中藥注射劑上市后整體評價的思路與關鍵

張曉雨++王燕平++林麗開++商洪才++王永炎

[摘要]中藥注射劑作為中藥現代化的重要代表，已成為中醫藥產業不可或缺的一部分。該文從當前中藥注射劑市場核心競爭力不足、研發生產水平不高、藥品質量與安全性差等制約產業發展的瓶頸問題出發，指出需要對上市后中藥注射劑進行整體性再評價，乃至二次開發。當前形勢下，以具有良好臨床基礎、市場基礎和研究基礎的中藥注射劑大品種為培育與評價主體，是集中力量實現產業創新發展的重要途徑。與口服中成藥不同，中藥注射劑大品種培育需要更高的技術支撐、質量標準與更及時有效的臨床信息反饋，因此需要探索構建適合中藥注射劑的上市后整體評價研究體系。該文分別從評價方法的優化、醫研企協同創新平臺的搭建、整體評價研究體系的形成3個層次探討了中藥注射劑上市后整體評價研究體系的構建思路和關鍵，提出從機制規律基礎研究、臨床效果評價驗證、文獻信息積累挖掘、資源可持續性培育以及市場和產業化操作5個方面，實現“五位一體”共同服務于提高中藥注射劑有效性、安全性、經濟性及適用性的最終目標。

[關鍵詞]中藥注射劑；整體評價；中藥大品種；協同創新平臺

Strategy of constructing postmarket integral evaluation system of

traditional Chinese medicine injection

ZHANG Xiaoyu1， WANG Yanping2*， LIN Likai3， SHANG Hongcai1*， WANG Yongyan1，2

（1. Key Laboratory of Chinese Internal Medicine of Ministry of Education， Dongzhimen Hospital Affiliated to

Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100700， China；

2. Institute of Basic Research in Clinical Medicine， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China；

3. Hospital Management Institution of Wuhan University， Wuhan 430071， China）

[Abstract]As an important representative of modern Chinese medicine， traditional Chinese medicine （TCM） injzection has become an indispensable part of the Chinese medicine industry However， its development is now restricted by the bottleneck of insufficient core competitiveness， lowlevel research and production， even injection quality and the safe use are not guaranteed Thus， it is urgent to reevaluate postmarketing TCM injection generally and to make secondary development Under current circumstances， taking major brands which have good clinical and market foundation， as well as research value， as the main subject of cultivation and evaluation is an important approach to innovative development of TCM injection industry Unlike oral proprietary Chinese medicine， the cultivatation of major brands of TCM injection needs higher technical support， quality standards and more timely feedback Therefore， a postmarket integral evaluation system adaptive to TCM injection is required This article discussed some key points on the construction of a postmarket integral evaluation system of TCM injection in three levels： optimizing evaluation methods， building synergistic innovation platforms which combine the medical research institutions and pharmaceutical enterprises， and finally constructing the integral evaluation system A "five to one" structure has been proposed to enhance TCM injection effectiveness， safety and adaptability on the whole， which are from the following aspects： mechanism research， clinical evidence validation， literature information mining， sustainable development of resources and industrialization operation.endprint

[Key words]traditional Chinese medicine injection；integral evaluation；major brands of Chinese medicine；synergistic innovation platform

《中醫藥發展戰略規劃綱要（2016—2030年）》、《“健康中國2030”規劃綱要》均指出中醫藥作為我國獨特的衛生資源、經濟資源與科技資源，在保障國民健康、促進經濟發展中的重要作用。中藥注射劑作為中藥現代化的重要代表，將中藥單方或復方有效成分提純應用，突破了傳統中藥給藥途徑的限制，臨床療效肯定，一定程度上體現了中西醫整合的獨特優勢，已成為中醫藥產業不可或缺的一部分。

1中藥注射劑產業發展現狀及存在問題

11市場分析

2015年我國中藥注射劑國內市場規模達到87706億元，但同比2014年僅增長約085%[1]，較前速度放緩。這與國家加強中成藥監管，控制不合理用藥等重大舉措有關；也是促進產業結構調整升級，形成良性發展的必然，故對增長放緩的態勢應理性對待，積極應對挑戰。國際市場方面，康萊特注射劑在歐美國家進入臨床試驗研究，這是中藥注射劑進入國際市場的前戰，說明成熟的中藥注射劑品牌也具有開拓國際市場的巨大潛力。同時注意到許多國外知名企業也紛紛投資中藥領域，其雄厚資金、先進技術與管理經驗對我國中成藥制藥企業造成沖擊，迫使企業更加重視創新研發，加強自主知識產權保護，努力提升市場核心競爭力。

12產品分析

我國已上市中藥注射劑134個，涉及批準文號923個，生產企業216家[2]，同一種類產品涉及多種劑型與規格，有多家企業共同生產，不乏有企業進行簡單重復仿制，一味降低生產成本，質量難以保證。與其他中成藥產業一樣，中藥注射劑產業也普遍存在著核心競爭力不足，質量參差不齊，以及管理不到位等實際問題，多年來國家政府部門管理粗放無序，研究機構低水平重復設計而無實據，生產企業功利性強、產品規劃創意不足。在產業結構優化調整的大環境下，如何保證產品質量，并使其脫穎而出成為影響企業生存發展的重大問題。

