數據采集方法 PD組患者于檢查前停服所有PD治療藥物12 h以上，清醒、閉眼平躺于檢查床上，囑患者全身放松且盡量不進行刻意思考。采用西門子3.0 T MRI儀進行基線頭顱MRI掃描(即 “關”期)，采集3D、REST數據。第1次掃描結束后，所有患者空腹狀態下口服多巴絲肼片1片(美多芭，上海羅氏公司生產，含左旋多巴200 mg及芐絲肼50 mg)1 h后進行頭顱MRI掃描(即 “開”期)，采集3D、REST數據。正常對照組患者于體檢當日進行MRI掃描，采集3D、REST數據。利用T1Flair獲得橫斷面解剖圖像，重復時間/回波時間=2530 ms/3.34 ms，翻轉角7°，矩陣256×192，視野256 mm×256 mm，層厚/層間隔1.33 mm/0.5 mm。fMRI數據采集采用單次激發梯度回波平面回波(EPI)序列進行檢查。EPI序列掃描參數：層數31層，重復時間/回波時間=2000 ms/30 ms，翻轉角90°，層厚3.5 mm，間隔0.6 mm，視野220 mm×220 mm，矩陣64×64。最后用三維磁化準備快速梯度回波成像序列行連續128層覆蓋全腦掃描。

1.2.2 數據預處理及ReHo值的計算 在Matlab 7.9平臺上用DPARSF高級版V2.3處理軟件進行fMRI數據預處理。在DPARSF中對數據標準預處理，去除前5個時間點；進行時間層校正，頭動校正；然后進行空間標準化，將數據標準化到蒙特利爾神經病學研究所標準腦空間的功能像EPI模板，同時重采樣至3 mm×3 mm×3 mm；之后以4.0 mm為半高全寬進行高斯平滑，增加信噪比；去除線性漂移；濾波；采用ReHo模塊計算出全腦每個體素與其周圍相鄰的體素在時間序列上的一致性。得到該體素KCC值。將全腦每個體素的KCC值除以全腦所有體素的KCC值的均值而得到標準化的ReHo圖。

2 結 果

2.1 PD 組“關”期與正常對照組ReHo值的比較 見圖1。與正常對照組比較，PD組“關”期ReHo值的減少的腦區主要集中在左側殼核、雙側小腦半球，ReHo值增加的腦區集中在右側丘腦、左側額中回、左側運動前區(PMA)、右側頂下小葉、右側中央后會、雙側輔助運動區、楔前葉(均P<0.05，核團體積>90個體素)。

圖1 ReHo統計圖 冷色調表示PD組較正常對照組ReHo值減低的區域，暖色調表示PD組較正常對照組ReHo值增加的區域

2.2 PD組“開”期與“關”期ReHo值的比較 見圖2。與“關”期相比，PD組患者“開”期ReHo值增加的腦區包括雙側小腦、顳下回、右側殼核、右側楔前葉、右側丘腦、雙側輔助運動區；ReHo值減少的腦區包括右側小腦后葉、右側顳中回、右側顳上回、左側額中回、左側額上回、右側后扣帶回等(均P<0.05，核團體積>90個體素)。

圖2 ReHo統計圖 冷色調表示PD組“開”期較 “關”期ReHo值減低的區域，暖色調表示PD組“開”期較“關”期ReHo值增加的區域

2.3 PD患者右側丘腦ReHo值與左手對指改善率的相關性分析 見圖3。PD患者右側丘腦ReHo值為0.06；左手對指改善率為1.59%～126.67%，平均(54.15±38.02)%。Pearson 相關性分析顯示，PD患者右側丘腦ReHo值與左手對指改善率呈正相關(r=0.637,P<0.01)。

