周細胞與微血管疾病及中醫藥研究進展

李磊 劉建勛 郭浩 任建勛

[摘要]周細胞是廣泛分布于全身微血管壁的結構細胞，和內皮細胞一起構成微血管和組織間隙的屏障。周細胞通過細胞連接或旁分泌信號與微血管內皮細胞對話，在調控微循環血流量、微血管通透性及血管新生等方面發揮重要作用。多種疾病的微血管病變伴隨周細胞結構和功能異常，周細胞的調控成為研究熱點。中醫學認為微血管病變屬于絡脈受損，氣血瘀滯于絡脈導致的臟腑功能異常。中醫藥干預微血管病變周細胞改變取得了一些進展，如益氣活血類中藥對于糖尿病視網膜病變微血管周細胞具有較好的改善作用。但是，中醫藥在微血管病變周細胞研究中也存在著研究領域局限、研究技術和方法不精確及機制闡述深度不足等問題。該文將從周細胞的生物學特征、周細胞與微血管病變及中醫藥研究進展展開綜述，旨為微血管病變周細胞研究及其中醫藥防治研究提供參考。

[關鍵詞]周細胞；微血管疾病；中醫藥

Recent advances on pericytes in microvascular dysfunction and

traditional Chinese medicine prevention

LI Lei1，2， LIU Jianxun1，2*， GUO Hao1，2， REN Jianxun1，2

（1 Institute of Basic Medical Sciences of Xiyuan Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100091， China；

2. Beijing Key Laboratory of Chinese Materia Pharmacology， Beijing 100091， China）

[Abstract]Pericytesis a kind of widespread vascular mural cells embedded within the vascular basement membrane of blood microvessels， constituting the barrier of capillaries and tissue spaces together with endothelial cells Pericytes communicate with microvascular endothelial cells through cell connections or paracrine signals， playing an important role in important physiological processes such as blood flow， vascular permeability and vascular formation Pericytes dysfunction may participate in some microvascular dysfunction， and also mediate pathological repair process， therefore pericytes attracted more and more attention Traditional Chinese medicine suggests that microvascular dysfunction belongs to the collaterals disease； Qi stagnation and blood stasis in collaterals result in function imbalance of internal organs Traditional Chinese medicine （TCM） has shown effects on pericytes in microvascular dysfunction， for example qi reinforcing bloodcirculation activating medicines can reduce the damage of retinal pericytes in diabetic retinopathy However， there are some limitations of research fields， inaccuracy of research techniques and methods， and lack of mechanism elaboration depth in the study of microvascular lesion pericytes This paper reviewed the biological characteristics of pericytes and pericytes in microvascular dysfunction， as well as the intervention study of TCM on pericytes The article aims to provide reference for the research of pericytes in microvascular dysfunction and the TCM study on pericytes.

[Key words]pericytes； microvascular dysfunction； traditional Chinese medicine

周細胞（pericytes，PCs）又稱Rouget細胞或壁細胞，是廣泛分布于全身微血管壁的結構細胞，其和內皮細胞一起構成微血管和組織間隙的屏障。近年來，研究顯示周細胞與微血管內皮細胞不僅在解剖結構上緊密聯系，還能通過細胞連接或旁分泌信號與內皮細胞對話，起到調控微循環血流灌流量及微血管通透性、調節血管新生和創傷愈合、維持微血管緊張度等作用[12]。周細胞功能失調及結構異常和很多微血管性疾病緊密相關，如糖尿病視網膜病變、冠心病、高血壓以及腫瘤血管新生等[3]。隨著周細胞調控微血管結構和功能研究的深入，周細胞在多種疾病中的作用及其潛在的治療策略越來越引起研究者的關注[45]。現代中醫認為微血管病變屬于“絡脈”病變的范疇，其主要病變基礎為絡脈損傷，以氣血瘀阻為特征，以臟腑功能障礙為臨床表現的一系列病癥[67]。近年來，中藥在防治微血管病變周細胞改變方面取得了一定進展。該文將從周細胞的生物學特征、周細胞與微血管病變及中醫藥研究進展進行綜述，為微血管病變周細胞研究及其中醫藥防治研究提供參考。endprint

