甘草酸制劑相關低鉀血癥主動監測評價研究

張 帆，陳 菲，楊 雪，張魯明

（山東省聊城市人民醫院，山東 聊城 252000）

·合理用藥·

甘草酸制劑相關低鉀血癥主動監測評價研究

張 帆，陳 菲，楊 雪，張魯明

（山東省聊城市人民醫院，山東 聊城 252000）

目的 探討甘草酸制劑相關低鉀血癥主動監測評價的技術方法。方法 依托運行良好的醫院管理信息系統（HIS），利用觸發器技術，設計可主動監測評價甘草酸制劑相關低鉀血癥的軟件。以人工病例回顧性研究為對照，對2014年6月1日至2015年5月31日所有住院患者進行監測，評價主動監測評價系統的監測效果。結果 主動監測評價系統具有監測、排除、評價多種功能，能主動監測患者的血鉀值，并對血鉀降低的導致因素進行分析，對低鉀血癥的發生是否與甘草酸制劑相關作出評價，暴露相關藥品不良反應。與人工病例回顧性研究結果相比，主動監測評價系統病例篩查速度是人工的5 127.27倍；相關不良反應數量是實際報告數量的122.5倍；一致性為93.0%，Kappa值等于0.647；主動監測評價系統顯示了較好的可行性和一致性。結論 主動監測評價系統能擴大監測范圍，提高檢測效率，節省人力和時間，降低漏報率，提示基于HIS的藥品不良反應主動監測評價技術確實可行，應用前景良好。

藥品不良反應；主動監測評價；甘草酸制劑

《藥品不良反應報告和監測管理辦法》于2011年7月1日正式實施[1]，標志著我國藥品不良反應（ADR）監測工作已由信息搜集向技術評估轉變。我國的ADR多由醫療機構以自發呈報形式上報[2]，具有監測范圍廣、監測花費少、參與人員多、不受時間空間限制的優點，但漏報率高，不能計算發生率，報告時間滯后，ADR不能得到及時處理等[3]。ADR數量由高到低的途徑依次為病例回顧、患者隨訪、自發呈報[4]。醫院管理信息系統（HIS)不僅可以儲存患者的各類臨床信息，并可提供信息收集、存儲、提取、處理、監測及數據交換的功能[5]。觸發器技術是一種易被理解、可快速探測ADR的新方法[6－10]，Classen團隊[11]將其定義為通過專門編寫的計算機程序對醫院集成化的信息系統進行電子監控的技術。HIS與觸發器技術結合不僅可以及時發現ADR，且可實現對ADR的主動監測、鑒別和評價。本研究中以甘草酸制劑相關低鉀血癥為例，比較基于HIS和觸發器技術的主動監測評價系統與人工病例回顧性研究方法在監測與評價住院患者ADR中的意義。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：所有使用甘草酸制劑的住院患者；臨床資料及用藥醫囑完整、準確、可靠。

排除標準：使用甘草酸制劑前存在低鉀血癥；住院期間只有1次血鉀檢測值；入院時間不足24 h。

研究對象：選擇2014年6月1日至2015年5月31日在我院住院的所有患者。

1.2 主動監測評價系統

預調查：對使用甘草酸制劑最多的5個科室進行預調查，包括導致低鉀血癥的疾病、使用的藥物和治療手段、出現低血鉀癥后采取的措施等。

觸發器設計[11]：利用觸發器技術的ADR主動監測系統，發現ADR信號的方式，實驗室檢查指標異常；治療過程中使用的診療方法并非治療原發疾病所需要；住院時間、藥品費用異常。HIS可按上述要求進行主動檢索，一旦出現上述信號即可通過觸發器暴露可能的ADR。根據預調查結果，將血鉀值低于3.5 mmol／L、使用補鉀藥物（氯化鉀、門冬氨酸鉀鎂、鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液）、突然停藥（用藥時間短于24 h）等3個指標作為甘草酸制劑相關低鉀血癥的觸發器。

主動監測評價系統開發：甘草酸制劑相關低鉀血癥主動監測評價系統（簡稱主動監測評價系統）采用C／S架構、運用Oracle 10 g數據庫，使用C語言開發，開發過程中通過ODBC連接LIS數據庫，調取患者血鉀等檢驗指標，通過視圖方式查看移動護理系統（PDA）中甘草酸制劑和補鉀藥物使用及停止時間，以判斷患者是否存在突然停藥及使用補鉀藥物的情況。通過對上述指標的邏輯運算，排除與監測目標無關（如血鉀指標不符合要求、藥品執行時間不在監測范圍內）的病例。

1.3 人工病例回顧研究

檢索我院HIS，收集2014年6月1日至2015年5月31日在我院住院并使用過甘草酸制劑患者的病歷，按要求填寫《甘草酸制劑使用情況調查表》(見表1)，了解甘草酸制劑相關低鉀血癥的發生情況，評價低鉀血癥的發生是否與甘草酸制劑相關。調查人員均為專職臨床藥師，調查前經過集中培訓，采用統一的評價標準，調查時均不知道主動監測評價系統的研究結果。

