瑞舒伐他汀逐日給藥與間日給藥對血脂的影響

袁浩宇，王 鵬，俞 瑜

（核工業四一六醫院，四川 成都 610051）

·臨床研究·

瑞舒伐他汀逐日給藥與間日給藥對血脂的影響

袁浩宇，王 鵬，俞 瑜

（核工業四一六醫院，四川 成都 610051）

目的 對比瑞舒伐他汀逐日給藥與間日給藥對低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）水平已達標的冠狀動脈疾病患者的血脂和超敏C反應蛋白（hs－CRP）的影響。方法 將52例LDL－C水平已達標的冠狀動脈疾病患者隨機分為試驗組與對照組，各26例。試驗組患者逐日給予瑞舒伐他汀5 mg，對照組患者間日給予瑞舒伐他汀5 mg，經6周治療后，分別考察LDL－C及hs－CRP水平的變化。結果 納入患者平均年齡（55.1±8.91）歲；治療 6周后，試驗組的 LDL－C水平明顯低于對照組[(87±21）mg／dL比（106±25）mg／dL，P＝0.008]，LDL－C水平降低幅度顯著低于對照組[(0.8±0.2）%比（34.2±6.7）%，P＝0.001]，而hs－CRP水平增減幅度組內治療前后及組間比較無顯著差異(P＞0.05)。結論 對于LDL－C及hs－CRP水平已達標的冠狀動脈疾病患者，維持LDL－C水平達標，瑞舒伐他汀間日給藥5 mg劣于逐日給藥，但兩者對于降低hs－CRP水平具有相似作用。

瑞舒伐他汀；間日給藥；逐日給藥；低密度脂蛋白膽固醇；超敏C反應蛋白

他汀類藥物可通過有效地降低膽固醇水平而減少心血管風險[1]。其通過降低超敏C反應蛋白(hs－CRP)水平而發揮抗炎、抗動脈粥樣硬化的作用也已逐漸被證實[2]。瑞舒伐他汀(rosuvastatin)為羥甲戊二酰輔酶 A (HMG－CoA)還原酶抑制劑，用于降低高膽固醇血癥、混合型高脂血癥、高三酰甘油血癥等患者的低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）、載脂蛋白B、三酰甘油（TG）水平，升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）水平[3]。血脂異常也容易影響血管內皮細胞的功能和結構，導致動脈硬化，因此，他汀類藥物也用于阻止動脈粥樣硬化進程[4]。盡管如此，受限于不良反應，特別是諸如肌病、肝酶與肌酸激酶異常升高、神經系統癥狀等[5]，相當一部分患者并不能保證攝入足量的藥物，最終導致患者治療依從性較低，甚至終止他汀類藥物的治療。這也正是相當一部分患者LDL－C水平難以達標甚至病情進展的原因所在[6]。本研究中旨在探討他汀類藥物逐日給藥與隔日給藥的療效差異，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：診斷為冠狀動脈病變，且已經常規口服每日1次5 mg瑞舒伐他汀，LDL－C水平已達到美國國家膽固醇教育計劃（NCEP）成人治療組第三次報告（ATPⅢ）所推薦的標準，即低于100 mg／dL(2.59 mmol／L)。所有患者納入研究前，均得到了關于本研究的說明，充分了解后簽訂知情同意書。本研究獲得我院醫學倫理委員會的批準。

排除標準：急性心肌梗死；6個月內行心臟搭橋術或血管成形術；不穩定型心絞痛；3個月內有活動性或嚴重的外周動脈病變；充血性心力衰竭(美國紐約心臟病協會分級為Ⅲ級或Ⅳ級)；未得到有效控制的心律失常；新診斷或未得到有效控制的糖尿病；影響血脂和脂蛋白的未得到有效控制的代謝性或內分泌疾病；活動性或慢性肝炎，以及其他肝臟疾病；既往服用他汀類藥物曾引起肌病；患有可能影響hs－CRP水平的感染及其他炎性疾病。

病例選擇與分組：選擇2016年4月到9月于我院門診就診且診斷為冠狀動脈病變并能完成常規隨訪的患者52例，按隨機數字表法均分為試驗組和對照組，各26例。52例患者中，男36例，女16例；平均年齡（55.1± 8.91）歲；吸煙 36例；合并高血壓37例，2型糖尿病19例；LDL－C水平均已低于100 mg／dL(2.59 mmol／L)。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(n＝26)