1周細胞的生物學特征

11周細胞形態與分布周細胞是因圍繞微血管的解剖位置而被定義的，不同組織中其分布密度、細胞表型與分化特性有所不同，然而不同組織來源的周細胞均具有調節內皮細胞的共同特性[1]。典型的成熟組織內周細胞位于微血管內皮細胞的外側壁，細胞核突出呈橢圓形，少量胞漿圍繞核周。其胞漿發出長長的手指狀突觸，沿微血管長軸方向延伸到多個微血管內皮細胞外側壁表面，突觸逐漸分枝變細末端環繞微血管，對微血管管腔起到支持作用[8]。周細胞分布于微血管內皮細胞和基底膜之間，與微血管內皮細胞有多種連接形式，如緊密連接、縫隙連接、釘槽復合體和黏著斑等[9]。一直以來周細胞僅在微血管周圍發現，最近的研究顯示在大血管同樣存在周細胞樣細胞（adventitial pericytelike progenitor，APs），這些周細胞樣細胞位于大血管的外膜中及外膜滋養血管周圍[1011]。

周細胞在組織器官中的分布密度具有較大差異，視網膜和中樞神經系統的周細胞與微血管內皮細胞的比例高達1∶1，在肺微循環的比例為1∶10，在骨骼肌的微血管僅為1∶100。一般認為普通組織中周細胞與內皮細胞的比率在1∶1～1∶10，周細胞在血管內皮細胞上的覆蓋率在10%～70%[12]。周細胞在不同組織器官分布密度的差異與其調控毛細血管屏障、內皮增殖及維持毛細血管張力及直徑的等生理作用是一致的。一般認為，周細胞數量越多、被覆蓋率越高，微血管的屏障功能越好[13]。

周細胞的來源與分化目前尚存在爭議，但多數學者認為血管周細胞是一種原始的間充質細胞，具有多種分化潛能。研究顯示周細胞有多種來源，在胚胎時期及出生后均能產生。大部分的腦組織及胸腺周細胞來源于外胚層的神經嵴細胞，腸、肺臟及肝臟的血管周細胞來源于間皮細胞，冠狀動脈周細胞可能來源于中胚層分化而來的心外膜細胞[1415]。

12周細胞鑒別周細胞在不同器官及其不同發育階段存在多種抗原表達，如α平滑肌肌動蛋白（αSMA），神經膠質抗原（NG2）、血小板源生長因子β受體（PDGFβ）、CD13、CD34、CD146、氨肽酶（AP）A和N、肌間線蛋白（des）及蛋白信號轉導調節因子5（RGS5）等[9， 16]。周細胞還表達多能干細胞的一些抗原，如八聚體結合轉錄因子4 （OCT4）、性別決定區Y框蛋白2（SOX2）及同源域蛋白（NANOG）等。值得注意的，周細胞不表達內皮細胞的標記物——血管性血友病因子（vWF）及CD31，也不表達星形膠質細胞的標記物——膠質纖維酸性蛋白（GFAP）[16]。

然而，目前尚無單一標記分子可以特異的標記所有組織的周細胞，上述的標記分子會隨著周細胞的組織分布、發育分化、病理反應及體外培養等因素發生表達變化，因此識別組織中的周細胞仍是一個挑戰。比如，平滑肌細胞與周細胞的鑒別就存在著解剖位置鄰近、離體培養形態相似以及具有共同的抗原表達（αSMA）等困難。除此之外，部分周細胞離體培養后其抗原表達發生變化，比如人CD34+，CD31-/CD146-周細胞體外培養后，在擴增過程CD34表達降低[10]。

目前鑒別周細胞需要聯合多種觀察方法，如通過形態學觀察與血管內皮細胞的定位關系，采用2個以上的周細胞標記分子的多重標記法、高分辨激光共聚焦顯微鏡觀察等[13]。在周細胞體外研究中的最佳鑒別方法是細胞功能測定，可以與細胞表型相似的平滑肌細胞分別出來[17]。與內皮細胞共培養進行的血管生成作用的實驗是常見的鑒別周細胞的方法，周細胞可以促進血管內皮細胞形成管腔并維持其穩定性[18]。

2周細胞的功能

21調節微血管穩定性與滲透性周細胞在維持微血管結構完整和功能方面正常具有重要作用。在腦組織中，周細胞缺失會導致內皮細胞增生和結構異常，增加微血管直徑、滲透率和漏出，最終導致出血等并發癥，證明了周細胞在維持微血管穩態中的作用[19]。周細胞在形成和維持血腦屏障功能中具有重要作用，周細胞在中樞神經系統的分布比例為各器官中最高，體外研究實驗顯示周細胞可以增加內皮細胞的屏障功能[9]。同時周細胞可通過直接的物理連接或自分泌與旁分泌信號通路與內皮細胞、神經細胞及星形膠質細胞聯系，調節血腦屏障的滲透率、腦血流及應激反應[20]。

