高通量血液透析對非糖尿病患者血清顆粒蛋白前體及胰島素抵抗的影響

程志群+陳理境+范德墉+施向東

[摘要] 目的 探討高通量血液透析對非糖尿病維持性血液透析（MHD）患者血清顆粒蛋白前體（PGRN）及胰島素抵抗的影響。 方法 入選非糖尿病MHD患者60例，隨機分為高通量透析組（n=30）和普通透析組（n=30），同時選擇年齡、性別相匹配的20例健康體檢者作為對照組。兩透析組隨訪6個月，使用穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）評估胰島素抵抗，采用ELISA法測定治療前后血PGRN、白細胞介素-6（IL-6）水平，并記錄超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、血總鈣、血磷、甲狀旁腺素（PTH）、血脂、單室模型尿素清除指數(shù)（spKt/V）等指標的變化。 結(jié)果 與對照組相比，高通量透析組和普通透析組患者HOMA-IR均明顯升高（P<0.05）。治療后高通量透析組的HOMA-IR、PGRN、IL-6、hs-CRP、血磷、甘油三酯、總膽固醇較治療前顯著下降（P<0.05），亦明顯低于普通透析組（P<0.05）。而普通透析組的HOMA-IR、PGRN、IL-6、hs-CRP、血磷、甘油三酯、總膽固醇等指標治療前后差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。 結(jié)論 高通量透析能降低非糖尿病MHD患者血清PGRN水平，改善機體炎癥狀態(tài)及胰島素抵抗。

[關(guān)鍵詞] 血液透析；高通量；顆粒蛋白前體；胰島素抵抗

[中圖分類號] R692.5 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2017）22-0006-03

[Abstract] Objecfive To investigate the effect of high-flux hemodialysis on serum progranulin and insulin resistance in non-diabetic patients with maintenance hemodialysis（MHD）. Methods A total of 60 non-diabetic patients with maintenance hemodialysis were randomly divided into high-flux hemodialysis group（n=30） and common dialysis group（n=30）. Another 20 healthy subjects matched for age and sex served as control group. Insulin resistance were assessed by homeostasis model assessment of insulin resistance index（HOMA-IR）. Serum progranulin and interleukin-6（IL-6） before and after treatment of 6 months were determined by ELISA. High sensibility C-reactive protein（hs-CRP）， total serum calcium， serum phosphate（P）， parathroid hormone（PTH）， Serum triglyceride（TG）， total cholesterol，high density lipoprotein cholesterol， low density lipoprotein cholesterol，and single pool KT/V（spKt/V） were also recorded. Result Compaired with the control group， HOMA-IR in high-flux hemodialysis group and common dialysis group was significantly higher at baseline. After treatment of six months， HOMA-IR，serum progranulin， IL-6， hs-CRP， P， TG， TC were significantly reduced in high-flux hemodialysis group（P<0.05）， and lower than those in the common dialysis group（P<0.05）. whereas the differences were no statistically significant changes of HOMA-IR， PGRN， IL-6， hs-CRP， P， TG， TC in common dialysis group（P>0.05）. Conclusions High-flux dialysis could reduce serum level of progranulin， proinlammatory state and insulin resistance in non-diabetic patients with maintenance hemodialysis.

[key words] Hemodialysis； High flux； Progranulin； Insulin resistance

顆粒蛋白前體（PGRN）是新近發(fā)現(xiàn)的一種重要促炎癥脂肪因子，文獻報道在肥胖、2型糖尿病、多囊卵巢綜合癥等疾病中，高水平的PGRN與機體胰島素抵抗呈顯著正相關(guān)[1，2]。而CKD患者隨著腎功能減退，血清PGRN水平逐漸升高，高水平的PRGN參與機體普遍存在的微炎癥狀態(tài)及胰島素抵抗成為近年研究的熱點[3，4]。高通量血液透析具有更大的超濾系數(shù)和吸附功能，能更好地清除尿毒癥毒素及多種炎癥介質(zhì)，使用高通量血液透析對血清PGRN水平的影響目前報道很少。本研究通過與普通血液透析比較，初步闡述高通量血液透析對非糖尿病MHD患者血清PGRN水平及胰島素抵抗的影響。endprint

1對象與方法

1.1 研究對象

入選標準：（1）2015年6～12月在本院接受維持性血液透析的非糖尿病患者；（2）穩(wěn)定血液透析3個月以上。排除標準：（1）空腹血糖>6.1 mmol/L；（2）正在服用降糖、降脂藥物。共納入非糖尿病MHD患者60例，其中男33例，女27例，年齡40～78 歲，平均（60.0±8.9）歲，原發(fā)病為慢性腎小球腎炎38例，良性小動脈腎硬化10例，慢性腎小管間質(zhì)腎病8例，其他4例。患者隨機分為普通透析組30例和高通量透析組30例，選擇年齡、性別相匹配20例健康體檢者作為對照組。治療前兩透析組與對照組在年齡、體重、體重指數(shù)差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。兩透析組HOMA-IR均顯著高于對照組（P<0.05），見表1。參與本研究者均知情同意。

1.2 研究方法

普通透析組、高通量透析組均使用 Fresenius公司4008B透析機，聯(lián)機在線配置碳酸氫鹽透析液，透析液流速500 mL/min，血流速為200～300 mL/min，每周透析3次，4 h/次。普通透析組采用聚砜膜透析器F7HPS（Fresenius公司），有效面積1.7 m2，超濾系數(shù)16 mL/（h·mmHg）。高通量透析組采用聚砜膜透析器FX60（Fresenius公司），有效面積1.4 m2，超濾系數(shù)46 mL/（h·mmHg）。

