吸煙對男性肺癌患者組織學分型的影響及其趨勢分析

賈漫漫 李紀賓 林華 鄒小農 趙平

據國家癌癥中心報告,2013年我國男性肺癌世標發病率為49.62/10萬,世標死亡率為40.30/10萬,均位居惡性腫瘤首位[1].全國三次死因調查數據顯示,近30年中國男性肺癌死亡率持續快速上升(世標率:1973年-1975年:10.10/10萬,1990年-1992年:29.70/10萬,2004年-2005年:39.06/10萬)[2].國內外研究[3-5]顯示,近年內肺癌病理類型也發生了變化,以肺腺癌上升和肺鱗癌下降為主要趨勢.吸煙可導致肺癌的發生,同時也可能是肺癌病理類型變化的影響因素[6,7].我國男性吸煙率(62.8%)遠高于女性(3.1%)[8],是男性肺癌的主要危險因素,故本文以北京某三甲醫院診治的男性肺癌患者為研究對象,探討中國人群中吸煙和不吸煙男性肺癌患者的組織學特征及變化趨勢.

1 資料與方法

1.1 資料來源 本研究收集2000年1月1日-2012年12月31日中國醫學科學院腫瘤醫院診治的男性肺癌患者(ICD10:C34)的人口學信息(性別、出生日期、居住地)、解剖學和組織學信息和吸煙史信息(吸煙情況、吸煙年限、日吸煙量).根據2010年全球成人煙草調查方法,將有吸煙史者定義為吸煙者[8].排除重復和年齡、吸煙史、組織學信息缺失者后,共入選14,106例.

1.2 組織學亞型分類 根據文獻報道,將肺癌組織學亞型分類為以下6類:鱗癌、腺癌、小細胞肺癌、大細胞肺癌、腺鱗癌和其他[9].

1.3 統計學方法 統計學分析采用SAS 9.3和Joinpoint 4.3.1.0.計算吸煙和非吸煙肺癌患者的年齡、時期、組織學亞型和地區分布差異采用χ2檢驗.肺癌組織學亞型趨勢變化用年度百分比變化(annual percentage change,APC)表示,利用Joinpoint軟件模型進行計算,統計學差異性檢驗采用Z檢驗.以P<0.05為差異有統計學意義.

2 結果

2.1 基本情況 研究對象中,以60歲-69歲為主(4,641例,占32.90%);2000年肺癌患者為458例,占3.25%;2012年1,531例,占10.85%;2011年達到高峰(12.97%);組織學亞型以鱗癌、腺癌、小細胞癌為主;居住地以北京最多,為4,247例,占30.11%,其次為河北(16.34%)、內蒙古(8.93%).

吸煙的肺癌患者為11,750例(83.30%),不吸煙患者2,356例(16.70%);30歲及以上吸煙患者比例是不吸煙的2倍以上.有吸煙史患者的比例在肺鱗癌最高,為92.19%,其次為小細胞癌(86.96%),腺癌最低,為73.43%.

2.2 肺癌吸煙患者的組織亞型變化 2000年,肺癌吸煙患者中鱗癌所占比例為44.19%,2012年為35.50%(APC=-1.9%, P<0.001);腺癌從15.25%上升至41.85%(APC=6.8%, P<0.001);大細胞癌在2000年-2009年上升迅速(APC=15.0%, P=0.01),之后呈下降趨勢(APC=-16.2%, P=0.09);腺鱗癌從4.13%下降至0.72%(APC=-14.9%, P<0.001).小細胞癌較為穩定(APC=1.5%, P=0.23).肺癌的其他組織學型別呈下降趨勢(APC=-10.6%, P<0.001).

2.3 肺癌不吸煙患者組織亞型變化趨勢 肺癌不吸煙患者中腺癌所占比例每年以4.3%速度上升,從38.03%上升至67.83%(P<0.001).鱗癌從23.94%下降至13.99%,每年以3.0%速度下降,但未發現該下降具有統計學意義(P=0.07);小細胞癌從15.49%下降至8.04%(APC=-0.6%, P=0.78);大細胞癌和腺鱗癌所占比例呈波動分布.肺癌其他組織學型別從21.13%下降至5.24%,每年以10.7%速度下降(P<0.001).

2.4 吸煙量與肺癌患者主要組織亞型變化 肺癌吸煙患者中,吸煙20包年及以上者的鱗癌所占比例(44.41%)高于腺癌(27.34%)和小細胞癌(13.86%).隨著吸煙劑量的上升,小細胞癌所占比例下降(18.88%, 13.54%,13.86%),腺鱗癌上升(1.77%, 1.99%, 2.11%).

2000年-2012年,吸煙<10包年的鱗癌下降速度(APC=-3.3, P<0.001)高于吸煙≥20包年者(APC=-1.3,P<0.001),但腺癌上升速度則低于吸煙≥20包年者(APC=6.5, 7.1; P<0.001).小細胞癌中,吸煙10包年以下者每年以3.6%的速度顯著上升,但吸煙10包年-19包年者則每年以5.0%的速度顯著下降.

3 討論

70%的肺癌死亡可歸因于吸煙[10].本研究數據顯示,男性肺癌患者83.30%吸煙,16.70%不吸煙.煙草煙霧中含有多種致癌物,其中多環芳香烴類、N-亞硝胺類等均可誘發呼吸道癌癥的發生[11].國內外研究[12-14]顯示,吸煙與肺鱗癌關系尤為密切,隨著吸煙劑量的上升而增強,非吸煙者中肺腺癌占有主要地位.中國男性吸煙率仍居高不下,但研究[15,16]顯示,近年來中國人群的肺癌組織學亞型呈現肺鱗癌、肺小細胞癌所占比例逐漸下降,肺腺癌則逐漸上升趨勢,與世界其他國家相似.本研究利用2000年-2012年中國醫學科學院腫瘤醫院的男性肺癌診治病例,探討肺癌患者不同吸煙狀態下組織學亞型的特征及變化趨勢.