22調節血管新生與成熟周細胞在正常狀態時處于靜止期維持微血管穩態，當需要時，會向促血管生成狀態轉化，這涉及多種與內皮細胞通相互作用調節血管新生與血管成熟的信號通路參與。其中，血小板衍生生長因子B/血小板衍生生長因子受體β（PDGFB/PDGFRβ）、轉化生長因子β/ALK1/5（TGFβ/ALK1/5）、血管生成素1/Tie2（Angl/Tie2）、Jagged1/Notch等信號通路對周細胞募集、血管新生及腫瘤形成等病理生理過程具有重要調節作用。

PDGFB/PDGFRβ信號通路在血管新生的周細胞募集過程發揮關鍵作用，PDGF由血管內皮細胞合成分泌，并與在周細胞表面表達的PDGFRβ相結合，促進周細胞的增殖與遷移，加速心血管改建、穩定和成熟。敲除小鼠PDGFB或PDGFRβ基因均導致微血管周細胞缺失與血管功能異常，并且2種基因敲除小鼠的血管表型及圍產期死亡率幾乎相同[21]。

TGFβ有TGFβⅠ和TGFβⅡ 2種絲氨酸/蘇氨酸激酶受體，TGFβ首先和TGFβⅡ結合形成二元復合物，隨后與TGFβⅠ結合并將其磷酸化，從而啟動胞內的信號傳導通路[22]。TGFβⅠ型受體包括激活素受體樣激酶1（ALK1）及激活素受體樣激酶5（ALK5）。ALK1主要表達在內皮細胞與血管生成相關，ALK5可在內皮細胞和周細胞表達。Smads蛋白是將TGFβ信號從細胞表面受體傳導至細胞核的轉導分子，有9個成員，分別命名為Smad 1～9。通過激活ALK1/Smad1/5可以促進內皮細胞增殖與遷移，而激活ALK5/Smad2/3促進內皮細胞成熟與保持穩態[23]。周細胞在成功的募集和吸附后，通過激活ALK5/Smad2/3抑制新生的血管內皮細胞增殖、促進內皮細胞與基底膜成熟與穩定等作用保持新生血管穩態[2425]。endprint

Tie2是酪氨酸激酶受體，其配體Ang1是強效的血管保護劑，Angl/Tie2信號通路在血管生成如新生血管的形成、重塑、成熟等過程中發揮重要的調節作用[9]。Angl由微血管周細胞表達，激活位于內皮細胞的Tie2受體，Tie2活化的內皮細胞可吸引血管平滑肌細胞、周細胞等遷移、包圍、支持內皮細胞形成完整的血管壁，從而促進血管生成， 同時通過細胞與細胞、細胞與基質等相互作用維持血管結構的穩定，減少血管滲漏[2627]。

Notch是一種跨膜受體蛋白家族，目前發現4種Notch受體（Notch1～4），其配體5種，包括Jagged1，Jagged2，Deltalike1，Deltalike3，Deltalike4。Notch信號通路為鄰近細胞之間的信息交流平臺，對血管的發育及血管損傷后控制細胞分化等具有重要作用，與周細胞的發育和維持關系密切[13， 28]。Notch 3受體表達于血管平滑肌細胞和周細胞，Jagged1在內皮細胞表達，通過激活Jagged1/Notch3可促進周細胞成熟，促進血管成熟與穩定，該信號通路具有自我調控的能力[2930]。Notch信號通路激活還可以促進血管平滑肌細胞中PDGFRβ的表達，提示Notch和PDGF 2種信號通路在血管平滑肌的調節中具有交叉作用[31]。

音猬因子 （Shh）及其特異性膜受體（Ptch） 構成的Shh/Ptc信號通路、鞘氨醇1磷酸（S1P）及其受體Edg構成的S1P/Edg信號通路、腦源性神經營養因子（BDNF）及其受體酪氨酸受體激酶B（TrkB）構成的BDNF/ TrkB信號通路等多種信號通路同樣參與內皮細胞與周細胞對話，周細胞募集、遷移、成熟及血管形成與穩定等環節[9，13，16]。

