促性腺激素釋放激素激動劑聯(lián)合加味桂枝茯苓湯對子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者血清細胞因子的影響

陳 能，康佳麗，劉曉俊，唐 蔚

（廣東省廣州市第一人民醫(yī)院南沙醫(yī)院，廣東 廣州 511457）

·臨床研究·

促性腺激素釋放激素激動劑聯(lián)合加味桂枝茯苓湯對子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者血清細胞因子的影響

陳 能，康佳麗，劉曉俊，唐 蔚

（廣東省廣州市第一人民醫(yī)院南沙醫(yī)院，廣東 廣州 511457）

目的 探討促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH－a）聯(lián)合加味桂枝茯苓湯對子宮內(nèi)膜異位癥（EMS）不孕患者血清細胞因子的影響。方法 選取醫(yī)院婦產(chǎn)科2016年6月至12月收治的行腹腔鏡手術(shù)的子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者50例，分為對照組（30例）和試驗組（20例）。對照組患者采用GnRH－a治療，試驗組患者在此基礎(chǔ)上加味桂枝茯苓湯，療程均為3個月。結(jié)果 治療后，試驗組血清血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、腫瘤壞死因子－ （TNF－ ）、糖類抗原125（CA125）明顯低于對照組（P＜0.05）。結(jié)論 加味桂枝茯苓湯輔助西藥治療子宮內(nèi)膜異位癥不孕可調(diào)控血清細胞因子的表達。

促性腺激素釋放激素激動劑；加味桂枝茯苓湯；子宮內(nèi)膜異位癥；不孕；細胞因子

子宮內(nèi)膜異位癥（EMS）是育齡期婦女多發(fā)病，流行病學(xué)顯示，6%～10%的育齡期婦女可能發(fā)生EMS，且近年來有上升趨勢[1]。研究顯示，40% ～60%的EMS患者合并不孕癥，嚴(yán)重影響廣大育齡期婦女的身心健康和生活質(zhì)量[2－3]。目前，EMS的治療多為藥物保守治療或手術(shù)治療，以緩解臨床癥狀、恢復(fù)生育能力。促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH－a）用于EMS不孕腹腔鏡術(shù)后，可消除殘余病灶，減少復(fù)發(fā)，提高不孕的妊娠率，但妊娠率仍低于50%[4]，EMS不孕患者即使行輔助生殖，其妊娠成功率也明顯低于非EMS不孕的患者[5]。本研究中通過采取 GnRH－a聯(lián)合加味桂枝茯苓湯治療EMS不孕腹腔鏡術(shù)后，以探討其對EMS不孕患者血清細胞因子的調(diào)控作用及治療EMS不孕的作用機制，為EMS不孕的診斷、預(yù)后評估及中西醫(yī)治療開辟新的思路。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合第8版《婦產(chǎn)科學(xué)》中有關(guān)EMS不孕的診斷標(biāo)準(zhǔn)；首次確診并接受手術(shù)治療；術(shù)中可見明顯EMS病灶，并經(jīng)術(shù)后病理證實；術(shù)前3個月內(nèi)未使用激素藥物。

排除標(biāo)準(zhǔn)：男方因素引起的不孕；自身免疫性、內(nèi)分泌性疾病；凝血功能障礙；合并子宮內(nèi)膜息肉、子宮肌瘤等其他婦科疾病。

病例選擇與分組：選取我院婦產(chǎn)科2016年6月至12月住院行腹腔鏡手術(shù)的EMS不孕患者50例，年齡20～40歲，平均（29.7±8.9）歲；病程 1～5年，平均（2.4±1.8）年。將50例患者隨機分為對照組30例和試驗組20例。兩組患者的年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(±s)

表1 兩組患者一般資料比較(±s)

組別試驗組（n＝20）對照組（n＝30）t值P值年齡(歲) 27.4±9.3 26.1±8.7 0.504 0.617病程(年) 2.3±1.7 2.5±1.2 0.488 0.628

1.2 方法

對照組腹腔鏡術(shù)后第3天給予GnRH－a(商品名諾雷得，英國阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040447，批號為20160421，規(guī)格為每支3.6 mg)3.6 mg，皮下注射，下次月經(jīng)第3天再次皮下注射，連續(xù)3次；若無月經(jīng)來潮，間隔28 d皮下注射1次，連續(xù)3次。試驗組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合口服加味桂枝茯苓湯，組方：丹參30 g，桂枝、茯苓、鱉甲、蒲公英各15 g，當(dāng)歸12 g，桃仁、赤芍藥、牡丹皮、香子、郁金、陳皮、半夏各10 g，水蛭6 g。3碗水小火煲成1碗水，月經(jīng)干凈后每日1劑，水煎2次，早、晚分服，經(jīng)期停服。