表1 人工病例回顧研究顯示住院患者甘草酸制劑使用情況

1.4 ADR因果關系評價

ADR因果關系評價是ADR監測中的關鍵，至今尚無統一評價標準[12]。我國將藥物與ADR的因果關系分為肯定、很可能、可能、可能無關、待評價、無法評價6級[13]。根據預調查結果，主動監測評價系統從低鉀血癥是否發生在使用甘草酸制劑期間（A），停用甘草酸制劑或減量后低鉀血癥是否消失（B），再次使用該藥時是否還出現低鉀血癥（C），所患疾病（D1）、合并用藥（D2）、治療手段是否可以導致低鉀血癥（D3）4個方面考慮，得出相關性評價結果，評價標準詳見表2。

表2 甘草酸制劑與低鉀血癥因果關系評價標準

1.5 統計學處理

采用Excel軟件錄入原始數據，應用Oracle 10 g數據庫，采用SPSS 20.0統計軟件，對主動監測評價系統與人工病例回顧性研究結果進行一致性分析，Kappa值＞0.60為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 相關觸發信息的分布及陽性率

2014年6月1日至2015年5月31日，我院共出院103 310例，其中1 405例符合本研究納入標準。其中顯示觸發信息的639例中，245例(38.34%)與甘草酸制劑相關；含有2個及2個以上觸發信息的病例最多，有307例（48.04%）；使用補鉀藥物的病例最少，有39例（6.10%）。1 405例中，含有2個及2個以上觸發信息病例的陽性率最高（61.89%），突然停藥病例的陽性率最低（5.49%），詳見表3。

表3 觸發與甘草酸制劑相關信息的頻率分布及陽性率

2.2 運行效率

采用主動監測評價系統調查103 310例病例，共耗時9.47 h，平均每例耗時0.33 s。人工病例回顧性研究調查1 405例，共耗時702.5 h，平均每例耗時0.5 h。

2.3 一致性

主動監測評價系統篩查出甘草酸制劑相關低鉀血癥病例245例，人工病例回顧性研究篩查出200例，前者涵蓋后者。其中45例患者被主動監測評價系統錯誤評價為相關；2種方法的一致性為93.0%，Kappa值為0.647。提示2種方法具有高度的一致性，詳見表4。

表4 主動監測評價系統與人工病例回顧性研究一致性比較（例）

2.4 報告數量

我院實際報告甘草酸制劑相關低鉀血癥2例，而主動監測評價系統篩查出甘草酸制劑相關低鉀血癥病例245例，是實際報告數量的122.5倍。

3 討論

3.1 優勢

漏報率下降：本研究結果顯示，主動監測評價系統依托HIS數據庫，全面覆蓋所有住院患者，擴大了監測范圍。同時，通過對住院患者的臨床診斷、用藥醫囑、實驗室檢查結果、治療方法等診療信息的綜合處理，使部分起病隱匿、癥狀較輕、醫務人員隱匿或疏漏未報的低鉀血癥病例得以暴露，提高了暴露率。監測范圍的擴大及暴露率的提高，使漏報率大幅度下降。

監測效率提高：主動監測評價系統事先排除了大量無關病例，大大減少了需要人工復核的病例，節省了人力和時間。主動監測評價系統可對病例信息進行提取和篩選，重點突出ADR的相關信息，復核人員在進行評價時，針對性更強，評價速度更快。結果顯示，主動監測評價系統的運行效率是人工病例回顧性研究運行效率的5 454.5倍。

一致性高：本研究結果顯示，人工病例回顧性研究篩查出的200例甘草酸制劑相關低鉀血癥的病例均被主動監測評價系統識別，2種方法的一致性為93.0%，Kappa值為0.647。提示2種方法具有高度一致性。有45例病例被主動監測評價系統錯誤評價為相關，誤判的原因是主動監測評價系統對臨床診斷判斷失誤。

3.2 存在問題

運行成本較高：我院研發的主動監測評價系統，要求HIS具有完善的信息系統，包括LIS，PDA和醫囑管理系統等。數據集必須詳細、準確，數據存儲格式（包括時間、數字格式）需統一，以便運算。數據流必須完善，包括醫囑開立時間、開立醫師，醫囑執行時間、執行護士，醫囑停止時間、停止醫師，檢驗時間、檢驗指標等。整套系統需要運行穩定，數據實時，運算高效。因此，此套主動監測評價系統不僅需要購置獨立的服務器，還需要專業計算機技術人員對自動化分析等程序模塊進行維護，運行成本較高。

陽性率偏低：本研究結果顯示，主動監測評價系統監測陽性率為38.34%，與國內外相關報道類似[14－16]，監測陽性率偏低。分析原因，部分醫師對HIS操作不熟悉或責任心不強，造成醫囑錄入錯誤，如錯開或錯停醫囑，導致報警頻率增加，陽性率降低；觸發器設置存在缺陷，部分觸發器不僅可以處理低鉀血癥，也可用于其他治療目的，如對心肌病變患者會應用氯化鉀＋胰島素，以穩定心肌細胞的興奮性，此時主動監測評價系統會認為患者使用了補鉀藥物，從而顯示觸發信息。提示應加強對臨床醫師的培訓，規范臨床醫師的醫囑開具。由于觸發器設置存在缺陷，擬在后續研究中進一步完善觸發器設置，將使用觸發器補鉀藥物改為使用補鉀藥物且未使用胰島素，以提高主動監測評價系統監測的陽性率，進一步優化觸發器設置來解決。

