蓮芝消炎膠囊一步制粒工藝研究

鄭如文，胡衛林，楊建銳，程國華

（1.廣州白云山光華制藥股份有限公司，廣東 廣州 510285； 2.暨南大學藥學院，廣東 廣州 510632）

·實驗研究·

蓮芝消炎膠囊一步制粒工藝研究

鄭如文1，胡衛林1，楊建銳1，程國華2

（1.廣州白云山光華制藥股份有限公司，廣東 廣州 510285； 2.暨南大學藥學院，廣東 廣州 510632）

目的 優化蓮芝消炎膠囊的一步制粒工藝。方法 通過正交試驗優化一步制粒工藝的黏合劑濃度、黏合劑用量、噴液頻率，以制粒和充填情況作為評價指標，篩選出蓮芝消炎膠囊的最優制備工藝。結果 通過試驗確定了蓮芝消炎膠囊一步制粒最佳工藝參數為黏合劑濃度為3.0%淀粉漿，黏合劑用量為2.2 kg，噴液頻率為120 g／min。結論 蓮芝消炎膠囊采用一步制粒工藝，具有物料受熱時間短、生產工序簡單等優點，可進一步推廣。

蓮芝消炎膠囊；一步制粒工藝；正交試驗

蓮芝消炎膠囊由穿心蓮葉、山芝麻2味藥材制成，具有清熱、解毒、消炎等功效，主要用于治療支氣管炎、扁桃體炎、咽炎。該產品原采用傳統濕法制粒工藝，需將原輔料依次經過預混合、濕法制粒、熱風循環干燥、混合、充填等工序，制粒、干燥時間長，且多道工序需要物料轉移，不僅物料損耗高，而且工作強度大，需配備較多工作人員。與傳統濕法制粒工藝相比，一步制粒技術的應用可使物料的預混合、制粒、干燥同時在密閉容器內完成，可防止粉塵產生，符合藥品生產質量管理規范（GMP）要求；且采用一步制粒的產品生產自動化程度高，提高了生產效率，故自20世紀90年代開始，該技術廣泛應用于片劑、膠囊劑、顆粒劑等的生產。本研究中選用一步制粒技術開展蓮芝消炎膠囊的制粒工藝研究，以提高產品生產效率，同時保障產品質量[1－4]。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

CW130型高效粉碎機(深圳市諾亞制藥設備有限公司)；GY－600G型高頻振動篩(佛山市高明冠宇機械廠有限公司)；LBL－10型流化床制粒包衣機(重慶市科旭制藥機械設備制造有限公司)；GHJ－100型高效混合機(江陰市豐華藥化機械有限公司)；NJP－2000C型全自動膠囊填充機(廣東惠機制藥裝備有限公司)；BT－1001型智能粉體特性測試儀(丹東市百特儀器有限公司)。

1.2 試藥

穿心蓮乙醇浸膏（批號為F60001），山芝麻干浸膏（批號為F60001），均由廣州白云山光華制藥股份有限公司提供；玉米淀粉（濰坊盛泰藥業有限公司，批號為20151212）。

2 方法與結果

2.1 原生產工藝

穿心蓮葉粉碎后，加入乙醇浸漬3次，浸出液濾過，合并濾液，回收乙醇至稠膏狀，干燥，即得穿心蓮乙醇浸膏。取山芝麻，用60%乙醇加熱回流提取，濾過，合并濾液，回收乙醇至稠膏狀，干燥，即得山芝麻干浸膏。穿心蓮乙醇浸膏、山芝麻干浸膏與適量輔料經預混合、濕法制粒、熱風循環干燥、混合、充填、包裝等工序，制成成品。本研究在穿心蓮乙醇浸膏、山芝麻干浸膏、輔料不變的前提下，將濕法制粒、熱風循環干燥工藝改進為一步制粒工藝，對一步制粒的關鍵工藝參數進行優化。

2.2 樣品制備方法

黏合劑：取玉米淀粉，用熱水配制成濃度為適量濃度的玉米淀粉漿（因素A），放冷備用。

樣品制備：按處方稱取穿心蓮乙醇浸膏和山芝麻干浸膏粉碎，過60目篩，將穿心蓮乙醇浸膏粉和山芝麻干浸膏粉與輔料混勻，置流化床制粒包衣機的流化室內，開啟風機，調節風量，使原輔料粉末呈沸騰狀態，開啟加熱器設置進風溫度為80℃，待物料均勻升溫至45℃，設置噴液頻率(因素C)，開始噴入適量黏合劑（因素B），制粒，黏合劑噴完后再通入熱空氣，干燥至水分不超過2.0%，即得。

2.3 正交試驗設計[5－15]

在預試驗基礎上，確定黏合劑濃度（A）、黏合劑用量（B）、噴液頻率（C）為考察因素，每個因素設定3個水平，以顆粒休止角和粒度合格率為考察指標，采用3因素3水平正交試驗 L9（34）設計優化工藝，因素水平表見表1。

表1 正交試驗因素水平表

2.4 評價指標

休止角測定：使用粉體綜合特性測試儀測定顆粒的休止角。

粒度合格率：精確稱量樣品顆粒（W1）約10 g，使之先后通過20，60目篩網，稱量通過20目而未通過60目篩網的顆粒量（W2）。顆粒合格率＝W2／W1。

2.5 正交試驗結果分析

表2 正交試驗設計及結果（n＝2）

表3 方差分析表

按 L9（34）正交表設計試驗方案并進行試驗，各工藝條件重復1次，對結果進行統計分析。試驗結果見表2，方差分析見表3。結果表明，以休止角為指標，影響一步制粒的因素大小為A＞C＞B，但這3個因素的影響無顯著性，最佳的工藝參數為A1B3C1；以粒度合格率為指標，影響一步制粒的因素大小為A＞B＞C，且A因素有顯著影響（P＜0.05），B、C因素的影響無顯著性，最佳工藝參數為A1B3C3。考慮到休止角和粒度合格率2個指標中，粒度合格率為主要指標，休止角為次要指標，根據多年的生產經驗，顆粒的休止角只要小于45°，該顆粒的流動性即可滿足生產的要求。經綜合考慮，確定蓮芝消炎膠囊一步制粒的最佳工藝參數為A1B3C3，即黏合劑濃度為3.0%玉米淀粉漿，黏合劑用量為2.2 kg，噴液頻率為120 g／min。

