強直性肌營養不良癥臨床與病理學特點

侯志剛，宋學琴，吳紅然，張亞，陳雪曉，崔紅穎，盧珊，李遠，湯錦

·論著·

強直性肌營養不良癥臨床與病理學特點

侯志剛，宋學琴，吳紅然，張亞，陳雪曉，崔紅穎，盧珊，李遠，湯錦

目的 探討強直性肌營養不良癥(DM)臨床和病理學特點。方法 回顧性分析25例DM患者的臨床資料。結果 25例DM患者中男女發病比為1.27∶1，發病年齡集中10～40歲。慢性病程，中位病程為(8±12)年，有家族史者占45.83%。主要以四肢無力、雙下肢無力、雙手握拳后不能立即伸開和雙上肢無力為首發癥狀，主要體征依次為肢體肌力下降、雙手握拳后不能立即伸開、叩擊性肌強直和肌肉萎縮。DM患者常合并其他多系統損害；多數患者血清CK輕至中度升高；EMG檢查顯示肌強直電位。DM的主要肌肉病理特征為肌纖維大小不一，核內移、核袋形成、肌膜核增多、肌源性群組化現象和主要累及Ⅰ型肌纖維的萎縮。DM患者肌肉病理免疫組織化學染色顯示膜蛋白表達正常。其中8例患者經過知情同意后抽取外周血進行DMPK基因檢測，結果顯示均為DMPK基因突變，CTG重復次數均大于50，確診為DM1型。結論 DM患者男性多見，多有遺傳家族史。臨床表現復雜多樣，除肌強直、肌無力和肌萎縮最常見外，尚可伴其他多系統損害。EMG對該病的診斷較肌酶具有更大的價值。肌肉病理具有特異性的表現，免疫組化染色可作為鑒別診斷的依據，對本病的診斷價值不大。基因檢測可確診。

強直性肌營養不良癥；臨床特點；肌電圖；肌肉病理；基因

強直性肌營養不良癥(DM)是一種以肌無力、肌萎縮和肌強直為特點的多系統受累的常染色體顯性遺傳疾病[1]，除骨骼肌受累外，常伴有白內障、心律失常、糖尿病、早禿、多汗、性功能障礙和智力減退等多系統損害。該病臨床表現和肌肉病理表現多樣，與其他肌強直性肌病及其他肌營養不良癥有時難以鑒別。在國內，隨著肌活檢及肌肉酶組織化學診斷技術的逐漸開展，報道DM的臨床研究也隨即增多，但是大樣本的臨床分析仍較少。為此，本研究回顧性分析25例DM患者的資料，以提高對該病的認識。

1 臨床資料

1.1 一般資料 收集2007年6月～2016年1月河北醫科大學第二醫院神經內科門診及住院患者25例，均符合強直性肌營養不良癥診斷標準。男14例，女11例，男女比例為1.27∶1；年齡9～52歲，平均(26.96±11.95)歲；≤10歲2例，10～20歲8例，20～30歲4例，30～40歲8例，40～50歲2例，50～60歲1例；病程1～21年，平均(8±12)年。患者均為隱匿性起病，慢性病程。24例患者家族史資料保存完整，其中有家族史者11例，占45.83%；13例為散發病例，占54.17%。

