基于肝毒性的雷公藤中藥復方配伍減毒的研究進展

劉瑩 仲青香+邱輝輝 汪剛 王程成 封亮 賈曉斌

[摘要]隨著中藥毒理學研究的不斷深入，雷公藤導致肝毒性的作用機制逐漸被揭示。中藥配伍作為中醫用藥的特色之一，在減毒方面具有合理性和科學性。基于肝毒性，筆者對現階段雷公藤毒性物質基礎及機制的研究進行總結與展望，對配伍中藥（制劑）以減輕雷公藤毒性的作用進行歸納，以期為雷公藤臨床用藥的合理性與安全性提供參考，從而減輕肝臟不良反應。

[關鍵詞]雷公藤； 肝毒性； 配伍減毒； 機制

Study on attenuating hepatotoxicity of Tripterygium wilfordii through

compatibility of traditional Chinese medicine compound

LIU Ying1，2， ZHONG Qingxiang2，3， QIU Huihui2，3， WANG Gang1，2， WANG Chengcheng2，3，

FENG Liang2*， JIA Xiaobin2，3*

（1School of Pharmacy， Anhui University of Chinese Medicine， Hefei 230012， China；

2Key Laboratory of New Drug Delivery Systems of Chinese Materia Medica， Jiangsu Provincial

Academy of Chinese Medicine， Nanjing 210028， China；

3College of Third Clinical Medical， Nanjing University of Chinese Medicine， Nanjng 210028， China）

[Abstract]With the deepening of the study of toxicology of traditional Chinese medicine， the mechanism of hepatotoxicity caused by Tripterygium wilfordii has been gradually revealed As one of the characteristics of traditional Chinese medicine， Chinese medicine compatibility show its more reasonable and scientific effect in terms of reducing toxicity In this paper， the author summarizes the research on the basis and mechanism of toxic substances in T. wilfordii， and sum up the compatibility of traditional Chinese medicine （preparation） to reduce its role of hepatotoxicity， so as to provide reference for the rationality and safety in clinical application of T. wilfordii， thereby reducing liver adverse reactions

[Key words]Tripterygium wilfordii； hepatotoxicity； compatible with attenuated； mechanism

雷公藤源于衛矛科雷公藤屬植物雷公藤Tripterygium wilfordii HookF的干燥根或根的木質部，其味苦、辛，性寒，有大毒，歸肝、腎經，為中國植物圖譜數據庫收錄的有毒植物，全株有毒[1]。其藥用始載于《神農本草經》，具有活血化瘀、清熱解毒、消腫解散、殺蟲止血等功效，在治療類風濕性關節炎、腎小球腎炎、系統性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病及各種皮膚病方面有著重要的作用[23]。其化學成分復雜，目前已從雷公藤中分離出200多種成分，包括生物堿類、萜類、多糖等，其主要生物堿及二萜類成分雷公藤堿和雷公藤甲素既是有效成分又是有毒成分，一定程度上限制了雷公藤的臨床應用[4]。雷公藤不良反應多，具有多臟器毒性，是半個世紀以來引起毒性反應事件最多的中草藥之一。肝臟是藥物代謝的主要靶器官，因此肝毒性作為其毒性反應的重要方面，對其減毒方法的研究就成了重中之重。

中藥配伍作為中醫遣方的特色和優勢，通過合理的配伍發揮協同作用，增效減毒，緩和藥性。“藥有個性之所長，方有合群之妙用”。《呂氏春秋》中有“夫草有莘有荔，獨食之則殺人，合食之則益壽”之記載。配伍減毒作為中藥傳統減毒方法發揮著重要作用。《神農本草經》里[5]“若有毒宜制，可用相畏相殺者；不爾，勿合用也”是中藥配伍減毒的主要依據。傳統的中藥配伍理論有“七情和合”、“君臣佐使”、“十八反”、“十九畏”等，周學平等[6]提出了“異類相制”的觀點，包括寒熱相制、異效相制、扶正制毒。具有潛在肝毒性中藥的配伍減毒多采用入肝經、柔肝、清肝的單味中藥，也用具有疏肝健脾功效的組分或復方。筆者就雷公藤的肝毒性及其與中藥（復方）配伍減毒的情況進行系統闡述和分析，探究其配伍減毒的機制，為指導臨床安全用藥提供依據。

1雷公藤的肝毒性及毒性機制的研究

雷公藤引起的肝毒性有肝實質損傷和肝實質細胞損傷，導致肝損傷的主要物質基礎是二萜類內酯雷公藤甲素。臨床表現為乏力、食欲不振、尿色加深、皮膚黃染、肝大伴壓痛，伴隨丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、谷氨酰轉肽酶（GGT）、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素等的升高[79]。endprint