1.3 觀察指標(biāo)

對照組和試驗組在手術(shù)前、術(shù)后藥物治療3個月后均留取血清，檢測血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、腫瘤壞死因子－α（TNF－α）、糖類抗原125（CA125）的水平。清晨采集空腹外周血15 mL，分別置3支真空采血管中，以3 000 r／min的速率離心10 min，去上清于 eppendorf管中，放置－80℃冰箱保存。臨床指標(biāo)采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作，平行檢測2次取平均值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，計量資料行 t檢驗，計數(shù)資料行 χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2。

表2 兩組患者血清VEGF，TNF－ ，CA125水平比較（±s）

表2 兩組患者血清VEGF，TNF－ ，CA125水平比較（±s）

組別 VEGF(pg／mL) TNF－ （pg／mL） CA125(U／mL)試驗組（n＝20）對照組（n＝30）t值P值治療前40.23±8.53 38.42±9.24 0.699 0.487治療后20.34±6.35 25.32±5.83 2.856 0.006治療前256.08±10.25 250.46±15.46 1.428 0.160治療后92.2±7.6 120.8±13.7 9.458 0.000治療前65.65±10.20 63.80±9.80 0.643 0.523治療后29.10±5.10 34.30±6.50 3.010 0.004

3 討論

EMS是指有活性的子宮內(nèi)膜組織（腺體和間質(zhì)）出現(xiàn)在子宮腔以外的部位，生長、浸潤、反復(fù)出血形成結(jié)節(jié)和包塊，引起疼痛和不孕。EMS不孕的相關(guān)機制尚無定論，目前認為不孕與盆腔解剖結(jié)構(gòu)改變、輸卵管阻塞等機械性因素，以及盆腔內(nèi)環(huán)境改變、免疫細胞的變化、腹腔細胞因子的作用、子宮內(nèi)膜容受性的改變、生殖內(nèi)分泌的變化等因素有關(guān)，多種因素的參與使EMS不孕成為婦產(chǎn)科臨床的難題[6－8]。

VEGF，TNF－α，CA125是EMS不孕相關(guān)的重要因子。VEGF是一種特異性很強的血管通透性因子，可通過結(jié)合血管內(nèi)皮細胞上的受體，使內(nèi)皮細胞增生，微血管的通透性增加，進而促進新生血管的生成。有研究表明，EMS不孕患者血清中VEGF的含量顯著上升，且與患者病情的嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān)[9－10]。TNF－α是一種具有廣泛生物活性的血管活性因子。是參與機體的免疫防御，以及卵巢的分泌、卵泡發(fā)育和輕癥胚胎著床等多個與生殖過程密切相關(guān)的環(huán)節(jié)[11]；參與機體的免疫病理損傷，EMS患者異位的子宮內(nèi)膜組織能夠作為抗原激活機體的免疫系統(tǒng)，發(fā)生體液及細胞免疫應(yīng)答，促使巨噬細胞數(shù)量與活化程度增加，同時外周血液中淋巴細胞的活性也顯著增加[12]。CA125為高分子糖蛋白，廣泛分布于腹膜、胸膜、子宮內(nèi)膜和子宮頸管內(nèi)膜等組織[13]。有研究認為，CA125是上皮性卵巢腫瘤的血清標(biāo)志物，與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)[14－15]。當(dāng)EMS患者異位的子宮內(nèi)膜組織破壞腹膜時，導(dǎo)致大量CA125進入機體血液循環(huán)，從而使外周血CA125顯著升高，所以監(jiān)測血清CA125已成為早期診斷EMS及監(jiān)測病情的重要指標(biāo)。

祖國醫(yī)學(xué)認為，可將EMS歸屬于“月經(jīng)不調(diào)”“痛經(jīng)”“癥瘕”“不孕”等疾病的范疇，其主要病機為血瘀。《傅青主女科·種子》曰：“血足則子宮易于容物，皆有子之道也。”腎虛沖任失調(diào)、血瘀阻滯胞中，故補腎活血法是其治療的原則。臨床試驗證明，加味桂枝茯苓湯等活血化瘀的湯劑能提高EMS不孕患者術(shù)后的妊娠率，但其確切機制不清。本研究中通過采取GnRH－a聯(lián)合加味桂枝茯苓湯治療EMS不孕腹腔鏡術(shù)后，比較了治療前后血清VEGF，TNF－α，CA125的水平，結(jié)果治療后患者血清VEGF，TNF－α，CA125水平顯著降低，療效要優(yōu)于GnRH－a單獨治療。

綜上所述，GnRH－a聯(lián)合加味桂枝茯苓湯對EMS不孕患者血清VEGF，TNF－α，CA125水平具有調(diào)控作用，為EMS不孕的診斷、預(yù)后評估及中西醫(yī)治療提供了新的思路。

參考文獻：

[1]甄 鑫，孫海翔.子宮內(nèi)膜異位癥與不孕癥[J].國際婦產(chǎn)科學(xué)雜志，2014，41(1):18－21.