1.2 方法

試驗組患者每日口服瑞舒伐他汀鈣片（阿斯利康制藥有限公司，批號為1401A13，規格為每片5 mg）5 mg，對照組患者間日口服瑞舒伐他汀鈣片5 mg，均于餐后0.5 h服用。研究期間，所有患者按照《中國成人血脂異常防治指南（2007）》[7]中治療性生活方式進行規律飲食，完全停用其他調脂藥物，并對服藥期間所出現的不良反應進行調查，包括肌肉疼痛、疲倦、小便深黃等。分別于給藥前與給藥6周后2個時間點采取血液樣本，檢測血脂、肝功能、炎性指標。取樣前均禁食12 h。

1.3 觀察指標

主要檢測指標包括血清LDL－C和hs－CRP水平，次要檢測指標包括血清總膽固醇(TC)、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL－C）、HDL－C及TG水平。

1.4 統計學處理

應用SPSS 19.0統計軟件進行分析。所有連續變量均采用±s表示，組間對比行 t檢驗；連續變量與類別變量的比較行 χ2檢驗。檢驗水準α＝0.05，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血脂與hs－CRP水平

結果見表2。可見，兩組患者的基線血脂與hs－CRP水平相似，差異無顯著性(P＞0.05)。給藥6周后（終點水平），對照組患者的LDL－C水平明顯高于試驗組(P＜0.01)，試驗組TC明顯低于對照組（P＜0.05)，兩組患者TG，VLDL－C及hs－CRP水平的差異無顯著性(P＞0.05)。給藥6周后，對照組仍有16例(61.54%)患者LDL－C水平低于100 mg／dL，試驗組則有10例(38.46%)患者LDL－C水平低于100 mg／dL。

表2 兩組患者血脂和hs－CRP水平比較（±s，mg／dL，n＝26）

表2 兩組患者血脂和hs－CRP水平比較（±s，mg／dL，n＝26）

試驗組 對照組 P值指標TC TG HDL－C LDL－C VLDL－C hs－CRP給藥前151±19 155±25 36±12 86±17 32±9 3.8±1.1給藥6周后157±27 175±31 36±9 87±21 35±11 4.9±1.3給藥前147±23 148±21 37±10 79±20 29±11 4.1±1.4給藥6周后172±29 141±29 38±10 106±25 28±7 3.9±1.7給藥前0.170 0.394 0.392 0.113 0.290 0.382給藥6周后0.091 0.107 0.173 0.008 0.101 0.231

2.2 觀察指標增減幅度

結果見表3。可見，試驗組患者TC及LDL－C水平降幅明顯低于對照組(P＜0.01)，但其他指標如TG，VLDL－C及hs－CRP水平降幅組間無顯著性差異(P＞0.05)。

表3 兩組患者觀察指標降幅比較（±s，%，n＝26）

表3 兩組患者觀察指標降幅比較（±s，%，n＝26）

指標TC TG HDL－C LDL－C VLDL－C hs－CRP試驗組3.7±0.8 11.1±3.7－0.1±0.05 0.8±0.2 8.9±2.7 28.9±3.5對照組19.3±4.1－0.5±0.2 0.9±0.8 34.2±6.7－0.7±0.3－4.9±1.7 P值0.000 1 0.381 0.689 0.001 0.121 0.265

2.3 不良反應

在末次采樣時，對所有患者用藥期間的不良反應發生情況進行調查，主要包括服藥期間的肌肉疼痛、乏力、尿液呈深黃色等現象。結果顯示，該藥耐受性良好，均無以上不良反應出現。

3 討論

潘力健等[8]就瑞舒伐他汀對不對稱二甲基精氨酸（ADMA）、一氧化氮（NO）及一氧化氮合酶（NOS）的影響進行了研究，發現瑞舒伐他汀能顯著降低ADMA而升高NO及NOS水平，從而改善內皮細胞損傷，與國外文獻報道相符[8]。

本研究結果顯示，相較于逐日給藥瑞舒伐他汀，間日給藥難以將冠狀動脈疾病患者的LDL－C水平維持在低于100 mg／dL的狀態，但間日給藥在降低hs－CRP水平方面有一定優勢。曾有學者試圖以間日給藥替代逐日給藥來治療高脂血癥[9]，但至今臨床仍未能達成一致意見。而且，許多半衰期較短的他汀類藥物并不適宜間日給藥，如洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等[10－13]。因此，他汀類藥物的半衰期決定了能否采用間隔時間長的給藥方式。瑞舒伐他汀的半衰期長達19 h，部分代謝產物也具有生理活性；此外，停藥后48 h TC水平會有一定程度的升高，而停藥72 h后LDL－C與載脂蛋白B水平也會有一定程度的升高[3]。鑒于瑞舒伐他汀強大的降低LDL－C水平的作用，以及半衰期較長的特性，因此，可以考慮采用間日給藥的方式降低LDL－C水平。