13安全性問題

安全性問題一直是扼住中藥注射劑咽喉的關鍵問題，甚至使多種中藥注射劑大品種慘遭停用、限用。由于靜脈給藥作用迅速，中藥成分作用機制不明，臨床定位不準確，以及存在藥物聯用反應，使得中藥注射劑不良反應臨床較為多見。2015年國家藥品不良反應監測年度報告顯示，中藥注射劑不良反應發生率占中藥不良反應發生率的513%，達127萬例次，分析認為可能合并用藥加大了中藥注射劑的臨床風險[3]。因此對中藥注射劑上市后不良反應的監測與評價提出更高要求，包括明確藥物用藥范圍及聯合用藥特點[4]，進一步完善產品使用說明，降低用藥風險。

總之，中藥注射劑產業目前存在市場核心競爭力不足、研發生產水平不高、藥品質量與安全性差等問題，在產業結構優化調整以及走向國際市場的驅動下，迫切需要對上市后中藥注射劑進行整體再評價。通過中藥注射劑上市后整體評價，提升藥品質量，明晰安全性證據體，保證用藥安全，提高療效，突破低水平重復、創新研發不足的產業發展瓶頸，同時對中藥注射劑進行二次開發，促進產品升級換代，提升市場競爭力。在當前形勢下更要首先以中藥注射劑大品種為培育與評價的主體，從基礎研究、生產質量控制以及臨床安全性、有效性、經濟學及適應性評價等諸多方面，探索構建中藥注射劑上市后整體評價的研究體系。

2中藥注射劑大品種的培育

證據不清、難以保障安全性，成分不純、有組分有化合物，療效機制尚待深化研究是中藥注射劑研究發展中面臨的主要難題。而中藥大品種作為具有良好應用基礎與市場份額的原創優勢產品[5]，經過多年臨床應用的檢驗，在政府、研究者、企業等多方協作下最有實力也最有希望攻克這些難題，因此培育中藥注射劑大品種是集中力量實現創新突破的重要途徑。

首先，何為中藥注射劑大品種？王永炎院士提出中藥大品種應具備“三高四特、共識療效”的特征：“三高”，即高技術含量、高知名度、高銷售額；“四特”，即特效、特色、攜帶特別方便、服用特別方便；“共識療效”，即中醫西醫、醫生患者均認可的臨床療效[6]。除了臨床價值、市場價值，中藥注射劑大品種還更應強調科學價值。中藥注射劑處于中西醫或結合或沖突碰撞的尷尬境地，多種原因導致不良反應頻發使其成為眾矢之的，主要原因在于其成分及作用機制難以明確，因此筆者認為目前中藥注射劑大品種還應納入研究較深入、以單體或經典配伍小復方為主要成分的品種。

中藥注射劑大品種具有良好的臨床基礎、市場基礎和研究基礎，具有顯著確切的臨床療效、臨床需求大；藥物經濟學證據較強、市場份額大；科技含量高、安全性較好。因此，培育中藥注射劑大品種是當前形勢下的必然選擇。此外，在培育中藥注射液大品種的同時有利于提升與完善原料篩選、生產工藝等相關質量標準，為其他類型中成藥提供藥物研究及評價方法示范。

那么，如何培育中藥注射劑大品種？中藥注射劑大品種培育首先應對相關疾病領域、產品特點，即對產品自身的臨床價值進行針對性分析；同時開展市場分析，明確產品的競爭優勢，制定差異化培育方案，可將重點置于危急重癥及難以口服藥物和尚無可靠理想治療的現代難治病。在臨床應用中不斷開展高水平上市后再評價研究，包括明確作用特點與個性化臨床定位，發現新適應癥，完善產品信息，為政策指南制定提供科學依據，形成良性循環，從而使產品在同類品種中脫穎而出（圖1）。

3中藥注射劑上市后整體評價研究體系的構建思路與關鍵

中藥注射劑與口服中成藥大品種培育方式的不同在于，需要更高的技術支撐、質量標準與更及時有效的臨床信息反饋，因此需要探索構建適合中藥注射劑的上市后整體評價研究體系。筆者從以下3個層次提出構建思路。endprint

31評價方法的建立與優化

311監控、識別及評估上市后藥品的不良反應信息是提高中藥注射劑安全性的重要保證目前國內藥品不良反應監測以自發報告為主，隨意性較強，在信息準確性與時效性方面存在很大局限，難以評估不良反應發生風險。為彌補被動報告的不足，近幾年逐漸完善了基于醫院的中藥注射劑臨床安全性集中監測方法。隨著醫療記錄電子化的發展與大數據技術的提高，以基于大規模真實世界數據開展藥品不良反應/不良事件主動監測也是正在不斷探索的方向[7]。此外，嘗試對藥品不良反應的個體差異與藥理作用機制進行整合分析，應用系統生物學方法研究藥品不良反應[8]與有效成分[9]，也是提高不良反應研究效率，發掘藥物作用機制的重要途徑。

