伴有皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳腦動脈病和Notch3基因突變的亞洲研究現況

梁靜靜綜述， 盧祖能審校

伴有皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳腦動脈病和Notch3基因突變的亞洲研究現況

梁靜靜綜述， 盧祖能審校

伴皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CADASIL)，是一種少見的單基因遺傳腦小動脈疾病。CADASIL由19號染色體短臂上的Notch3基因突變所致，可在世界范圍、不同種族間起病，其確切的發病機制仍然不清楚。迄今為止，已經發現200多種致病突變，不同區域、不同種族、基因突變熱點不同，臨床表現和影像學特點也略有不同，本文通過回顧性分析近年來國內外相關文獻，總結亞洲Notch3基因突變特點和CADASIL患者臨床表現、影像學改變的流行病學特征，并提出針對性的診治建議。

1 Notch3基因突變

CADASIL是由Notch3基因突發引起的小血管病，Noth3編碼由2321個氨基酸組成的一個跨膜區受體，參與細胞內受體轉導和調節細胞分化。該受體的胞外區含有34個表皮生長因子(EGFR)重復序列，每個EGRF含有6個半胱氨酸殘基，3個Notch/Lin12重復，1個單跨膜區和1個胞內區[1]。有研究發現幾乎所有CADASIL的致病突發均在受體胞外區，基因突變可導致在某一特定的EGFR產生奇數半胱氨酸殘基，破壞二硫鍵配對，使Notch3蛋白在胞外異常聚集,從而產生小血管病變[2]。Notch3基因僅在人類血管平滑肌上表達，故NOTCH3基因突變時，其微血管病變并不局限于腦小動脈(包括腦穿通動脈和軟腦膜動脈)，而是全身的動脈系統，表現為小動脈壁增厚、硬化、管腔狹窄、局部缺血，而內皮結構完好。CADASIL的組織病理學發現顆粒狀嗜鋨物質(granular osm iophilic material,GOM)不僅在毗鄰的血管平滑肌細胞沉積變性，也可累及骨骼肌、心肌、周圍神經、肝臟、腎臟、小腸和皮膚[3]。故選取無病變區的皮膚組織活檢，也能發現GOM，從而確診CADASIL。

Notch3有33個外顯子，其中CADASIL的突變基因都分布在2～24號外顯子中，這些外顯子編碼34個EGFR區域[4]。95%以上的突變為缺失突變，其余為小的讀框內刪除突變或位點剪切突變[2]?，F有資料顯示[5]，不同地區CADASIL患者的基因突變好發位點存在差異，這可能與其種族差異有關，其中白種人中Notch3第4外顯子突變率最高，其次位第3和第11外顯子，而在亞洲國家和地區，第4外顯子突變率最高，其次是11、3和8外顯子。Wang等人[6]報道中國大陸85%CADASIL家系基因突變多發生在第4和第3外顯子上,其次為第11外顯子上。Lee等人[7]報道了中國臺灣地區21個CADASIL家系，47.6%基因突變發生在外顯子11上，19%在第4外顯子上。因此，地域不同，種族不同，其基因突變熱點也不同，應根據具體情況，選擇初篩方案,以節約時間和成本。

2 CADASIL的臨床、影像學特點

2.1 CADASIL患者臨床表現 CADASIL是一種以深部白質反復缺血性卒中為特征的遺傳性腦動脈疾病，其確切的發病率因地區而不同，典型的CADASIL發病有明顯的家族遺傳傾向，起病年齡多在30～60歲，臨床表現各異，主要表現為有先兆的偏頭痛、皮質下缺血事件、情緒障礙、認知障礙和癡呆、運動障礙和其他神經系統表現。該病自然病程一般被分為3個階段[8]：(1)20～40歲：先兆性偏頭痛頻繁發作，影像學檢查有明確的腦白質病灶；(2)40～60 歲：反復發生腦卒中，有多發的腔隙性梗死灶、神經功能障礙、腦白質融合成片；(3)>60 歲：多數患者出現皮質下癡呆與假性球麻痹。