23周細胞的多分化及組織修復和再生功能周細胞是一種具有多種分化潛能的干細胞，在不同的條件下可以分化成為平滑肌細胞、脂肪細胞、成纖維細胞、成骨細胞、神經細胞及巨噬細胞等[32]。在正常狀態下周細胞處于靜息狀態，當機體組織發生損傷或應激時，周細胞的功能和表型發生變化，起到維持與修復機體功能及再生器官的作用。隨著再生醫學及組織修復相關研究的深入，周細胞的多分化特性及組織修復與再生越來越受到關注[3334]。

周細胞與間充質干細胞（MSC）具有很高的相似性，如具有相似的標記表達、自我更新的能力以及在一定的誘導條件下可以分化成多種細胞，有學者認為2種細胞可能具有共同的起源[33， 35]。從人骨髓、隱靜脈、主動脈及臍帶靜脈等提取的具有MSC特征的細胞來均源于血管壁，血管網組成的微環境（即血管龕）是維持MSC體內活性的物質基礎，提示MSC的前體細胞可能就是一種血管外膜細胞即周細胞[3638]。一方面周細胞完全滿足MSC的定義標準，而另一方面周細胞較MSC顯示出更強的分化能力和干細胞特性，因此周細胞可能是MSC在全身范圍的來源[3940]。

24周細胞的收縮功能周細胞是類似平滑肌細胞的一類細胞，表達豐富的收縮蛋白。根據周細胞的解剖學定位和形態特點，收縮功能是首先被學者發現的周細胞功能[41]。研究顯示，不同器官的周細胞發揮收縮功能的蛋白不同，在大腦中周細胞表達豐富的α平滑肌肌動蛋白，其收縮與舒張在腦局部微血管血流的調控起重要作用[42]。視網膜周細胞含有肌球蛋白，而中樞神經系統周細胞則不表達肌型肌球蛋白，僅表達少量的非肌型肌球蛋白。周細胞收縮的機制和平滑肌類似，胞內鈣離子濃度與周細胞收縮密切相關，在去甲腎上腺素、乙酰膽堿、ET1及AngⅡ等刺激下，周細胞可以引發鈣瞬變、膜去極化和收縮反應[4344]。除了離子通道引起周細胞收縮，一些細胞信號通路同樣可以調節周細胞的收縮與舒張。如腎上腺髓質素可以通過激活周細胞內cAMP/PKA信號通路，降低肌球蛋白輕鏈的磷酸化而引起周細胞的舒張[45]。

3周細胞與微血管疾病

周細胞伴隨微血管分布廣泛，其異常如微血管覆蓋率降低與收縮功能異常，在血管相關疾病和纖維發生疾病的發生和進展過程中起重要作用[46]。

周細胞異常在糖尿病性視網膜病變（DR）中的研究報道較多。作為糖尿病的嚴重并發癥之一DR是以嚴重微血管損傷為特征的，表現為視網膜毛細血管微血管瘤形成，微血管滲透性增加、視網膜缺血，視網膜新生血管生長，新生血管引起視網膜和玻璃體大量出血，隨著纖維組織增殖，形成增殖性玻璃體視網膜病變，進而發生牽引性視網膜脫離，可致視力嚴重喪失。周細胞缺失是DR早期病變的特征之一，研究顯示高糖條件下周細胞的凋亡途徑被激活最終導致周細胞缺失，其機制可能與血管生成素2（Ang2）升高密切相關[47]。另外，氧化應激和高糖條件下蛋白激酶Cδ（PKCδ）/蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP1）通路激活及PDGFB/PDGFRβ通路下調也可以導致視網膜周細胞凋亡激活[48]。

腦微血管周細胞是構成血腦屏障的重要組成部分，對于維持血腦屏障穩定、調節腦微循環血流量具有重要作用。研究發現周細胞缺陷小鼠表現出腦血管周細胞缺失，血清蛋白、血管毒性及神經毒性分子聚集導致血腦屏障破壞內皮屏障功能障礙，伴隨慢性腦微血管灌注不足以及組織缺氧，最終導致神經退行性病變[49]。周細胞數量和功能異常同樣出現在（AD）當中，腦β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積是AD發病的重要因素，研究顯示阿爾茨海默病常伴周細胞內Aβ沉積增加，而體外研究顯示高濃度Aβ可直接導致周細胞死亡。然而，周細胞在阿爾茨海默病發病過程中的改變及Aβ通過何種機制影響周細胞介導的微血管收縮與血腦屏障保護尚不清楚[25，50]。