1.2 臨床癥狀 首發癥狀表現為四肢無力10例(40.0%)，雙下肢無力5例(20.0%)，雙手握拳后不能立即伸開5例(20.0%)，雙上肢無力3例(12.0%)，雙下肢憋脹1例(4.0%)，張口困難1例(4.0%)。主要體征表現為肢體肌力下降21例(87.5%)，雙手握拳后不能立即伸開18例(85.7%)，叩擊性肌強直8例(72.7%)，肌肉萎縮15例(62.5%)，其中可見典型的“斧頭面”7例(29.2%)。本組24例患者肌力及肌萎縮資料保存完整，24例患者均存在肌力下降，其中遠端重于近端者14例(58.3%)，近端重于遠端者4例(16.7%)，近端、遠端相近者2例(8.3%)；15例患者存在肌肉萎縮(62.5%)，其中上肢遠端萎縮11例(73.3%)、咀嚼肌萎縮7例(46.7%)、下肢萎縮5例(33.3%)、上肢近端萎縮4例(26.7%)、肩部肌肉萎縮3例(20.0%)、胸鎖乳突肌萎縮2例(13.3%)、肋間肌萎縮1例(6.7%)。21例患者腱反射資料保存完整，其中腱反射減弱或消失者17例(81.0%)、腱反射亢進1例(4.8%)、腱反射正常3例(14.3%)。16例患者多系統受累資料保存完整，有11例(68.8%)患者存在多系統受累情況，其中心臟受累(包括心肌缺血和心律失常)5例、早禿4例、智力下降4例、白內障1例、糖尿病1例、性功能障礙1例、甲狀腺結節1例。

1.3 實驗室檢查 本組22例患者進行了肌酸肌酶(CK)的檢測，除6例處于正常值范圍內，余16例(72.7%)患者CK均有不同程度的升高，中位值為(304.00±315.25)U/L。本組25例患者均進行EMG檢查顯示肌強直電位，其中合并肌源性損害15例(60.0%)、神經源性損害2例(8.0%)。

1.4 病理學檢查結果 見圖1。本組25例患者行肌肉活檢病理(HE染色)，結果顯示22例患者肌束衣、肌內衣結締組織部分區域增生，肌束內肌纖維排列疏松；肌纖維大小不一，可見萎縮肌纖維呈圓形或角形外觀，個別肌纖維肥大；24例患者可見肌膜核明顯增加；23例患者可見肌纖維不同程度的核內移；23例患者有核袋形成；15例患者存在不同程度的肌纖維壞死或吞噬；13例患者肌肉病理中可見環狀纖維；9例患者肌纖維中存在肌漿塊；5例患者可見肌纖維空泡樣變；炎細胞浸潤少見(圖1B)。MGT染色可見4例患者存在RRF(圖1C)。25例患者NADH-TR和SDH染色均表現為部分肌纖維氧化酶分布不均，呈蟲蝕樣改變、邊緣深染或部分萎縮肌纖維深染(圖1D)。NSE染色示19例患者可見部分肌纖維萎縮深染(圖1E)。9例患者ORO染色可見脂肪增多。PAS染色示7例患者糖原成分輕度增高。23例患者進行了ACP染色，其中20例示酸性磷酸酶活性輕至中度升高(圖1F)。ATP染色示25例患者肌纖維均有不同程度的萎縮，其中17例患者肌纖維萎縮主要累及Ⅰ型,1例患者萎縮主要累及Ⅱ型，7例患者萎縮Ⅰ型及Ⅱ型均累及；存在肌源性群組化者共13例，其中Ⅰ型纖維占優勢者6例，Ⅱ型纖維占優勢者7例(圖1G、H)。1.5 免疫組織化學染色結果 見圖2。5例DM患者行免疫組化染色，Dystrophin-N、Dystrophin-C、Dystrophin-R、α-Sarcoglycan、β-Sarcoglycan、γ-Sarcoglycan、δ-Sarco-glycan和Dysferlin染色均顯示膜蛋白表達正常。

圖1 肌肉組織病理學檢查 A：正常對照(HE染色，×400)；B：DM患者結締組織明顯增生，肌纖維大小不一，核內移增多，核袋形成，縱切可見核鏈(HE染色，×400)；C：DM患者可見破碎紅纖維(RRF)(MGT染色，×400)； D：DM患者氧化酶分布不均，呈蟲蝕樣改變，可見藍色肌漿塊(NADH-TR染色，×400)；E：DM患者示部分萎縮和變性肌纖維深染(NSE染色，×200)；F：DM患者示部分肌纖維酸性磷酸酶活性增高(ACP染色，×200)；G：DM患者選擇性Ⅰ型肌纖維萎縮，Ⅱ型肌纖維占優勢[ATP(pH 10.2)染色，×200]；H：DM患者選擇性Ⅱ型肌纖維萎縮[ATP(pH 10.2)染色，×200]