圖3 PD患者右側丘腦ReHo值與左手對指改善率的相關性分析

3 討 論

目前對運動控制的理解很大程度上還依賴于20年前的經典基底節(BG)環路理論[8]。經典模式認為，通過紋狀體-丘腦-皮質運動環路(STC)調節皮質功能，可以影響運動控制。基底節環路結構復雜，包括直接通路(大腦皮質-新紋狀體-蒼白球內側部-丘腦-皮質運動區)、間接通路(大腦皮質-新紋狀體-蒼白球外側部-丘腦底核-蒼白球內側部-丘腦-皮質運動區)、超投射路徑(皮質運動區直接到達丘腦底核)，其中超投射路徑的主要功能是皮質向丘腦底核快速發出運動停止信號[9]。還有一些與基底節環路并行的環路，如感覺運動環路、前扣帶回皮質環路、邊緣系統環路等。其中殼核在基底節環路中發揮著重要作用[10]，包含D1與D2受體。黑質分泌的多巴胺作用在這兩種受體上，使其在功能上保持動態平衡，發揮正常生理作用。而PD患者黑質發生病變，在紋狀體中殼核的多巴胺量明顯降低，從而使兩種受體的動態平衡遭到破壞，出現一系列PD運動癥狀。本研究結果發現，PD組患者殼核ReHo值較正常對照組明顯降低，提示PD患者殼核的同步活動降低。由于直接通路與間接通路不平衡的修飾作用，使直接通路的活動減弱、間接通路活動增強，導致大腦皮質對運動的發動受到抑制。感覺運動環路是從初級感覺運動皮質如運動前區、額葉、中央后回、輔助運動區等相關皮質投射到殼核，然后通過丘腦再次返回到這些區域。Kurani等[11]發現，PD患者感覺運動環路與基底節環路連接增強，感覺運動環路的功能異常也與PD運動癥狀有關。本研究發現，右側丘腦、左側運動前區、右側中央后會、左側額中回、輔助運動區等與感覺運動環路相關結構的ReHo值增高，可能反映了皮質對運動環路對PD時基底節環路功能異常的功能代償，與Wu等[12]研究結果一致。Sen等[13]的fMRI研究顯示，小腦-皮質-基底節(CTC)環路在PD的病理生理機制及代償PD患者STC環路功能異常中發揮著重要作用。Tessitore等[14]發現，大腦在靜息狀態下比較活躍的區域是默認網絡(DMN)，組成該網絡的中心主要是楔前葉/后扣帶回區域，其主要功能與情感活動、記憶活動、認知、執行能力有密切的關系。本研究發現，PD組的楔前葉ReHo值明顯高于正常對照組，提示該區域腦活動明顯異常。雖本研究中的PD組與正常對照組的MMSE評分差異無統計學意義，但臨床上確實可以觀察到PD患者認知障礙及抑郁焦慮患病率是明顯提高的，這與此次發現的試驗結果也是吻合的。頂下小葉包括緣回和角上回，與人的痛覺、觸覺、味覺、認知、空間感覺處理等有關。本研究發現，PD組頂下小葉的ReHo值顯著增高，結果與Yang[15]的研究一致，可能與PD患者嗅覺、味覺等一些非運動癥狀有關。由于頂葉位于中央后回之后，這一部位臨近感覺運動皮質，其ReHo值增高也支持了臨近腦區代償反應這種假設。小腦系統的主要功能是運動的協調與平衡，可通過皮質-丘腦-小腦環路影響人體運動[16]。因此本研究觀察到在PD患者中ReHo值是明顯減低的，也可以解釋患者為何出現平衡障礙、協調障礙等癥狀。該發現對于理解PD的病理生理機制提供了理論支撐。

左旋多巴可以有效糾正患者體內活性氧水平，維持自由基的產生和平衡，從而改善患者的運動癥狀[17]，影響BG環路功能。Tahmasian等[18]發現，多巴胺替代治療(DRT)對PD患者大腦功能連接的重塑起著關鍵性作用。國外一項隨機雙盲研究[19]利用功能連接的方法也證明了DRT可能提高BG環路及皮質感覺環路等的連接強度。本研究于PD患者“開”期進行MRI檢查，以研究多巴胺能制劑對于PD病理生理機制的影響。結果顯示，PD組患者雙側小腦、右側殼核、右側丘腦、雙側輔助運動區等區域ReHo值較“關”期增高，與以往研究報道[20]一致。說明左旋多巴可以重塑PD患者的功能連接。而對于一些有代償功能的腦區，如右側小腦后葉、左側額中回、左側額上回，PD組患者ReHo值較“關”期減低，提示左旋多巴可以減弱相關皮質代償功能的激活。