腫瘤的生長和浸潤離不開血管新生，周細胞作為構成腫瘤基質的細胞之一與纖維原細胞、成肌纖維細胞、內皮細胞和白細胞等構成腫瘤生長的微環境[13]。目前認為在腫瘤血管新生過程中，周細胞通過PDGFR/PDGFRβ信號通路被募集到腫瘤血管上[51]。聯合應用抗PDGFR/PDGFRβ和抗VEGF的藥物通過抑制周細胞抗血管新生而發揮抗腫瘤的作用，同時通過調節周細胞亦可能從促腫瘤血管正常化達到改善腫瘤預后，因此周細胞作為治療腫瘤的潛在靶點越來越引起學者重視[5253]。endprint

周細胞與心血管疾病同樣密切相關，動脈粥樣硬化不穩定斑塊、血管鈣化、高血壓、缺血性心臟心肌受損及心肌缺血再灌注無復流現象等都涉及周細胞功能和形態的改變[4，16]。研究顯示，周細胞沿著或圍繞冠狀動脈毛細血管延伸，>80%的冠狀動脈毛細血管都具有周細胞的覆蓋，為周細胞的冠狀動脈微循環血量調控提供了組織結構基礎[54]。心肌缺血發生時，心肌細胞分泌神經生長因子前體（pro NGF）急劇增加，pro NGF與周細胞表面的p75神經營養素受體（p75NTR）結合導致周細胞結構改變，細胞突觸變短、血管覆蓋降低，最終導致內皮細胞與周細胞聯系異常、血管通通透性增加，心臟功能降低[55]。高血壓與周細胞的增生有關，研究顯示原發性高血壓大鼠腦周細胞數目是正常對照組動物的4倍。在慢性肺動脈高壓時，周細胞向平滑肌樣細胞分化和增生是腺泡內肺動脈構型重建的重要原因[56]。

4微血管病周細胞的中醫藥研究進展

目前，中醫藥干預微血管病周細胞的研究多集中于糖尿病視網膜病變，也有中藥對心肌梗死后微血管周細胞改變的報道[5758]。楊建華等觀察中藥黃芪提取物對體外高糖培養牛視網膜毛細血管周細胞的影響，結果顯示黃芪提取物能抑制周細胞凋亡，提高高糖培養視網膜毛細血管周細胞的存活力[59]。加味補陽還五湯連續給藥12周可以改善鏈脲佐菌素誘導的大鼠視網膜微血管病變，抑制視網膜微血管周細胞凋亡[60]。黃琨等觀察了心肌梗死大鼠毛細血管周細胞變化及益氣活血中藥的作用，結果顯示益氣活血中藥可以通過降低毛細血管周細胞計數、促進血管新生而達到心肌局部供血的作用[58]。

雖然，中醫藥干預微血管病變周細胞的研究取得了一定的進展仍應該看到存在著一些問題。比如，周細胞的研究多集中在糖尿病視網膜病變，其研究領域有待擴展；由于研究技術和方法的限制，清楚標記周細胞的中醫藥干預研究報道較少；涉及干預周細胞相關信號通路的機制研究亟待開展。

周細胞廣泛分布于機體，其生理功能可能與中醫的很多理論學說相關，比如周細胞調節微血管的穩定性和滲透性與中醫衛氣有關、周細胞調節血管新生與成熟與中醫的氣血理論相關、而周細胞的多分化及組織修復和再生功能可能與中醫腎氣理論一定的聯系。深入研究周細胞與中醫學理論的關系，明確不同疾病過程中周細胞改變與中醫證型的相關性可能是今后中醫理論研究的一個新的方向。微血管病變多由于氣虛血液運行不暢，致瘀血阻滯脈絡，氣虛絡瘀日久影響絡脈穩定狀態功能而發病。病位在血脈，病機主為氣虛血瘀。益氣活血中藥也顯示出對微血管病變及周細胞具較好的改善效果，因此進一步闡明其相關機制可能是今后中醫藥干預微血管病變周細胞研究的熱點。