圖2 免疫組化染色結果 A：膜蛋白正常存在(Dystrophin-C染色，×200)；B：膜蛋白正常存在(Dysferlin染色，×200)

1.6 基因檢測 本組8例患者經過知情同意后抽取外周血進行染色體19q21.3DMPK基因3′非翻譯區三核苷酸CTG序列數目的檢測。結果顯示，8例患者均為DMPK基因突變，且CTG重復次數均大于50，確診為DM1型。

圖3 患者DMPK基因電泳圖 陰性對照片段長度在500 bp附近，包括20個CTG重復。陽性對照片段長度在2000 bp附近，CTG重復數大于500拷貝。檢測樣本CTG重復拷貝數=(片段長度-500)/3+20。該檢測樣本DMPK基因3′端非編碼區CTG三核苷酸重復拷貝數異常，大于200個拷貝

2 討 論

DM根據其致病基因位點的不同可以分為兩種類型：DM1型和DM2型。1909年，Steinert及其同事首次詳細描述了DM的典型類型，又稱為Steinert病。1918年，該病被證實屬于常染色體顯性遺傳病，并在先證者的后代發現了遺傳早現現象。DM全球發病率約為2.1～14.3/100 000[2]。在中國，本病發病率較低，然而我國人口基數巨大，因此仍存在著大量的患者[3]。

DM是一種常染色體顯性遺傳性肌病，其起病隱匿，緩慢進展，男性多于女性，多發生于青春期后，各個年齡段均可發病。本組25例DM患者均為隱匿性起病，慢性病程，病程自1～21年，中位病程為8年；其中男14例，女11例，男女發病比為1.27∶1，男性多見；發病年齡9～52歲，平均27歲，其中10～40歲患者占80%，與文獻[4]報道一致。本組DM患者陽性家族史者占45.83%，余均為散發病例。可見陽性家族史雖對本病的診斷具有重要價值，但并不是診斷的必要條件，這與國內報道[5]相一致。

DM的臨床表現主要為肌強直、肌無力和肌萎縮，最常見的首發癥狀為肌強直[6]。然而本組25例患者首發癥狀表現不一，四肢無力，占40.0%；其次為雙下肢無力者(20.0%)，雙手握拳后不能立即伸開(20.0%)，雙上肢無力(12.0%)。少見的起始癥狀包括雙下肢憋脹和張口困難，各占4.0%。本研究以肢體無力為主要癥狀，其次才為肌強直，推測可能為本地區患者對肌強直癥狀不甚了解，忽略所致。

DM1和DM2臨床癥狀相似，但DM2肌痛發生率高，肌萎縮少見且程度輕，其最常見的主訴為肌無力[7]。與DM1患者早期主要累及上肢遠端肌肉不同，DM2的典型無力癥狀主要出現在頸部、肘部及髖部的近端屈肌[8]，CNS幾乎不受累。本組24例患者肌力資料保存完整，其中遠端重于近端者占58.33%，近端重于遠端者占16.67%，近端、遠端相近者占8.33%。其中4例近端重于遠端者有2例臨床表現類似DM2型，1例經基因檢測證實為DM1型，因此僅根據臨床表現往往難以鑒別，最終需根據基因檢測確診。