MHD患者于治療前、治療6個月（治療后）于透析前抽血，送本院檢驗科測定血紅蛋白、hs-CRP、血清白蛋白、血尿素氮、血肌酐、血尿酸、血鈣、血磷、PTH、血脂四項（甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇）、空腹血糖、空腹胰島素等；于單次透析前、后抽血檢測血尿素氮、血肌酐等指標，計算單室模型尿素清除指數(shù)（spKt/V）值。

MHD患者于治療前、治療后抽取靜脈血，分離血清，置于-80℃冰箱中，測定PGRN（ELISA法，中國武漢華美基因公司））及IL-6（ELISA法，Bioswamp）。

胰島素抵抗以穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）來評價。HOMA-IR=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰島素（mIU/L）/22.5。

1.3 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件包進行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布計量資料用M（Q25，Q75）表示，組間比較采用Mann-Whitney檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

治療前兩透析組患者HOMA-IR、血清白蛋白、hs-CRP、血總鈣、血磷、PTH、血脂、spKT/V、IL-6、PGRN等均無差異（P>0.05）。治療后高通量透析組的HOMA-IR較治療前顯著下降（P<0.05），亦明顯低于普通透析組（P<0.05），而普通透析組治療前后HOMA-IR無顯著變化（P<0.05）。兩組患者治療前后spKT/V、血紅蛋白、血清白蛋白、血總鈣、PTH、高密度脂蛋白差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。但與治療前相比，治療后高通量透析組血磷、甘油三酯、總膽固醇、hs-CRP、IL-6、PGRN均有下降，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），且明顯低于治療后普通透析組（P<0.05）。見表2。

3討論

胰島素抵抗是指靶器官對胰島素的敏感性下降，即正常劑量的胰島素作用后不能產(chǎn)生正常的生物學效應(yīng)，機體代償性產(chǎn)生過多的胰島素。目前被認為是代謝綜合征發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)，與心血管疾病、慢性腎臟病等多種疾病的進展均有關(guān)聯(lián)[5，6]。胰島素抵抗在慢性腎臟病的早期就已存在[7]，不僅與CKD進展相關(guān)[8]，也是并發(fā)心血管事件的獨立預(yù)測因子[9]。非糖尿病CKD 4、5期患者胰島素抵抗發(fā)生率分別為44.44%和42.41%，顯著高于早期CKD患者[10]。本研究使用HOMA-IR評估非糖尿病MHD患者胰島素抵抗情況，發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比，HOMA-IR顯著升高。

除代謝性酸中毒、貧血、尿毒癥毒素等傳統(tǒng)因素外，慢性炎癥、細胞因子參與胰島素抵抗發(fā)生機制是近年研究熱點[11，12]。Banerjee D等[13]發(fā)現(xiàn)非糖尿病慢性腎病患者CRP水平與HOMA-IR相關(guān)，而尿毒癥患者體內(nèi)高水平的TNF-α、IL-6可抑制胰島素信號傳導(dǎo)通路，最終導(dǎo)致胰島素敏感性下降，葡萄糖攝取障礙，糖元合成減少，血脂代謝異常[14]。

PGRN是1990年由Anakwe等在豚鼠精子細胞中發(fā)現(xiàn)的一種細胞因子，由593個氨基酸組成，分子量為68000～88000Da，其廣泛參與組織修復(fù)、干預(yù)細胞周期、誘導(dǎo)腫瘤形成及炎癥反應(yīng)等病理生理過程[4]。最新在動物及細胞實驗中發(fā)現(xiàn)，脂肪組織可表達高水平PGRN，進而促進脂肪細胞分泌IL-6，并通過此途徑加快胰島素受體底物-1（IRS-1）蛋白酶體的降解，影響胰島素信號通路，參與形成胰島素抵抗[15]。研究者通過測定不同分期CKD患者血清PGRN水平，發(fā)現(xiàn)隨著腎衰竭進展，可能由于排泄減少，血PGRN水平逐漸升高，且與炎癥因子（如hs-CRP、IL-6）濃度呈正相關(guān)，提示在CKD患者中高水平的PRGN可能具有促炎癥反應(yīng)作用[3，16]。

高通量透析是指使用超濾系數(shù)大的透析器進行血液透析，其通過彌散、對流、吸附原理增加對中大分子尿毒癥毒素及炎癥細胞因子的清除。研究表明，使用高通量血液透析尿毒癥患者炎癥狀態(tài)明顯改善，心血管事件發(fā)生率及中長期生存率亦高于普通血液透析[17，18]。另外充分的血液透析可改善機體胰島素抵抗狀態(tài)[19，20]。然而有關(guān)高通量透析對血清PRGN水平的影響，目前文獻報道很少。本研究針對非糖尿病MHD患者，使用高通量透析治療6個月后，血清PRGN、IL-6、hs-CRP水平較治療前下降，同時HOMA-IR、甘油三酯、總膽固醇也有顯著下降，而普通透析組上述指標與治療前相比無顯著差異。endprint

綜上所述，使用高通量透析能降低非糖尿病MHD患者血清PGRN水平，改善機體炎癥狀態(tài)及胰島素抵抗。

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（收稿日期：2017-02-24）endprint