2.6 驗證試驗

按蓮芝消炎膠囊一步制粒最佳工藝條件試生產3批（批號分別為06001，06002，06003），結果粒度合格率為 91.23%，90.87%，92.04%，休止角分別為39.21°，40.87°，39.55°，水分分別為 1.5%，1.2%，1.4%。所制得的顆粒外形圓整，流動性好，色澤一致，大小均勻，充填后產品的裝量差異在±6.0%范圍內（標準為±10%），崩解時間短，崩解時限在10～15 min（標準為≤30 min），穿心蓮總內酯含量分別為 102.0%，99.5%，101.8%（標準為90.0% ～110.0%），符合質量標準規定。

3 討論

由于穿心蓮乙醇浸膏、山芝麻干浸膏粉本身缺乏黏性，必須采用高黏性的黏合劑制粒。蓮芝消炎膠囊原工藝采用的黏合劑為高濃度的玉米淀粉漿，但改為一步制粒工藝，玉米淀粉漿濃度過高，無法噴霧。由于玉米淀粉漿黏性強，能加強浸膏粉與輔料之間的黏附，故在一步制粒工藝優化時，仍選擇玉米淀粉漿作為黏合劑。如何選擇玉米淀粉漿的濃度、用量，同時保證噴液頻率，使主藥、輔料混勻制成適宜充填的顆粒為本工藝研究的難點。

在制粒過程中，物料在流化床中以黏合劑溶液為媒體，以固態粉體為核心，粉體相互接觸附著，凝聚成顆粒。2個或2個以上的顆粒通過黏合劑溶液形成的液體橋而團聚在一起，形成一個大粒子。在干燥階段，液體蒸發后，團粒是由黏合劑溶液的凝固、溶解而聚結在一起的，這是一步制粒工藝的顆粒黏合機理。本試驗結果中，黏合劑的濃度對蓮芝消炎膠囊的粒度合格率是有顯著性影響的，是制粒過程最關鍵的控制因素。若黏合劑濃度太大，霧化不易均勻；若黏合劑濃度太低，則粉體不易凝集成顆粒，合適的黏合劑濃度才能制備出粒度均勻、表面圓整、流動性好的顆粒。而黏合劑的用量也在一定程度上影響著制粒的效果，若黏合劑用量不足，則制得的顆粒細粉太多；若黏合劑過量，則容易造成塌床。

本試驗中使用的噴槍的噴嘴為雙流體氣流式噴嘴，利用的是其動能。液體與空氣分別從噴嘴頂部導入，空氣流切向進入噴嘴，從而造成一定旋轉，高速空氣在噴嘴中與液體充分接觸后，液體散裂成由細霧滴組成的液霧。由于壓縮空氣流的噴射，在壓縮空氣壓力不變的情況下，通過改變供液速度在一定程度下可改變霧化效果，而同樣在供液速度不變時，通過調節壓縮空氣壓力也可改變霧化效果。由于光華公司的一步制粒設備的壓縮空氣為固定氣源，不可調節壓縮空氣壓力，因此只可通過改變供液速度來改變霧化效果。霧化效果的好壞對制備的顆粒有一定影響。若供液速度過小，霧滴太小，容易造成粉體不易潤濕凝聚，制得的顆粒細粉太多；若供液速度過大，霧滴太大，不易制得均勻的顆粒。

綜上所述，通過正交試驗考察黏合劑濃度、黏合劑用量、噴液頻率3個影響因素，解決了以上工藝難點。與采用傳統濕法制粒工藝相比，采用一步制粒工藝法生產蓮芝消炎膠囊，具有物料受熱時間短、生產工序簡單、制得顆粒流動性好等優點，可進一步推廣用于蓮芝消炎膠囊的工業化大生產。

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One－Step Granulation Process for Lianzhi Xiaoyan Capsule

Zheng Ruwen1,Hu Weilin1,Yang Jianrui1,Cheng Guohua2
(1.Guangzhou Baiyunshan Guanghua Pharmaceutical Co.,Ltd.,Guangzhou,Guangdong,China 510285; 2.College of Pharmacy,Jinan University,Guangzhou,Guangdong,China 510632)

Objective To establish a one－step granulation process for Lianzhi Xiaoyan Capsule.M ethods To select the optimum onestep granulation process for Lianzhi Xiaoyan Capsule,the adhesive concentration,adhesive dosage and spray frequency for the process were optimized by orthogonal test with the granulating and filling condition as evaluation indexs.Results It was the optimum process: 3% starch slurry for the adhesive concentration,2.2 kg for the adhesive dosage and 120 g／min for the spray frequency.Conclusion With one－step granlation process,the heating time is shorted,the process is much simpler,which can be used for the production of Lianzhi Xiaoyan Capsule of further promotion.

Lianzhi Xiaoyan Capsule;one－step granulation process;orthogonal test

TQ460.6

A

1006－4931(2017)15－0010－03

2017－04－10；

2017－05－18)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.15.003

鄭如文，男，大學本科，制藥工程師，研究方向為藥品研發與質量管理，（電子信箱）js＠bysgh.com。