血清膽固醇水平對他汀類藥物的響應，具有明顯的個體差異。很難預測出哪些患者會對他汀類藥物治療具有良好的響應，因此本研究中納入的主要是采用他汀類藥物標準劑量使血清LDL－C水平達標的患者，即首先確認這些患者對他汀類藥物治療具有良好的響應，通過間日給藥的方式考察其是否能將LDL－C水平維持達標，從而來驗證本研究中的假設是否成立。

本研究結果顯示，兩組在維持LDL－C水平達標方面具有一定差異，對照組患者 LDL－C平均水平[（106±25）mg／dL]非常接近標準值，事實上有61.54%(16／26)的患者LDL－C水平未能達標，而試驗組LDL－C水平未達標者占34.62%(9／26)。值得注意的是，他汀類藥物所具有的不可預測、非常大的個體差異，在整個治療過程中不可忽視。曾有研究報道，漸進式減量應用與間日應用普伐他汀并不能成功地將LDL－C水平維持在目標水平之內[14]。hs－CRP是一個重要的心肌梗死與中風的標志物。出乎意料的是，瑞舒伐他汀間日給藥對hs－CRP水平的影響具有一定優勢，盡管并未體現在統計學意義上。李騫[15]報道，分別給予大鼠低劑量與高劑量的瑞舒伐他汀鈣，同等條件下喂養4周后，大鼠的炎性指標hs－CRP水平下降呈量－效關系，而伴隨動脈粥樣硬化的進程，hs－CRP水平不斷增高，但hs－CRP增減幅度與給藥頻次之間的關系尚有待研究。作為影響脂類代謝的藥物，他汀類藥物的常見不良反應包括肝酶升高和肌病，嚴重的不良反應包括橫紋肌溶解等，可能受限于本研究的樣本量較小，常規劑量下，本研究中未發現明顯的不良反應。

綜上所述，對于LDL－C已經達標的患者，在維持LDL－C水平達標方面，瑞舒伐他汀間日給予并未被證明具有非劣于逐日給藥，但在降低hs－CRP水平方面，2種給藥方式具有相似性。

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Effect of Alternate－Day and Daily Administration of Rosuvastatin on Serum Lipid Level

Yuan Haoyu,Wang Peng,Yu Yu
(416 Hospital of Nucleus Industry Ministry,Chengdu,Sichuan,China 610051)

Objective To compare the effect of alternate－day and daily administration of rosuvastatin on levels of serum lipid and hs－CRP of patients with coronary artery disease(CAD)whose levels of LDL－C are up to standard.M ethods Totally 52 patients with CAD whose levels of LDL－C were up to standard were randomly divided into the experimental group and the control group,26 cases in each group.The experimental group was given rosuvastatin 5 mg daily,while the control group was given rosuvastatin 5 mg every other day.After 6 weeks of treatment,the changes of LDL－C and hs－CRP were examined.Results The average age of the patients was (55.1±8.91)years.After 6 weeks of treatment,the level of LDL－C in the experimental group was(87±21)mg／dL,which was significantly lower than(106±25)mg／dL of the control group(P＝0.008).The level of LDL－C in experimental group was significantly decreased than that in the control group[(0.8±0.2)% vs(34.2±6.7)%,P＝0.001].The levels of hs－CRP in the two groups had no significant difference before and after treatment,and the levels of hs－CRP had no significant difference between the two groups aftertreatment(P ＞ 0.05).Conclusion Forpatientswith CAD whose levelsofLDL－C are up to standard,maintenance on alternate－day rosuvastatin 5 mg was inferior to daily rosuvastatin in keeping LDL－C below the target level,however,they have similar effect on hs－CRP.

rosuvastatin;alternate－day administration of drug;daily administration of drug;low－density lipoprotein cholesterol;high－sensitivity C－reactive protein

2016－12－29；

2017－04－08)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.15.012

R969.4；R972＋.6

A

1006－4931(2017)15－0038－03