相關程度評價存在差異：由表4可知，2種方法雖然具有高度一致性，但在具體相關程度的評價上仍有一定差異。在“很可能”和“可能”兩項上，有79例2種方法給出的評價結果不同。為保證患者用藥安全，本研究優先考慮如何減少漏報率，適當放寬入選病例標準是關鍵。如某些使用化療藥物的患者，治療過程中可能會出現惡心、嘔吐或飲食欠佳的情況，上述癥狀均可能導致低鉀血癥。但上述信息均是以自然語言的形式保存在病程記錄中，主動監測評價系統無法從中提取相關信息以輔助ADR的評價，造成了相關程度判斷上的差異，也是觸發器進行ADR主動監測的主要缺陷[17]。

3.3 工作改進

針對上述情況，我院采取主動監測評價后人工復核方式。為了不影響白天HIS的正常運行，每日凌晨3:00主動監測評價系統開始自動運行，對前一天的病例進行監測評價，自動提取相關病例信息，并給出初步評價，然后按照相關程度及血鉀值的高低生成ADR列表。早上8:00由1名專職臨床藥師對ADR列表進行復核，優先復核相關性高及嚴重低鉀血癥病例。一旦確認發生ADR，及時與臨床醫師溝通，并利用我院自主研發的院內ADR上報系統形成正式的ADR報表，上報國家藥品不良反應監測系統。

3.4 應用前景

目前，美國、德國、加拿大、澳大利亞等國家均在自發呈報或強制上報的基礎上，積極開展ADR主動監測的研究，效果較好[17－21]。ADR主動監測技術較傳統監測方法具有降低ADR漏報率，節省大規模監測人力和時間，可實現ADR實時監控和處置，有助于預防ADR發生，準確測算ADR發生率，以及可用于評估和改進醫療水平等優點[22－23]。我國ADR主動監測技術尚處在起步階段，相關性評價標準、觸發器設置原則、主動監測系統與HIS兼容等關鍵技術環節還需進一步完善[10，24－25]。

我院研發的甘草酸制劑相關低鉀血癥主動監測評價系統，實現了對相關ADR的主動監測和相關性的輔助評價，自行制訂了適合我院的相關ADR評價標準，建立可導致相關ADR的疾病、藥物和治療手段的數據庫。主動監測評價系統與我院自主研發的院內ADR上報系統相結合，實現了甘草酸制劑相關低鉀血癥的主動監測與被動監測、內網上報和外網上報的有機聯動。本研究結果顯示，主動監測評價系統可有效節省監測人力和時間，擴大監測范圍，提高監測效率，實現ADR的實時監控。此外，還可利用主動監測評價系統開展甘草酸制劑相關低鉀血癥發生率、發生特征、危險因素、流行病學的研究，進一步完善主動監測評價系統的預警功能后，能更好地對甘草酸制劑相關低鉀血癥進行風險管理，由“事后補救”轉變為“事前預防”，具有良好的應用前景。

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Evaluation of Active Monitoring of Hypokalemia Related to Glycyrrhizic Acid Preparation

Zhang Fan,Chen Fei,Yang Xue,Zhang Luming
(Liaocheng City People′s Hospital,Liaocheng,Shandong,China 252000)

Objective To investigate the technology methods of active monitoring of hypokalemia related to glycyrrhizic acid preparation.Methods The software for active monitoring and evaluation of hypokalemia related to glycyrrhizic acid preparation was designed by well－functioning HIS and trigger technology.A retrospective study of artificial cases was selected as the control,all hospitalized patients were monitored from June 2014 to May 2015 to evaluate the monitoring effect of active monitoring and evaluation system.Results The active monitoring and assessment system had several functions of monitoring,excluding,evaluating,and so on.It could take the initiative to monitor the potassium value of the patients,and analyze the factors of the decrease in serum potassium.Also the system could evaluate the relationship between the occurrence of hypokalemia and glycyrrhizic acid preparation,so that the relevant ADR could be exposed.Compared with the results of artificial case retrospective studies,the cases of screening speed of the system was 5127.27 times that of the artificial.The report number was 122.5 times that of the artificial.The consistency between the two was 93.0%,and the kappa value was 0.647.The active monitoring and evaluation system showed good feasibility and consistency.Conclusion The active monitoring and evaluation system could expand the scope of monitoring,improve the testing efficiency,save manpower and time,and reduce the non－response rates.The active monitoring and evaluation technology based on HIS is feasible,and has good prospect of practical application.

adverse drug reaction;active monitoring and evaluation;glycyrrhizic acid preparation

R969.3；R954

A

1006－4931(2017)15－0091－05

2017－03－06；

2017－04－13)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.15.033

張帆，男，碩士研究生，主管藥師，研究方向為臨床藥學，（電話）0635－8271750，（電子信箱）1412419304＠qq.com。