DM患者除骨骼肌系統以外的多系統受累也是其重要臨床表現，多器官受累包括白內障、胰島素抵抗、男性性腺功能低下和心臟傳導缺陷[9]。本組16例患者多系統受累資料保存完整，其中有11例(68.75%)患者存在多系統受累情況，包括心臟受累(包括心肌缺血和心律失常)5例、早禿4例、智力下降4例、白內障1例、糖尿病1例、性功能障礙1例。提示DM患者在表現為多系統受累中以內分泌系統和循環系統受累為主。本組5例心臟受累患者，3例表現為心臟傳導阻滯。有文獻[10]報道，DM患者可因完全性房室傳導阻滯而導致猝死。因此，應關注DM患者的心臟病變，常規行ECG檢查，必要時行動態ECG及心臟超聲檢查并密切隨訪。據文獻[11]報道，在大部分DM患者存在后囊下型白內障，部分患者可在骨骼肌癥狀之前出現。然而，本組患者僅1例檢出白內障，可能為本組患者視力減退者少見，未常規行裂隙燈檢查相關。

本組22例患者進行了CK水平的檢查，其中16例血CK值輕中度升高，為(304.00±315.25)U/L，與既往文獻[12]報道一致。CK主要存在于肌肉組織，DM是氯離子通道疾病，較少出現肌纖維的壞死，CK釋放入血較少。因此在其病程中，血清CK值的改變可不明顯，故CK對DM的診斷價值不大。

本組25例患者EMG檢查均顯示肌強直電位，其中合并肌源性損害占60.0%，合并神經源性損害占8.0%，提示肌強直放電和肌源性損害是DM患者EMG的主要特征。在本病臨床特征不明顯時，典型的EMG改變可高度提示本病，為早期診斷與治療提供依據。

DM患者的典型骨骼肌病理改變為肌纖維大小不一，肌膜核增多、核內移，排列呈鏈狀；Ⅰ型肌纖維萎縮、Ⅱ型肌纖維肥大；到病變晚期，可見核袋形成。NADH-TR染色可見蟲蝕樣或靶樣纖維，通常存在于Ⅰ型；肌纖維無明顯群組化現象。本組DM患者的主要肌肉病理結果與文獻[13]報道的病理變化基本相符。本組5例DM患者行Dystrophin-N、Dystrophin-C、Dystrophin-R、α-Sarcoglycan、β-Sarcoglycan、γ-Sarco-glycan、δ-Sarcoglycan和Dysferlin染色均顯示膜蛋白表達正常。因此，可應用免疫組織化學染色作為臨床表現不典型的DM和進行性肌營養不良之間鑒別的依據，而對于本病的診斷意義不大。

本組25例DM患者中，1例患者肌肉病理僅表現為個別肌纖維萎縮，以Ⅰ型為主，偶見肌分裂，無明顯核內移、肌膜核增多。此例骨骼肌病理表現不具有特異性，難以明確診斷。經基因檢測證實此例患者為DM1型。推斷此例患者病程僅為2年，肌肉病理尚處于病變早期，骨骼肌病理表現不典型。

總之，DM為一種多系統受累的疾病，臨床表現不一，故需要加強對本病的認識，減少誤診和漏診，提高臨床診斷率。目前本病缺乏有效的治療方法，僅采用對癥治療，效果欠佳，產前診斷為預防本病最有效的措施。

[1]黃洞，馮慧宇，張成. 強直性肌營養不良癥的臨床、電生理學和病理學特點[J]. 臨床神經病學雜志，2010，23：288.

[2]Ausubel JH. Industrial ecology: reflections on a colloquium[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 1992, 89: 879.

[3]Sizhong Z, Hui W, Agen P, et al. Low incidence of myotonic dystrophy in Chinese Hans is associated with a lower number of CTG trinucleotide repeats[J]. Am J Med Genet, 2000, 96: 425.

[4]Long LX,Liu LM.Retrospective analysis of 97 patients with myotonic dystrophy[J].Chinese J Evidence-Based Medicine,2004,4:194.

[5]李懋，黃旭升，王占軍，等.強直性肌營養不良1型患者臨床特點分析[J].中國神經免疫學和神經病學雜志，2013，20：37.