在非人類的靈長類動物中，代表手的運動區域及其臨近腦區是BG環路在大腦皮質重要的投射區域，因此本研究選擇了簡單的對指動作來反映患者運動癥狀的改善程度。丘腦是人類最重要的感覺傳遞接替站，同時是運動環路的一個重要節點，接受蒼白球和皮質運動區的纖維。研究[21]顯示，在偏側PD患者中，多巴胺類制劑可能是通過增強丘腦的功能連接來發揮機體的代償功能。因此本研究對PD患者丘腦ReHo值與對指改善率進行相關分析發現，PD患者右側丘腦ReHo值與左手對指改善率呈正相關(r=0.637,P<0.01)。提示丘腦作為運動環路的一個重要節點，發揮著重要作用。因此服用美多芭對丘腦的異常功能改變起到了一定的修飾作用。

本研究存在一定的局限，如采集及處理MRI數據時沒有考慮到患者呼吸、心跳對數據采集的干擾。入組的PD患者病例數少，可能存在統計誤差。

本研究利用fMRI觀察到了正常對照組、PD “關”期患者、PD“開”期患者ReHo值的差異，從而闡述了PD患者神經活動的改變。發現了PD患者“開”-“關”期丘腦ReHo值的差異與對指改善率呈現了明顯的正相關，為未來研究左旋多巴對PD患者丘腦的如何發揮作用提供了一個觀點。靜息態fMRI這種無創的研究方法，對于更好的認識PD的病理生理機制提供了新的手段。

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Study of regional homogeneity of rest-state brain function in patients with Parkinson’s disease

YANLei,LIUWei-guo,HUXiao,etal.

DepartmentofNeurology,NanjingBrainHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Nanjing210029,China

Objective To explore the changes of regional homogeneity (ReHo) of rest-state brain function in patients with Parkinson’s disease (PD). Methods Rest-state functional magnetic resonance imaging (fMRI) were checked in 22 PD patients (PD group) and 22 normal controls (normal control group), the results were analyzed. Correlation analysis of ReHo between PD in the on state and off state versus the left finger opposition task improvement ratio of the PD was performed. Results Compared with normal control group, brain region of ReHo values decreased in “off” time of PD group was left putamen and bilateral cerebellum, and brain region increased in right thalamus, left middle frontal gyrus, left premotor area, inferior parietal lobule, right postcentral gyrus, bilateral supplementary area and bilateral praecuneus. ReHo values of bilateral cerebellum, right inferior temporal gyrus, right putamen, right praecuneus, right thalamus and bilateral supplementary area in PD group at “on” time were significantly increased than those at “off” time; and right cerebellum posterior lobe, right middle temporal gyrus, right superior temporal gyrus, left middle frontal gyrus, lift superior frontal gyrus and right posterior cingulate gyrus in PD group at “on” time were significantly decreased than those at “off” time. The improvement rate of the left finger opposition task in PD patient was 1.59%-126.67%, average (54.15±38.02)%. Pearson correlation analysis showed that the right thalamus ReHo of PD was positive correlated with their improvement rate of the left finger opposition task(r=0.637,P<0.01). Conclusions The resting state brain function of PD patients is extensively abnormal. L-dopa may normalize aberrant functional circuits in PD. As an important node of the motor circuits, the function and metabolize of the neurons in thalamus has been changed in PD patients.

Parkinson’s disease;regional homogeneity;rest-state functional MRI

國家自然科學基金項目(81571348)；江蘇省自然科學基金(SBK2015022028)；南京市衛生局計劃項目(201402017)

210029 南京醫科大學附屬腦科醫院神經內科(閆磊，劉衛國，宋瀟鵬，祝雅靜，孫佳男)；醫學影像科(胡曉)

劉衛國

R742.5

A

1004-1648(2017)04-0251-05

2016-12-01

2017-01-23)