肺癌胰腺轉移的臨床特點及預后分析

段建春 萬蕊 沈劍欽 劉敘儀 王潔 趙軍 吳梅娜 楊鷺 安彤同 郭慶志

肺癌是全球發病率和死亡率最高的腫瘤[1].我國覆蓋6.5%的人口橫斷面調查提示,肺癌的發病率和死亡率位居全部惡性腫瘤之首[2].肺癌起病隱匿,病情進展迅速,多數患者發現時已存在遠處轉移,常見轉移部位包括腦、骨、肺內、肝等,而胰腺轉移相對較少.近年,隨著診斷技術的進步,肺癌胰腺轉移在臨床中似有增多趨勢,但目前對其臨床特點、治療療效及預后的報道較少.本研究采用單中心回顧性分析肺癌胰腺轉移的臨床特點、診治、預后情況,探討肺癌胰腺轉移的相關預后因素.

1 資料與方法

1.1 一般資料 1996年7月-2017年6月北京腫瘤醫院胸部腫瘤內一科共收治有完整隨訪資料的肺癌患者5,016例,其中35例患者經病理活檢及分期檢查確診為肺癌并胰腺轉移,33例有完整隨訪資料.男性28例,女性7例;發病年齡30歲-73歲,中位年齡57歲;34例患者入院時美國東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)體力狀況評分為0級-2級,1例患者ECOG為3級.

1.2 肺癌的診斷與原發腫瘤情況 35例患者均經原發灶或轉移灶活檢病理明確診斷為肺癌,28例為小細胞肺癌(80%),腺癌3例(8.6%),鱗癌4例(11.4%).完善分期檢查后,25例為小細胞肺癌廣泛期,3例為小細胞肺癌局限期(治療過程中出現胰腺轉移),7例非小細胞肺癌均為IV期.其中21例患者為發病時即存在胰腺轉移,14例患者為治療過程中出現胰腺轉移.胰腺轉移距原發灶確診間隔時間為3個月-18個月,中位間隔時間為7.1個月.本組患者僅6例患者胰腺轉移是唯一的血行轉移部位,8例在胰腺轉移同時分別伴骨轉移(2例)、腦轉移(5例)、肝轉移(1例).有2個以上臟器轉移21例,最常合并的轉移部位是遠處淋巴結,多為腹腔和腹膜后淋巴結轉移.

1.3 胰腺轉移癌的診斷 胰腺病灶經病理確診或在治療及隨訪過程中直徑變化者[經腹部增強計算機斷層掃描(computed tomography, CT)或磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)明確]診斷為胰腺轉移.其中4例經病理證實為小細胞肺癌胰腺轉移,其他均采用影像學診斷.胰腺轉移的評效及后期隨訪均采用腹部增強CT或MRI檢查.

1.4 統計學分析 統計學分析采用SPSS 20.0,單因素分析采用Kaplan-Meier生存分析法進行分析,并對結果進行Log-rank檢驗.多因素分析采用Cox風險比例模型.P<0.05為差異有統計學意義.

2 結果

2.1 肺癌胰腺轉移的臨床特點 在胰腺轉移灶中,胰頭轉移者15例(42.9%),而胰腺轉移灶位于體尾部者20例(57.1%).初治時即存在胰腺轉移者21例(60%),治療過程中出現胰腺轉移者14例(40%).本組病例中有4例患者合并胰腺炎,4例患者發現胰腺轉移時出現腹脹、腹痛等癥狀,1例患者合并膽道梗阻癥狀.其余26例患者主要表現為呼吸系統相關癥狀,如憋氣、呼吸困難等,無明顯胰腺轉移相關癥狀.

本組患者中4例合并胰腺炎患者中,1例患者為初診時出現,3例患者中為疾病治療過程中出現,伴有明顯血尿淀粉酶升高,均經積極保守治療后緩解.

2.2 影像學特點 本組患者中23例(65.7%)胰腺轉移表現為胰腺單發結節,15例為初診時伴胰腺轉移,8例為治療過程中出現;11例為胰頭轉移,12例為胰體尾部轉移.12例(34.3%)患者表現為胰腺多發結節,胰頭轉移4例,體尾部轉移8例.腹部CT平掃表現為胰腺的單發或多發的低密度結節,增強劑后表現為不規則強化或病灶周圍輕度強化.