[2]徐 珉，田瀅舟，何田田，等.補腎活血方調(diào)節(jié)在位內(nèi)膜蛋白質(zhì)表達治療子宮內(nèi)膜異位癥不孕機制研究[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2013，19(19):306－310.

[3]Brown J，F(xiàn)arquhar C.An Overview of Treatments for Endometriosis[J].JAMA.2015，313(3):296－297.

[4]陳建歡，馬彩玲.GnRH－a治療腹腔鏡術(shù)后子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕癥的作用機制與療效[J].生殖與避孕，2013，33(5): 333－337.

[5]Harb H，Gallos I，Chu J，et al.The effect of endometriosis on in vitro fertilisation outcome:a systematic review and meta－analysis[J].BJOG，2013，120:1308－1320.

[6]劉海燕，張士表，陳秀英，等.子宮內(nèi)膜異位癥性不孕患者腹腔液中細胞因子與中醫(yī)證候相關(guān)性分析[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2013，20(11):13－15.

[7]顧永忠，孫湛博.子宮內(nèi)膜異位相關(guān)疼痛機制研究進展[J].中國實用婦產(chǎn)科雜志，2010，26(10):801－804.

[8]全 松，張力佳.胚胎著床研究進展[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2014，3(1):34－38.

[9]徐云霞，李偉莉.子宮內(nèi)膜異位癥的中醫(yī)藥治療進展[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2014，26(9):985－987.

[10]范 蕊，馬 楠.子宮內(nèi)膜異位癥患者血清中VEGF和IGF－Ⅰ的表達及其相關(guān)性[J].中國婦幼保健，2012，27(21): 3328－3330.

[11]代洪波，張 艷.IL－6和TNF－ 在子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者血清中水平的變化及意義研究[J].中國性科學(xué)，2016，25(5):54－56.

[12]韓 亮，張 翼，趙莉娜.坤宮活血止痛膠囊對子宮內(nèi)膜異位癥患者血清CA125及TNF－a的影響[J].中國民族民間醫(yī)藥，2014，23(24):78－79.

[13]路士芬.CA125診斷子宮內(nèi)膜異位癥的意義及相關(guān)因素分析[J].標(biāo)記免疫分析與臨床，2015，22(7):654－656.

[14]賴雪娜，甘彩玲，鄭瑞珊，等.子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者血清CA125水平與術(shù)后妊娠結(jié)局的關(guān)系[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2014，20(4):519－521.

[15]Karimi－Zarchi M，N Dehshiri－Zadeh，L Sekhavat，et al.Correlation of Ca125 serum level and clinic－pathological characteristic of patients with endometriosis[J].Int J Reprod Biomed (Yazd)，2016，14(11):713－718.

Effect of GnRH－a Combined with Modified Guizhi Fuling Decoction on Srum Cytokines Levels in Infertile Patients with Endometriosis

Chen Neng,Kang Jiali,Liu Xiaojun,Tang Wei
(Guangzhou Nansha Central Hospital,Guangzhou,Guangdong,China 511457)

Objective To investigate the effect of GnRH－a combined with modified Guizhi Fuling Decoction on serum cytokines levels in infertile patients with endometriosis.M ethods A total of 50 infertile patients with endometriosis were randomly selected from the Departmentof Obstetricsand Gynecology from JunetoDecember 2016 weredivided intothecontrolgroup(30 cases)and the experimental group(20 cases).The control group was treated with GnRH－a,and the experimental group was treated with GnRH－a combined with modified Guizhi Fuling Decoction.The course of treatment was 3 months.Results After treatment,the serum VEGF, TNF－α and CA125 in the experimental group were significantly lower than those in the control group(P＜0.05).Conclusion Modified Guizhi Fuling Decoction combined with western medicine can regulate the expression of serum cytokines in the treatment of endometriosis infertility.

GnRH－a;modified Guizhi Fuling Decoction;endometriosis;infertility;cytokines

R2－031；R285.6

A

1006－4931(2017)15－0027－03

2017－04－23)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.15.008

廣東省廣州市中醫(yī)藥和中西醫(yī)結(jié)合科技項目[20162A011002]。

陳能（1982－），女，碩士研究生，主治醫(yī)師，主要從事婦產(chǎn)科臨床工作，（電子信箱）417527486＠qq.com。