5結語

綜上所述，周細胞作為一種壁細胞在各種組織器官中分布，通過與內皮細胞的聯系對話在微血管的新生、維持內環境的穩定、調節微循環血流量等方面發揮重要作用，周細胞的調控研究越來越受到學者關注。微血管疾病的發生涉及周細胞功能和形態的改變，通過干預微血管的周細胞可能提供一條新的治療思路與方法。中醫藥在干預微血管病周細胞改變取得了一定的進展，益氣活血中藥及其有效成分在治療糖尿病視網膜病變及心肌梗死的周細胞異常均表現出較好的效果。進一步研究中醫藥干預不同疾病微血管病變周細胞改變，以及闡明其作用機制可能成為未來的熱點。

[參考文獻]

[1]Vezzani B， Pierantozzi E， Sorrentino V Not all pericytes are born equal： pericytes from human adult tissues present different differentiation properties [J]. Stem Cells Dev， 2016，doi： 101089/scd20160177.

[2]Bergers G， Song S The role of pericytes in bloodvessel formation and maintenance[J]. Neuro Oncol， 2005， 7（4）： 452.

[3]Birbrair A， Zhang T， Wang Z M， et al Pericytes at the intersection between tissue regeneration and pathology[J]. Clin Sci（Lond）， 2015， 128（2）： 81.

[4]O'farrell F M， Attwell D A role for pericytes in coronary noreflow[J]. Nat Rev Cardiol， 2014， 11（7）： 427.

[5]Murray Iain R， Baily James E， Chen William C W， et al Skeletal and cardiac muscle pericytes： functions and therapeutic potential[J]. Pharmacol Therapeut， 2016，171：65.

[6]杜海波， 鄧悅， 牟宗毅 冠狀動脈微血管病變與絡病相關的理論探討[J]. 環球中醫藥， 2016， 9（6）： 705.

[7]馬卉 治絡病在糖尿病微血管病變中的應用[J]. 光明中醫， 2011， 26（10）： 2110.

[8]Forbes M S， Rennels M L， Nelson E Ultrastructure of pericytes in mouse heart[J]. Am J Anat， 1977， 149（1）： 47.

[9]Armulik A， Abramsson A， Betsholtz C Endothelial/pericyte interactions[J]. Circ Res， 2005， 97（6）： 512.endprint

[10]Avolio E， RodriguezArabaolaza I， Spencer H L， et al Expansion and characterization of neonatal cardiac pericytes provides a novel cellular option for tissue engineering in congenital heart disease [J]. J Am Heart Assoc， 2015， 4（6）： e002043.

[11]Orekhov A N， Bobryshev Y V， Chistiakov D A The complexity of cell composition of the intima of large arteries： focus on pericytelike cells[J]. Cardiovasc Res， 2014， 103（4）： 438.

[12]Sims D E The pericytea review[J]. Tissue Cell， 1986， 18（2）： 153.

[13]Armulik A， Genove G， Betsholtz C Pericytes： developmental， physiological， and pathological perspectives， problems， and promises[J]. Dev Cell， 2011， 21（2）： 193.

[14]Etchevers H C， Vincent C， Le Douarin N M， et al The cephalic neural crest provides pericytes and smooth muscle cells to all blood vessels of the face and forebrain[J]. Development， 2001， 128（7）： 1059.

[15]Foster K， Sheridan J， VeigaFernandes H， et al Contribution of neural crestderived cells in the embryonic and adult thymus[J]. J Immunol， 2008， 180（5）： 3183.

[16]Avolio E， Madeddu P Discovering cardiac pericytes biology： From physiopathological mechanisms to potential therapeutic applications in ischemic heart disease[J]. Vascul Pharmacol， 2016，86：53.

[17]Dar A， Domev H， BenYosef O， et al Multipotent vasculogenic pericytes from human pluripotent stem cells promote recovery of murine ischemic limb[J]. Circulation， 2012， 125（1）： 87.

[18]Blocki A， Wang Y， Koch M， et al Not all MSCs can act as pericytes： functional in vitro assays to distinguish pericytes from other mesenchymal stem cells in angiogenesis[J]. Stem Cells Dev， 2013， 22（17）： 2347.

[19]Hellstrom M， Gerhardt H， Kalen M， et al Lack of pericytes leads to endothelial hyperplasia and abnormal vascular morphogenesis[J]. J Cell Biol， 2001， 153（3）： 543.