雷公藤引起的肝毒性機制復雜，其毒理學的研究尚不透徹，可能與氧化應激、肝細胞凋亡、P450酶系代謝異常和免疫性損傷有關。

雷公藤甲素口服給予大鼠后血清ALT和AST明顯升高，肝組織勻漿中丙二醛（MDA）升高、超氧化物歧化酶（SOD）和還原型谷胱甘肽（GSHPx）活性下降，Mei等[10]認為雷公藤甲素對大鼠肝臟的損傷作用是通過誘導氧化應激產生的。利用微陣列技術分析雷公藤引起小鼠肝毒性的基因表達變化情況，Chen等[11]發現雷公藤致小鼠肝毒性的機制可能與細胞過度凋亡有關。Xue X等[12]分別給予P450酶基因敲除（KO）小鼠和正常小鼠雷公藤多苷（TP），發現KO小鼠血液和肝組織內TP含量增高，血液內未檢測到單羥基代謝物，說明P450酶的缺失阻止了TP在肝臟的代謝，增加了TP在體內的生物利用度和毒性，造成肝毒性。周玲玲[13]用雷公藤復方配伍不同功效的藥物，發現它們可以影響肝臟CYP450酶的含量，影響雷公藤體內（物質）的代謝過程，達到減毒的作用，側面說明雷公藤肝毒性的產生與CYP450酶的代謝異常有關。此外，雷公藤原藥或代謝產物可激發肝臟內免疫應答，引起免疫介導的肝毒性。丁虹等[14]腹腔給予小鼠雷公藤甲素后其急性肝損傷的機制與Kupffer細胞的激活，釋放大量TNF和NO有關。

2雷公藤的配伍減肝毒作用

21雷公藤配伍單味中藥

211甘草《神農本草經》[5]記載：“甘草味甘平，主五臟六府寒熱邪氣，堅筋骨，長肌肉，倍力，金創，解毒”，有緩急止痛、緩和藥性、調和諸藥及解毒等作用。李涯松[15]研究雷公藤治療類風濕關節炎（RA）時用甘草雷公藤（20∶10）復方煎劑聯合對抗單用雷公藤產生的肝毒性作用，發現配伍使用時患者不良反應發生率低，這與甘草抗炎、免疫調節、保肝的藥理作用有關。孔維鋼[16]將雷公藤提取物與不同劑量甘草提取物配伍給予正常大鼠，以大鼠體質量及血液生化指標為研究對象，發現240 mg·kg-1雷公藤提取物+80 mg·kg-1甘草提取物組大鼠血清ALT，AST水平明顯降低，與雷公藤提取物比，差異具有顯著性意義（P<005或P<001）。杜佳林[17]發現雷公藤甘草水煎液在60∶0時灌胃SD大鼠4周毒性最大，在60∶9時毒性最小。從減毒機制來看，這與甘草對抗肝組織內氧自由基產生及誘發氧自由基消除密切相關，表明甘草對雷公藤具有明顯減毒作用，顯示了兩者配伍的“相畏”關系。

212鳳尾草鳳尾草為鳳尾厥科植物鳳尾草Pteris multifida Poir的全草。性味苦寒，有清熱利濕、消腫解毒、涼血止血之功，雷公藤毒性有熱毒內熾、氣滯血瘀之癥，二者寒熱相制。民間有用鳳尾草解誤食雷公藤中毒的報道。劉建群[18]通過比較雷公藤甲素單用及與鳳尾草聯用對小鼠急性毒性、肝組織形態和大鼠肝功能的影響，發現聯用后LD50增加約1倍，肝細胞損傷明顯減輕，ALT和AST明顯降低，此研究表明鳳尾草對雷公藤甲素所致的肝損傷具有保護作用。因此，通過與鳳尾草合理的配伍可以降低雷公藤產生的肝毒性。

213金錢草金錢草Lysimachia Herba為報春花科植物過路黃的干燥全草，味甘、咸，微寒，利濕退黃，利尿通淋，解毒消腫。王君明等[19]首次考察金錢草提取物對雷公藤多苷致肝損傷的保肝作用，連續灌胃給予小鼠金錢草乙醇提取物7 d，發現金錢草乙醇提取物（100，200 mg·kg-1）可使雷公藤多苷肝損傷模型小鼠血清ALT和AST顯著降低（P<005），肝組織MDA含量顯著降低（P<005），SOD和過氧化氫酶活力顯著升高（P<005），說明金錢草乙醇提取物對雷公藤多苷所致肝損傷具有保護作用，作用機制可能與降低小鼠肝脂質過氧化、增強超氧化物歧化酶及過氧化氫酶活力有關。