2.1.1 伴有先兆性偏頭痛(20%～40%) 是本病的主要早期臨床表現，多在30歲左右發生，有記載的最小發病年齡6歲[9]。在大多數患者中，偏頭痛作為首發癥狀，頭痛的發作頻率會在第一次卒中發作后有所下降。偏頭痛首次發作時間可早于卒中發作10 y，與性別無關，典型者表現為單側或雙側視覺或感覺異常，持續20～30 min后出現持續數小時的頭痛，同時伴有畏光、畏聲、惡心、嘔吐等。也有部分患者表現為偏癱型偏頭痛、基底動脈型偏頭痛或僅有先兆癥狀。多數患者反復發作，但發作頻率因人而異。不同種族和地域，偏頭痛的發病率差異較大。Liem等[10]研究表明，來自歐洲的CADASIL患者(白種人)偏頭痛的患病率為14%～72%，而Wang[6]等人回顧分析了中國大陸33個家系57例CADASIL患者，其偏頭痛的患病率僅為5%。同樣，偏頭痛在其他亞洲患者中的發病率也不高，如日本、泰國、中國臺灣[11]等，故我們推測突變基因及環境差異可能是導致CADASIL偏頭痛發病率不同的影響因素。CADASIL患者易發偏頭痛的機制尚不清楚，目前研究表明Notch3基因為先兆性偏頭痛易感基因，其機制也可能與皮質擴散抑制學說有關[12]。

2.1.2 皮質下缺血事件(60%～80%) 如短暫性腦缺血發作(TIA)或腦梗死(腔隙性腦梗死多見)[9]，是最常見的臨床表現，患者往往沒有腦梗死的危險因素(如高血壓、糖尿病等)，多發生在30～50歲，可伴隨生存20～30 y。缺血性卒中幾乎均發生于皮質下、基底節區，反復發作。約31%～35%患者有顱內微出血表現[9]。卒中事件中約2/3的表現為典型的腔隙綜合征，如純感覺性卒中、純運動性卒中、共濟失調性輕偏癱等，其余表現為偏盲、單肢癱、構音障礙等，癥狀多反復發作，最終導致步態障礙、進行性癡呆、假性球麻痹、大小便失禁甚至長期臥床等[12]。

2.1.3 精神障礙(20%～41%) CADASIL患者可出現精神障礙，多表現為嚴重的抑郁發作，有時抑郁發作與躁狂發作交替出現，早期常被誤診為抑郁癥或雙向情感障礙[12]。頭部MRI檢查可發現其典型的白質腦病及皮質下梗死灶。

2.1.4 認知功能障礙、癡呆、淡漠 約60%的60歲以上的CADASIL患者有認知功能障礙，最初表現為輕度的執行功能減退，可以在腦血管卒中發生前即出現，漸出現空間記憶、注意力、語言、理解和推理等能力減退，后期出現各項認知功能減退、癡呆[12]。認知功能障礙會隨著年齡的增長、病程的進展而逐漸加重。約40%的患者出現淡漠，以動機缺失為特征，表現為自發行為的減少，是本病的主要臨床表現[9]。

2.1.5 運動障礙 隨著病程的進展，癡呆患者中約90%患者有步態異常、尿失禁，50%的患者有假性球麻痹[9]。

2.1.6 其他少見臨床表現 約10%的患者出現癲癇發作[13]，也可出現帕金森樣癥狀、進行性核上性麻痹、類似原發性中樞神經系統脈管炎、可逆性昏迷和意識錯亂、聽力減退、視力喪失、禿頭癥等臨床表現。

2.2 CADASIL患者影像學特征 CADASIL患者在臨床癥狀出現前即可有影像學上的改變。頭部MRI表現為白質疏松和多發皮質下白質內的小灶腦梗死或腔隙性腦梗死，在T2加權(T2fluid attenuated inversion recovery,T2FLAIR)相上表現為在側腦室周圍、白質、基底節區及腦干廣泛點狀高信號影，并可有白質萎縮和腦室擴大，皮質一般不受累[14]。早期主要是在腦室周圍白質及半卵圓中心出現點狀或結節狀病灶，隨后這些異常變化逐漸彌漫對稱地擴散至外囊、額上回及顳葉前部，這些病變部位高度提示CADASIL，基底節、丘腦、腦干及胼胝體也可累及。有研究表明[15,16]不同地域及種族，病變分布不同，前顳葉區T2加權相上,中國大陸(46%)和臺灣地區(42.9%)，明顯低于白種人(89%～95%),而在腦干的T2加權相上，亞洲人種(64%)明顯高于白種人(45%)。其他MRI表現包括[15]：在25%～69%的患者，梯度回波成像(T2)可顯示血管周圍間隙擴大和微出血。微出血多出現在皮質和皮質下、白質、腦干、丘腦、基底節和小腦。微出血的發生率隨年齡、血壓、血紅蛋白A1c濃度和白質腦病的程度而增加[17]。