[6] Charles A, Thornton MD. Myotonic Dystrophy[J]. Neurol Clin, 2014, 32: 705.

[7]Day JW, Roelofs R, Leroy B, et al. Clinical and genetic characteristics of a five-generation family with a novel form of myotonic dystrophy (DM2)[J]. Neuromuscul Disord, 1999, 9: 19.

[8]Day JW, Ricker K, Jacobsen JF, et al. Myotonic dystrophy type 2: molecular, diagnostic and clinical spectrum[J]. Neurology, 2003, 60: 657.

[9]Suominen T, Bachinski LL, Auvinen S, et al. Population frequency of myotonic dystrophy: higher than expected frequency of myotonic dystrophy type 2 (DM2) mutation in Finland[J]. Eur J Hum Genet, 2011, 19: 776.

[10]Mendell JR, Garcha TS, Kissel JT. The immunopathogenic role of complement in human muscle disease[J]. Curr Opin Neurol, 1996, 9: 226.

[11]Garrott HM, Walland MJ, O’day J. Recurrent posterior capsular opacification and capsulorhexis contracture after cataract surgery in myotonic dystrophy[J]. Clin Experiment Ophthalmol, 2004, 32: 653.

[12]Romeo V. Myotonic dystrophy Type 1 or Steinert’s disease[J]. Adv Exp Med Biol, 2012, 724: 239.

[13]趙曉萍，蒲傳強，吳衛平，等.強直性肌營養不良癥患者肌肉病理學特點研究[J].中國現代神經疾病雜志，2005，5：389.

Clinical and pathological features of myotonic dystrophy

HOUZhi-gang,SONGXue-qin,WUHong-ran,etal.

DepartmentofNeurology,theSecondHospitalofHeibeiMedicalUniversity, 050000Shijiazhuang,China

Objective To explore the clinical and pathological features of myotonic dystrophy(DM). Methods The clinical data of 25 DM patients were analyzed retrospectively.Results In the 25 DM cases, male and female incidence ratio was 1.27∶1. The age of onset in DM was concentrating in the presence of 10-40 years old. DM was a chronic course with a median duration of (8±12) years. There was accounting for 45.83% in family history. The initial symptoms mainly manifested as limb weakness, lower extremity weakness, making a fist with both hands could not immediately stretch and upper limbs weakness. The order of the common signs was decline of limbs muscle strength, making a fist with both hands could not immediately stretch, percussion myotonia, muscle atrophy. DM patients in this group with other multisystem damage. Laboratory examination showed the majority of patients with mild to moderate elevations of serum creatine kinase. EMG showed myotonia potential in all DM patients. The main muscle pathology features of DM were different muscle fibers size, nuclear transfer, nuclear bag formation, increase in the muscle membrane nucleus, myogenic grouping phenomenon and major involvement of type Ⅰ muscle fiber atrophy. Immunohistochemical staining showed that membrane protein were normal. The group of 8 cases of patients after informed consent were extracted from the peripheral blood for DMPK gene detection. The results showed that 8 patients were DMPK gene mutation, in which CTG repeat number was greater than 50, diagnosed as type DM1.Conclusions DM onset is more common in men. A genetic family history is common for DM, whose clinical manifestations are complex and diverse, in addition to myotonia, muscle weakness and atrophy in the most common, which often associates with other multi-system damage. EMG is of more great value than CK in the diagnosis of DM. Muscle pathology is specific performance, immunohistochemical staining can be used as the basis for the differential diagnosis, but has little diagnostic value of this disease. Genetic testing can confirm the diagnosis for DM.

myotonic dystrophy；clinical features;electromyography；muscle pathology；genet

河北省醫學適用技術跟蹤項目(G2015013)

050000石家莊，河北醫科大學第二醫院神經內科(侯志剛現在滄州市人民醫院)

宋學琴

R746.2

A

1004-1648(2017)04-0281-04

2016-04-26

2016-08-19)