2.3 治療 35例患者中共33例接受包括化療和(或)放療的綜合治療.小細胞肺癌患者一線以EP方案(依托泊苷+順鉑)為基礎的聯合化療,部分病例聯合紫杉醇或六甲密胺等藥物.而非小細胞肺癌患者多行NP(長春瑞濱+順鉑)或GP(吉西他濱+順鉑)等標準一線方案治療.其余2例患者因ECOG狀況差,未行全身化療.一線化療周期數為1個-10個周期.其中4例患者在化療間期接受胰腺三維適形放療,放療劑量為30 Gy-40 Gy.一線治療過程中出現進展的患者中18例進行2線化療,常用化療方案分別有紫杉醇+卡鉑、異環磷酰胺+拓撲替康等.

2.4 肺癌胰腺轉移的預后因素分析 單因素分析結果顯示患者的病理類型、胰腺轉移出現的時間、胰腺轉移數目是影響患者生存的獨立預后因素(表1).患者的ECOG評分、胰腺轉移部位、合并癥、既往史、吸煙史、體重減輕與否、是否行胰腺病灶放療、有無胰腺炎癥狀及胰腺治療療效與生存期的關系均無統計學意義.33例患者中,共有小細胞肺癌26例,非小細胞肺癌7例(腺癌3例,鱗癌4例).分析顯示,小細胞肺癌生存期優于非小細胞肺癌,P=0.001(生存曲線見圖1).初診時肺癌伴胰腺轉移的患者生存要劣于在治療過程中出現胰腺轉移的患者(生存曲線見圖2).肺癌伴單發胰腺轉移患者的預后優于胰腺多發轉移者(生存曲線見圖3).

將單因素分析后具有統計學意義的三項(病理類型、胰腺轉移時間、胰腺轉移數目)納入多因素分析,Cox回歸分析結果顯示病理類型為影響肺癌胰腺轉移患者預后的獨立危險因素(表2).

表 1 肺癌胰腺轉移患者臨床病理特征與患者預后的單因素分析Tab 1 The univariate analysis of clinicopathological features and prognosis in lung cancer patients with pancreatic metastasis

圖 1 不同病理類型肺癌伴胰腺轉移患者生存比較Fig 1 Survival curves between lung patients with pancreatic metastasis but different pathological type

圖 2 肺癌不同時間段胰腺轉移患者生存比較Fig 2 Survival curves between lung patients with pancreatic metastasis diagnosed at different time

3 討論

胰腺是少見的惡性腫瘤轉移部位,其高發年齡為50歲-70歲,男女比例為2:1.Z'graggen等[3]曾總結單中心5年內胰腺轉移瘤患者的臨床特點,共有10例胰腺轉移瘤患者,其中肺來源者4例,出現胰腺轉移的中位間隔時間為14個月-24個月.Adsay等[4]報道胰腺轉移瘤中,最常見的原發腫瘤是肺癌,其次則為胃腸道和淋巴瘤.由此可見,與其他腫瘤相比,肺癌胰腺轉移的發生幾率相對較高,其中發生胰腺轉移最常見的病理類型是小細胞肺癌.本組患者中28例為小細胞肺癌,占80%,可能與小細胞肺癌較易發生血行轉移有關.Liu等[5]曾對其院1985年-2005年收治的小細胞肺癌進行回顧性分析,共14例患者發生胰腺轉移,發生幾率為0.63%(14/2,212),發生胰腺轉移時的中位年齡為45歲.而本組是對北京腫瘤醫院1996年-2017年20年來的肺癌患者進行回顧性研究,肺癌胰腺轉移的發生率為35/5,016,約占同期肺癌患者的0.7%,與既往報道一致.