214五味子五味子是五味子屬Schisandra多年生落葉木質藤本植物五味子的干燥成熟果實。性溫、酸、甘，最早列于《神農本草經》上品中藥，有滋補、強身健體之效。沈煒[20]研究五味子與雷公藤配伍后對雷公藤體外生物活性的影響，通過四甲基偶氮唑藍（MTT）法檢測雷公藤及雷公藤與五味子配伍后的水提液對L02肝細胞增殖的影響，結果表明五味子與雷公藤配伍能有效降低雷公藤對肝細胞的毒性。減毒機制可能與增強肝細胞琥珀酸脫氫酶和ATP酶活性、降低血清肝酶、抑制CYP酶活性等有關。

215女貞子女貞子為木犀科植物女貞Ligustrum lucidum Ait的干燥成熟果實，味甘、苦，性涼，具有保肝護肝的功效[21]。陳厚愛等[22]將雷公藤多苷混懸液與女貞子水煎濃縮液進行不同劑量的配比灌胃大鼠2周和4周，觀察其不同給藥時間血液生化指標變化，發現大鼠血清ALT和AST有明顯的降低（P<005）。此研究說明女貞子對雷公藤具有一定的減毒作用。此外，該研究還表明雷公藤多苷和女貞子的最大毒性劑量配比為150∶0，最小毒性劑量配比為60∶4，為雷公藤合理的配伍減毒提供了參考。

216何首烏何首烏苦甘澀，微溫，能緩毒，減緩雷公藤毒性作用，降低其對胃腸、肝、腎等的毒性反應。復方雷公藤湯以雷公藤為君藥，配伍何首烏、黃芪、當歸、金錢草和甘草5味具有相殺、佐制、解毒、調和和扶正作用的中藥，降低雷公藤毒性，提高其療效。李波[23]用大鼠尾靜脈注射阿霉素復制微小病變腎病綜合征模型，給予復方雷公藤湯及其拆方處理，考察其各組生化指標變化，發現全方組、雷甘組、雷何組與雷公藤組相比，AST，ALT均數具有統計學意義，具有降低雷公藤對肝臟毒性的作用，說明何首烏配伍雷公藤可減輕其肝毒性。

217生地黃和三七生地黃味甘、苦，性微寒，有清熱涼血、養陰生津之功效；三七又名“金不換”，有補氣活血，抗肝損傷之功效。柳璋璞[24]研究不同中藥與雷公藤配伍對肝毒性的影響，分別用生地黃、青風藤、僵蠶、三七水提液組與復方組和雷公藤組大鼠灌胃給藥1月，比較不同組肝臟各生化指標變化，發現生地黃組和三七組能明顯降低雷公藤對肝臟的毒性作用。周玲玲[13]從干預CYP450酶系統的角度研究雷公藤配伍不同功效藥物對CYP450酶的影響，發現雷公藤配伍生地黃和三七減毒作用明顯，可能與其綜合調控細胞色素P450酶有關。endprint

22雷公藤配伍中藥組分

221白芍總苷白芍為平肝良藥，性味苦、酸，微寒，具有養血斂陰，養肝柔肝的功效，首載于《傅青主女科》。其配伍雷公藤不但可產生協同作用，還能對抗其肝毒性。現代藥理研究發現白芍的有效成分為白芍總苷（TGP）。周艷麗[25]造雷公藤多苷片致小鼠肝損傷的模型，連續7 d灌胃TGP后發現TGP可降低肝損傷小鼠血清ALT，AST含量、升高SOD含量，降低肝勻漿中MDA含量，對抗雷公藤多苷片所致小鼠急性肝損傷，減毒機制與增強機體抗氧化能力，降低轉氨酶水平有關。

222阿魏酸鈉阿魏酸鈉（sodium ferulate）是中藥當歸、川芎當中的有效單體成分，能消除自由基，增強機體抗氧化能力。劉偉[26]將小鼠在給藥雷公藤前3 d預防性地連續給阿魏酸鈉9 d，發現配伍應用后能明顯降低雷公藤處理后小鼠的ALT（P<005）和 AST（P<001）活性，證實阿魏酸鈉配伍雷公藤能減輕其致小鼠的肝毒性作用。阿魏酸鈉能增強機體的抗氧化能力，從而減輕了肝毒性癥狀。

223茶多酚茶多酚（tea polyphenols，TP）是茶葉中兒茶素類、丙酮類、酚酸類和花色素類化合物的總稱，具有抗氧化和清除自由基的作用。李欽民[27]通過觀察5個不同劑量組TP對雷公藤內酯醇（TPI）致肝毒性的作用，發現與TPI組相比，TP組昆明小鼠血清ALT，肝臟MDA，SOD活性均無顯著改變，肝組織學未見異常，說明TP能夠減輕TPI所致的肝損傷，其機制與對抗脂質過氧化反應和誘導肝藥酶有關。