在監測、識別藥品不良反應基礎上，形成常態化的中成藥上市后臨床安全性評價研究模式，對提高中藥注射劑安全性尤為重要。該評價模式可以包括：①通過自發報告、臨床研究等方式收集風險信號；②通過病例分析、數據挖掘技術進行風險識別；③應用藥物流行病學研究方法對該風險進行評估；④通過項目清單評估的方式對中成藥目標品種進行風險分級，分別針對不同風險級別的品種采取相應風險管理措施，目的是使藥品從高風險級別降到低風險級別；⑤對所采取的風險最小化措施效果進行后效評估，從而形成五步驟循環無端的常態化風險管理[10]。

312構建中藥注射劑證據體是開展中藥注射劑風險評價的基礎與關鍵藥品上市后風險再評價包含3個基本維度，即證據的產生、證據的整合解讀及決策制定[11]。而目前中藥注射劑在證據的產生與轉化應用方面還存在很大不足。需要綜合應用前瞻性大樣本長期注冊登記研究、真實世界臨床大數據分析、文獻系統評價與個案分析、診療指南與專家共識、藥物經濟學評價點線面體等整體構建中藥注射劑證據體，為臨床決策者、政策制定者提供可應用的直接依據。

313多學科協作是中藥注射劑評價研究的必然要求中藥注射劑整體評價涉及中藥資源研究、化學成分篩選、提取純化工藝設計、質量標準制定與監制、藥物體內代謝作用機制研究、藥物毒理研究、療效與安全性臨床研究、文獻挖掘、市場追蹤及衛生經濟學等多方面，而在實際研究中確實存在學科間脫節現象，如不能根據臨床研究與市場反饋，及時調整藥品研制計劃與產品說明，加強相關研究完善證據鏈條。因此需要多學科團隊包括資源團隊、工藝團隊、標準化團隊、生物化學團隊、藥理團隊、臨床研究團隊、市場團隊間開展有效協作，不同機構組織間做到有機聯動。

32醫研企協同創新聯盟平臺的搭建

建立醫研企協同創新聯盟平臺有助于加強政府部門、醫療機構、科研機構及醫藥企業間的溝通聯系，使中藥注射劑從研發生產到市場準入，再到臨床應用的實踐與反饋，形成良性的生命周期；同時利于中藥注射劑在醫藥、醫療、醫保“三醫聯動”機制改革中找準定位。已建立的示范平臺如中藥注射劑產學研聯盟（TCMIC），是以大學為依托，吸納相關專業專家、知名醫療機構及制藥企業，以研究、評價、規范、引導、建議為主要職責的產學研交流平臺。另有企業國家重點實驗室——“創新天然藥物與中藥注射劑國家重點實驗室”，是在“一企一策”精準幫扶推進下的企業研發機構，增強了企業研發“話語權”，為傳統產業向價值鏈高端攀升增加了動力。

33整體評價研究體系的形成

以多學科團隊協作、完善提高中藥注射劑研究評價方法為基礎，以醫研企協同創新聯盟為平臺，組建機制，最終形成“五位一體”的中藥注射劑上市后整體評價研究體系。從機制規律基礎研究、臨床效果評價驗證、文獻信息積累挖掘、資源可持續性培育、市場和產業化操作5個方面對上市后中藥注射劑進行綜合評價與研究，共同提高中藥注射劑的有效性、安全性、經濟性及適用性（圖2）。

下面以參附注射劑上市后再研發成功案例作為整體評價研究體系的說明與示范。參附注射劑上市后優先開展了大規模臨床試驗及不良反應監測，經過循證評價與文獻整理

明確了參附注射劑治療包括膿毒性休克、失血性休克、心衰等疾病的有效性與安全性臨床證據。從滿足患者需求與提高產品質量目的出發，需要進一步保障參附注射劑的安全性與穩定性，于是開展了參附注射劑品質控制與產業化關鍵技術應用項目，在國家火炬計劃、國家973計劃、國家自然科學基金重點項目等國家科技計劃支持下，由大學牽頭，聯合研究院、醫院、制藥公司等醫研企業，根據“品質制性用”的研究模式[12]，對參附注射劑從原材料品種篩選、藥物有效物質基礎研究、質量標準體系建設、提取與制劑工藝等臨床和制藥生產關鍵技術進行了從療效到安全的多方面系統研究，并在品質控制方面實施全程自動化數字監控，為中藥注射劑產業提供了范例，取得了明顯的社會經濟效益，榮獲2013年度國家科學技術進步二等獎。

4總結

構建中藥注射劑上市后整體評價研究體系是在臨床再研究基礎上進行的二次研發過程，對提高中藥注射劑臨床療效，保障質量與安全，促進產業健康發展，推動科研成果轉化應用都具有實際意義。希望從整體立足，遵循范式，形成體系，規范標準，為中藥注射劑產業的良性發展找準著力點。

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[責任編輯張燕]endprint