[20]DoreDuffy P， Cleary K Morphology and properties of pericytes [J]. Methods Mol Biol， 2011， 686： 49.

[21]Lindahl P， Johansson B R， Leveen P， et al Pericyte loss and microaneurysm formation in PDGFBdeficient mice [J]. Science， 1997， 277（5323）： 242.

[22]Lafyatis R Transforming growth factor betaat the centre of systemic sclerosis [J]. Nat Rev Rheumatol， 2014， 10（12）： 706.

[23]Goumans M J， Valdimarsdottir G， Itoh S， et al Balancing the activation state of the endothelium via two distinct TGFbeta type I receptors [J]. Embo J， 2002， 21（7）： 1743.

[24]Van Geest R J， Klaassen I， Vogels I M， et al Differential TGFbeta signaling in retinal vascular cells： a role in diabetic retinopathy？ [J]. Invest Ophthalmol Vis Sci， 2010， 51（4）： 1857.endprint

[25]Winkler E A， Bell R D， Zlokovic B V Central nervous system pericytes in health and disease [J]. Nat Neurosci， 2011， 14（11）： 1398.

[26]Fuxe J， Tabruyn S， Colton K， et al Pericyte requirement for antileak action of angiopoietin1 and vascular remodeling in sustained inflammation [J]. Am J Pathol， 2011， 178（6）： 2897.

[27]Qin D， Trenkwalder T， Lee S， et al Early vessel destabilization mediated by Angiopoietin2 and subsequent vessel maturation via Angiopoietin1 induce functional neovasculature after ischemia [J]. PLoS ONE， 2013， 8（4）： e61831.

[28]Tattersall I W， Du J， Cong Z， et al In vitro modeling of endothelial interaction with macrophages and pericytes demonstrates Notch signaling function in the vascular microenvironment [J]. Angiogenesis， 2016， 19（2）： 201.

[29]Ji Yi， Chen Siyuan， Xiang Bo， et al Jagged1/Notch3 signaling modulates hemangiomaderived pericyte proliferation and maturation [J]. Cellular Physiology and Biochemistry， 2016， 40（5）：895.

[30]Liu H， Kennard S， Lilly B NOTCH3 expression is induced in mural cells through an autoregulatory loop that requires endothelialexpressed JAGGED1[J]. Circ Res， 2009， 104（4）： 466.

[31]Jin S， Hansson E M， Tikka S， et al Notch signaling regulates plateletderived growth factor receptorbeta expression in vascular smooth muscle cells [J]. Circ Res， 2008， 102（12）： 1483.

[32]Herrmann M， Bara J J， Sprecher C M， et al Pericyte plasticitycomparative investigation of the angiogenic and multilineage potential of pericytes from different human tissues [J]. Cells Mater， 2015， 31：236.

[33]Wong S P， Rowley J E， Redpath A N， et al Pericytes， mesenchymal stem cells and their contributions to tissue repair [J]. Pharmacol Ther， 2015， 151： 107.

[34]Levesque J P A niche in a dish： pericytes support HSC[J]. Blood， 2013， 121（15）： 2816.

[35]De Souza L E， Malta T M， Kashima Haddad S， et al Mesenchymal stem cells and pericytes： to what extent are they related？ [J]. Stem Cells Dev， 2016， doi：101089/scd.2016.0109.

[36]Gronthos S， Zannettino A C， Hay S J， et al Molecular and cellular characterisation of highly purified stromal stem cells derived from human bone marrow [J]. J Cell Sci， 2003， 116（Pt 9）： 1827.

[37]Covas D T， Piccinato C E， Orellana M D， et al Mesenchymal stem cells can be obtained from the human saphena vein [J]. Exp Cell Res， 2005， 309（2）： 340.

[38]Covas D T， Siufi J L， Silva A R， et al Isolation and culture of umbilical vein mesenchymal stem cells [J]. Braz J Med Biol Res， 2003， 36（9）： 1179.endprint

[39]DiazFlores L， Gutierrez R， Madrid J F， et al Pericytes Morphofunction， interactions and pathology in a quiescent and activated mesenchymal cell niche [J]. Histol Histopathol， 2009， 24（7）： 909.

[40]Bouacida A， Rosset P， Trichet V， et al Pericytelike progenitors show high immaturity and engraftment potential as compared with mesenchymal stem cells [J]. PLoS ONE， 2012， 7（11）： e48648.