224番茄紅素番茄紅素（lycopene）是一種存在于茄科植物西紅柿中的天然色素，是目前自然界植物中最強的抗氧劑之一，能有效對抗脂質過氧化損傷，保護細胞DNA免受自由基損害。何軍[28]利用雷公藤多苷建立小鼠急性肝損傷模型，研究番茄紅素對肝損傷的保護作用，發現與模型組比較，番茄紅素各劑量組小鼠血清AST，ALT含量明顯降低（P<005），小鼠肝組織SOD活性明顯升高，MDA含量降低（P<001）；肝組織的病理改變明顯減輕（P<005）。說明番茄紅素可以降低雷公藤產生的肝損傷，其機制可能與其抗脂質過氧化損傷，清除自由基有關。

23雷公藤配伍中藥復方

除了配伍單味中藥或中藥成分外，雷公藤配伍中藥復方制劑也能降低肝毒性的作用。胡祖光[29]發現以何首烏、蛇床子、甘草3味中藥組成的復方，其水提劑1，2 g·kg-1可對抗雷公藤醋酸乙酯提取物所致大鼠肝ALT，GGT，MDA，睪丸MDA的升高及肝糖元、血糖的降低，說明何首烏、甘草有保肝護肝的作用，減輕雷公藤所致的肝毒性。另有研究發現雷公藤配伍枸杞、何首烏、熟地黃、生地黃、半連枝、虎杖一方也可以保護雷公藤所致的肝損傷[30]。彭勃等[31]發現保肝解毒顆粒（由蘆薈、刺蒺藜、大棗3味組方）可影響雷公藤多苷致急性肝損傷小鼠的ALT，AST，GSHPx，SOD，肝勻漿中過氧化物（LPO）含量，具有保護肝臟的作用，其功效寒溫并用，清熱燥濕、疏肝理氣、健脾和胃，保肝解毒。李大可[32]通過解毒飲復方（生甘草 6 g、連翹 9 g、敗醬草 15 g、枸杞子 15 g、黃芩 9 g、胡黃連 9 g、板藍根 15 g、龍膽草 6 g、白芍 15 g、五味子 9 g）防治雷公藤所致的急性藥物性肝損害，發現此復方可通過降低脂質過氧化反應，提高抗氧化能力，減少細胞色素的活性表達來減輕肝組織炎性細胞浸潤，抑制肝細胞凋亡，促進肝細胞修復。柴智等[3334]研究發現逍遙散（柴胡、當歸、白芍、白術、茯苓、生姜、甘草、薄荷8味藥組成）3個劑量組（338，675，1350 g·kg-1）可減輕雷公藤（生藥320 mg·kg-1）對大鼠的肝損傷作用，其機制與抗脂質過氧化反應有關；其研究還發現四逆散（炙甘草、枳實、柴胡、赤芍各6 g）能夠對抗雷公藤多苷所致的急性肝細胞凋亡作用。陳曉峰[35]在用復方甘草酸銨注射液聯合雷公藤多苷片治療泛發性濕疹90例中，發現了復方甘草酸銨的保肝作用，雷公藤多苷片單獨使用時的肝損害發生率為20%，聯合使用時降低到67%。說明復方甘草酸銨配伍雷公藤使用能夠降低肝損害的幾率。綜上所述，臨床使用時若能注重對雷公藤合理的配伍，即可充分發揮其治療作用，降低不良反應的發生。雷公藤配伍中藥（制劑）減輕肝毒性的作用及機制見表1。

3結語

雷公藤雖具有十分重要的臨床功效，但對機體的消化、泌尿、生殖、血液等多個系統及重要臟器均能產生毒性，其中對肝臟的毒副反應發生率高且后果嚴重。因此在其減毒研究中應當把減輕肝毒性放在首位。配伍用藥是中醫長期臨床用藥的經驗總結，對有毒中藥的臨床應用起著關鍵指導作用，中藥配伍雷公藤可以有效地減輕肝損傷，體現了中醫藥辨證論治和整體觀念的精髓，需要通過不斷篩選適宜的中藥（復方）與之配伍來提高雷公藤制劑臨床應用的安全性。另外，現有的文獻研究雷公藤肝毒性的物質基礎和作用機制尚不明確，藥物配伍機制的研究停留在整體動物實驗和單純保護毒靶器官，需要深入到細胞、基因等各水平的研究。借鑒現代先進的研究手段，多學科、多方面地闡明肝毒性作用機制，能更好服務于雷公藤的臨床運用，規避肝損傷的產生。

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[責任編輯張寧寧]endprint