胰腺轉移瘤常以原發腫瘤所引起的癥狀為主要表現,其轉移灶的癥狀往往不明顯.本組多數患者大部分無胰腺相關臨床癥狀,僅有4例患者出現腹痛、黃疸等,其他癥狀輕微.胰腺轉移瘤的相關癥狀包括腹痛、體重減輕和梗阻性黃疸[6],上消化道出血和急性胰腺炎則較少見,而更常見于胰腺原發腫瘤.Roland和van Heerden[7]報道,27例有癥狀的胰腺轉移患者中,直腸(6/27)和肺(5/27)是最常見的原發腫瘤,中位生存期短(8.7個月),生存期最長為26個月.盡管尸檢報告中發現小細胞肺癌胰腺轉移發生率可高達24%-40%[8],但出現黃疸癥狀的病例在臨床上罕見[9],與胰腺轉移相關的急性胰腺炎在臨床亦不常見,Chowhan等[10]報道其發生率為3.3%-7.5%.本研究中,急性胰腺炎的發生率為11.4%,與既往報道相似.但對于該類患者來說,急性胰腺炎一旦發生,則為急癥,故應關注此問題.胰腺轉移癌可在癌癥初始時以急性胰腺炎為首發癥狀,亦可在化療過程中,因細胞毒藥物引起胰腺轉移灶壞死,釋放大量相關溶解酶類,從而誘發胰腺炎.患者往往伴隨血、尿淀粉酶的增高.故若疑及急性胰腺炎時,一定注意監測相應癥狀及實驗室相關指標.何勇等[11]曾報道1例細支氣管肺泡癌(bronchioloalveolar carcinoma, BAC)合并急性胰腺炎患者.該患者確診BAC行手術治療10 d后,出現急性胰腺炎癥狀,保守治療略有好轉,很快再次出現腹痛加重,完善腹部CT后,提示胰腺及雙側腎上腺占位,術后49 d患者因全身衰竭死亡.因此,完善全面分期檢查對于肺癌患者至關重要,避免遺漏遠處轉移病灶而錯誤的行積極的局部治療.Woo等[12]曾對1例出現胰腺轉移的小細胞肺癌患者行個案報道.該患者因腫瘤侵及胰管而導致急性胰腺炎.作者指出,如該類患者能夠耐受內鏡下經胰腺導管支架置入,則可通過該種方式盡快使癥狀緩解,從而有利于更安全地進行下一步治療.

表 2 肺癌胰腺轉移患者臨床病理特征與患者預后的多因素分析Tab 2 The multivariate analysis of clinicopathological features and prognosis in lung cancer patients with pancreatic metastasis

圖 3 不同胰腺轉移灶數目患者生存比較Fig 3 Survival curves between lung patients with different number of pancreatic metastasis

肺癌胰腺轉移灶的影像學表現缺乏特異性,B超多表現為胰腺的低回聲結節,腹部CT既可以為單發結節,也可以表現為多發結節,多表現為沒有明顯強化或不規則強化[13],而且腫塊可以位于胰腺頭部,也可以位于體部和尾部,各個部位的發病幾率沒有顯著差別.本組病例中胰頭部與胰體尾部發生比例為15/20,與原發性胰腺癌好發于胰頭部不同.本組大部分患者病灶邊緣清楚,而原發性胰腺癌往往邊界不清,并且常常侵犯鄰近血管.本研究中35例患者腹部CT提示胰腺轉移,4例(11.4%)患者行活檢病理證實為肺癌胰腺轉移且均為小細胞肺癌.胰腺為腹膜后位器官,由于其位置毗鄰重要器官和大血管,穿刺活檢風險和并發癥高,基于病史和影像學表現為主的診斷標準是臨床更為常用的診斷標準.

肺癌患者出現胰腺轉移已處于IV期,本組資料顯示在發現胰腺轉移癌時,大多數患者都已經有一個或多個其他部位轉移,都已失去手術機會.本組通過對影響患者生存的單因素分析發現原發腫瘤的組織類型、胰腺轉移時間、胰腺轉移數目是影響患者預后的危險因素,多因素分析證實原發腫瘤的病理類型是影響患者預后的獨立危險因素,小細胞肺癌患者明顯優于非小細胞肺癌患者,中位生存時間分別是10.3個月和5.7個月(P=0.001).可能與小細胞肺癌相比非小細胞肺癌腫瘤異質性低、一線化療有效率高相關.本研究提示對于伴有胰腺轉移的非小細胞肺癌患者預后較差,積極尋找有針對性的靶向治療如針對表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)突變的EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs)、間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)融合突變的靶向治療是改善該類患者預后的關鍵因素.

本研究為回顧性分析,多數患者僅通過影像學診斷為肺癌胰腺轉移,僅有11.4%的患者有明確胰腺轉移的病理診斷.此外,病例數有限,對于多因素分析結果需要審慎對待.

綜上所述,肺癌患者出現胰腺轉移,預后較差,原發組織病理類型是影響預后的獨立危險因素.對于伴有胰腺轉移的非小細胞肺癌患者,積極尋找有針對性的靶向治療可能是改善該類患者預后的關鍵.