表 1 肺癌患者基本情況Tab 1 Characteristics of lung cancer patients

圖 1 肺癌吸煙患者和不吸煙患者的組織學分型的變化.2000年-2012年吸煙者肺癌組織學類型變化趨勢(annual percentage change, APC):A:鱗癌:APC=-1.9%,P<0.001;腺癌:APC=6.8%,P<0.001;小細胞癌:APC=1.5,P=0.23;大細胞癌:2000年-2009年:APC=15%,P=0.01;2009年-2012年:APC=-16.2%,P=0.09;腺鱗癌:APC=-14.9%,P<0.001;其他類型:APC=-10.6,P<0.001;B:鱗癌:APC=-3.0%,P=0.07;腺癌:APC=4.3%,P<0.001;小細胞癌:APC=-0.6%,P=0.78;其他類型:APC=-10.7%,P<0.001;大細胞癌和腺鱗癌呈波動變化.Fig 1 Distribution and trend of histology in smoking and non-smoking lung cancer patients. APC in smoking lung cancer patients from 2000 to 2012: A: SCC: APC=-1.9%,P<0.001; ADC: APC=6.8%, P<0.001; SCLC:APC=1.5,P=0.23; LCC: 2000-2009: APC=15%,P=0.01, 2009-2012: APC=-16.2%, P=0.09; ASC:APC=-14.9%,P<0.001; Other: APC=-10.6,P<0.001; B: SCC: APC=-3.0%, P=0.07; ADC:APC=4.3%, P<0.001; SCLC: APC=-0.6%, P=0.78;Other: APC=-10.7%, P<0.001; Distributions of LCC and ASC were fluctuating.

吸煙的肺癌患者中鱗癌所占比例最高,為39.38%,不吸煙患者中肺腺癌比例最高,為53.86%,與其他研究[12-14]相似.肺癌吸煙≥20包年、<10包年和10包年-20包年患者中,鱗癌差異較大(分別為44.41%、32.21%、31.93%),提示吸煙與肺鱗癌發生具有劑量效應反應關系.吸煙病例中鱗癌和腺鱗癌比例均呈顯著下降趨勢(APC=-1.9%, -14.9%);腺癌每年以6.8%速度上升(P<0.001).多項文獻[7,17]報道,這可能與過濾卷煙使煙草煙霧的成分發生了改變相關.過濾香煙的使用理論上可減少尼古丁、焦油和一氧化碳的含量,但由于吸煙者的補償行為如堵住濾嘴上透氣孔、加大吸入煙草煙霧量等,并沒有減少吸煙者體內的尼古丁和焦油含量,而加大煙草煙霧量和過濾嘴的使用,使小成分煙草煙霧更易到達肺外周氣道,進而造成腺癌高發.也有文獻[18]報道助燃劑的使用使一氧化氮增加,促進亞硝胺類物質的形成,而亞硝胺-4-(甲基化亞硝胺類)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮與肺腺癌密切相關.本研究對吸煙劑量分層發現,鱗癌在吸煙<10包年中的下降速度最快,腺癌的上升速度則在≥20包年中最快,提示肺癌患者中腺癌和鱗癌的改變受吸煙劑量的影響.

在不吸煙的肺癌患者中也觀察到腺癌比例顯著上升(APC=4.3%, P<0.001).是否與空氣污染日益嚴重相關,應進一步研究.細顆粒物PM2.5為是空氣污染物中的重要組成成分,可深入到人體細支氣管和肺泡.已有研究[19]證明,PM2.5可刺激肺部細胞一氧化氮的表達.也有報道[20]稱非吸煙肺癌患者中腺癌的下降可能與被動吸煙、烹飪油煙、環境職業暴露等相關.不吸煙病例中也觀察到鱗癌比例的下降,但該下降并不顯著.

表 2 吸煙包年與肺癌病理組織分型構成比(%)及變化趨勢Tab 2 Distribution and trend of histology in diffident smoking pack-years of lung cancer patients

肺癌吸煙患者中,大細胞癌在2009年以前顯著上升,2009年后下降;不吸煙患者中2010年后呈下降趨勢,可能與組織學診斷技術的提升有關,如腺狀或鱗狀分化免疫標記物的在組織學診斷中的應用使腺癌、鱗癌的診斷更為明確,2015版世界衛生組織肺癌組織學分類中明確指出,如果TTF-1或p40陽性,顯示實性生長方式的腫瘤應分別被重新歸類為實性型腺癌或非角化型鱗狀細胞癌,而非大細胞癌[21].其他組織學類型在吸煙和不吸煙肺癌患者中均顯著下降,這可能由于組織學診斷技術的提高使一些不能診斷或不明診斷類型比例下降.

肺癌的發病和死亡均居惡性腫瘤首位,為我國居民帶來嚴重的疾病負擔.男性吸煙率居高不下,低焦油和過濾卷煙的低認知[8],給控制煙草的流行帶來難度,控制煙草仍是今后肺癌防治的重中之重.本研究發現,腺癌在肺癌吸煙和不吸煙病例中所占的比例均顯著上升,鱗癌在肺癌吸煙病例中的比例顯著下降,該趨勢受吸煙劑量的影響,為加強肺癌防治有一定的參考意義.