[41]Hamilton N B， Attwell D， Hall C N Pericytemediated regulation of capillary diameter： a component of neurovascular coupling in health and disease [J]. Front Neuroenergetics，2010， 2（6）：411.

[42]Hall C N， Reynell C， Gesslein B， et al Capillary pericytes regulate cerebral blood flow in health and disease[J]. Nature， 2014， 508（7494）： 55.

[43]Hashitani H， Lang R J Spontaneous activity in the microvasculature of visceral organs： role of pericytes and voltagedependent Ca2+ channels [J]. J Physiol， 2016， 594（3）： 555.

[44]Burdyga T， Borysova L Calcium signalling in pericytes [J]. J Vasc Res， 2014， 51（3）： 190.

[45]Takata F， Dohgu S， Nishioku T， et al Adrenomedullininduced relaxation of rat brain pericytes is related to the reduced phosphorylation of myosin light chain through the cAMP/PKA signaling pathway [J]. Neurosci Lett， 2009， 449（1）： 71.

[46]Van Dijk C G， Nieuweboer F E， Pei J Y， et al The complex mural cell： pericyte function in health and disease [J]. Int J Cardiol， 2015， 190： 75.

[47]Park S W， Yun J H， Kim J H， et al Angiopoietin 2 induces pericyte apoptosis via alpha3beta1 integrin signaling in diabetic retinopathy [J]. Diabetes， 2014， 63（9）： 3057.

[48]Geraldes P， HiraokaYamamoto J， Matsumoto M， et al Activation of PKCdelta and SHP1 by hyperglycemia causes vascular cell apoptosis and diabetic retinopathy [J]. Nat Med， 2009， 15（11）： 1298.

[49]Bell R D， Winkler E A， Sagare A P， et al Pericytes control key neurovascular functions and neuronal phenotype in the adult brain and during brain aging [J]. Neuron， 2010， 68（3）： 409.

[50]Winkler E A， Sagare A P， Zlokovic B V The pericyte： a forgotten cell type with important implications for Alzheimer's disease？ [J]. Brain Pathol， 2014， 24（4）： 371.

[51]Kuhnert F， Tam B Y， Sennino B， et al Soluble receptormediated selective inhibition of VEGFR and PDGFRbeta signaling during physiologic and tumor angiogenesis [J]. Proc Natl Acad Sci USA， 2008， 105（29）： 10185.

[52]Birbrair A， Zhang T， Wang Z M， et al Type2 pericytes participate in normal and tumoral angiogenesis [J]. Am J Physiol Cell Physiol， 2014， 307（1）： C25.endprint

[53]Meng M B， Zaorsky N G， Deng L， et al Pericytes： a doubleedged sword in cancer therapy [J]. Future Oncol， 2015， 11（1）： 169.

[54]Chen W C， Baily J E， Corselli M， et al Human myocardial pericytes： multipotent mesodermal precursors exhibiting cardiac specificity [J]. Stem Cells， 2015， 33（2）： 557.

[55]Siao C J， Lorentz C U， Kermani P， et al ProNGF， a cytokine induced after myocardial infarction in humans， targets pericytes to promote microvascular damage and activation [J]. J Exp Med， 2012， 209（12）： 2291.

[56]Ricard N， Tu L， Le Hiress M， et al Increased pericyte coverage mediated by endothelialderived fibroblast growth factor2 and interleukin6 is a source of smooth musclelike cells in pulmonary hypertension [J]. Circulation， 2014， 129（15）： 1586.

[57]周云豐， 李琳， 葛爭艷， 等 中醫藥防治糖尿病視網膜病變周細胞凋亡的研究進展 [J]. 世界科學技術——中醫藥現代化， 2016， 18（10）： 1819.

[58]黃琨， 楊丹丹， 郭書文， 等 心肌梗死大鼠毛細血管周細胞變化及益氣活血中藥對其的影響 [J]. 中國中醫藥信息雜志， 2013， 20（7）： 38.

[59]楊建華， 段俊國 黃芪提取物對體外高糖培養牛視網膜毛細血管周細胞的影響 [J]. 國際眼科雜志， 2007， 7（3）： 685.

[60]劉光輝， 劉安， 鄭永征，等 加味補陽還五湯對糖尿病大鼠視網膜微血管周細胞凋亡的影響 [J]. 北京中醫藥大學學報， 2013， 36（3）： 178.

[責任編輯張燕]endprint