3 診斷及鑒別診斷

CADASIL的臨床表現及頭部MRI特征表現多樣，且無特異性，臨床上常易誤診和漏診，故仍需行皮膚活檢及基因檢測確診。

3.1 Notch3基因檢測 由于Notch3基因有33個外顯子，基因突變可能存在于第2～24外顯子，一系列基因突變檢測價格昂貴，且耗時長，故在制定基因檢測策略時需考慮患者的地域和種族差異性，如上文所述，亞洲患者可首選第4、3、11、8等外顯子進行篩查。

3.2 皮膚活檢 盡管基因檢測廣泛在臨床應用，而活檢是一種有創檢查，我們仍然認為病理檢查對診斷CADASIL至關重要。GOM的存在與否可以影響到是否進行詳盡的Nothc3突變篩查，尤其是對那些沒有突變在熱點基因上的患者，需進行全面的Notch3檢測。然而，現有的資料中皮膚活檢的敏感性差異很大。因GOM很少出現在小靜脈壁，從不出現在毛細管壁，故我們建議在活檢時對于小動脈有針對性的尋找GOM,以提高靈敏度。

3.3 鑒別診斷

3.3.1 多發性硬化(multiple sclerosis,MS) MS是臨床上最為常見的中樞神經系統脫髓鞘疾病，往往中年起病，多相病程，臨床表現為偏頭痛、肢體麻木、無力、感覺障礙等，MRI表現為顱內多發病灶，因其發病年齡、臨床表現及影像學表現與CADASIL相似，易被誤診。仔細詢問家族史及進行Notch3基因檢測、皮膚活檢可進行鑒別診斷。

3.3.2 腦淀粉樣血管病(cerebral Amyloid Angiopathy,CAA) CAA多見于老年人，最常見的表現形式為腦葉出血，出血灶為枕葉、額葉、頂葉多見，也可見于顳葉，而基底節、丘腦、小腦、腦干等部位則極少見。臨床表現為頭痛、局灶性功能缺損、精神障礙、行為異常等。病理檢測及ApoE、Notch3基因檢測有助于鑒別診斷。

3.3.3 皮質下動脈硬化性腦病(binswanger disease,BD) BD大多發生在50歲以上,為老年人在腦動脈硬化基礎上，大腦半球白質彌漫性脫髓鞘性腦病，臨床表現與影像學表現與CADASIL極為相似，但無家族遺傳及基因突變，往往與高血壓、動脈粥樣硬化等有關。了解患者的家族史及既往史，分析腦血管病相關危險因素，有助于將其與CADASIL進行鑒別。

4 治 療

CADASIL目前還沒有有效的治療方法。目前循證醫學證據表明[12]CADASIL也需控制血管相關危險因素，特別是吸煙、高血壓等。臨床上常使用阿司匹林或氯吡格雷進行卒中二級預防,以降低卒中的發生率。然而，對于顱內微出血的CADASIL患者，阿司匹林或氯吡格雷可使出血風險增加，故需謹慎使用。Keverne等[18]通過給予168例CADASIL患者多奈哌齊治療，發現膽堿能藥物可部分改善患者的執行能力，但并不能改善血管性癡呆的預后。對于先兆性偏頭痛可服用非甾體類抗炎藥和止痛劑。血管收縮劑(如曲普坦)由于可誘發缺血性卒中，故不推薦使用。Donnini等[19]提出使用乙酰唑胺預防偏頭痛，有7例患者接受治療，其中3例患者明顯改善，2例患者部分改善，其余2例患者無明顯變化。在缺乏有效治療藥物的今天，不乏是一種可行的預防及治療手段。他汀類藥物可用于高膽固醇血癥患者，也可能有助于防止、延遲動脈疾病。

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