糖尿病腎病的臨床特征及其危險因素研究

羅加凱，李志紅，尹 飛，苑曉超，王 鑫

(保定市第一中心醫院 內分泌二科，河北 保定 071000)

·論著·

糖尿病腎病的臨床特征及其危險因素研究

羅加凱，李志紅，尹 飛，苑曉超，王 鑫

(保定市第一中心醫院 內分泌二科，河北 保定 071000)

目的 探討糖尿病腎病(DN)的臨床特征及其危險因素。方法 回顧性分析3 251例2型糖尿病患者的臨床資料，根據是否發生腎病分為兩組，比較兩組基本資料及實驗室指標，采用多元Logistic回歸分析2型糖尿病合并腎病的危險因素。結果 DN組病程、體重指數(BMI) 、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、肌酐(Cr)、血尿酸(SUA)、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、纖維蛋白原明顯高于非DN組(P<0.05)。logistic回歸結果顯示：病程、吸煙、BMI、SBP、SUA、HbA1c、TG均為2型糖尿病患者發生腎病的危險因素。結論 2型糖尿病患者發生腎病的危險因素有病程、吸煙、BMI、SBP、SUA、HbA1c、TG；建議早期對高危人群進行相關危險因素的篩查及干預。

糖尿病，2型；糖尿病腎病；危險因素

隨著城市化進程，人們生活方式改變，預期壽命延長，糖尿病腎病(DN)在人群中患病率逐漸上升。由于腎臟具有極大的代償能力，只有當腎小球濾過率下降到 50%以下時，DN才有所表現，具有明顯的滯后性。本研究旨在通過回顧性病例對照研究，分析住院2型糖尿病合并腎病患者糖代謝異常情況，研究其相關危險因素及影響機制；從而為DN的臨床防治提供臨床依據及思路。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 回顧性分析2014年1月至2016年5月就診于我科的住院2型糖尿病患者3 251例，其中DN患者1 067例，平均年齡(56.40±12.87)歲，非DN患者2 184例；平均年齡(56.35±13.38)歲。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①符合1999年世界衛生組織(WHO)糖尿病專家委員會制定的診斷標準；②一般情況良好，未合并心臟、肝臟、腎臟等臟器功能衰竭。排除標準：①1型糖尿病；②妊娠期糖尿病；③其他特殊類型的糖尿病：藥物，內分泌疾病以及創傷、急性感染等應激狀態導致的糖代謝異常；④2型糖尿病患者合并急性并發癥(如糖尿病酮癥酸中毒，非酮癥性高滲性昏迷)。

1.3 診斷標準 ①2型糖尿病1999年WHO糖尿病專家委員會制定的診斷標準：典型糖尿病癥狀(多飲、多尿、多食、體重減輕)加上隨機靜脈血漿葡萄糖≥11.1 mmol/L，或者空腹靜脈血漿葡萄糖≥7.0 mmol/L，或者葡萄糖負荷后2小時靜脈血漿葡萄糖≥11.1 mmol/L；無糖尿病癥狀的患者需要改天重復測量。②DN診斷標準：依據2014年美國糖尿病協會(ADA)與全國腎臟基金會(NKF)達成共識，指糖尿病引起的慢性腎病，主要包括腎小球濾過率(GFR)低于60 ml/(min·1.73 m2)或尿白蛋白/肌酐比值(ACR) 高于30 mg/g持續超過3個月[1]。

1.4 觀察指標 收集患者一般資料及實驗室檢查指標。包括性別、年齡、糖尿病病程、糖尿病家族史、身高、體重、血壓、長期吸煙史(連續五年，平均每天10支及以上)，計算體重指數(BMI)=體重/身高2。住院次日清晨空腹狀態下抽取靜脈血測定空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c) 、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、血尿酸(SUA)、丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、谷氨酰胺轉氨酶(GGT)。

2 結 果

2.1 一般資料及實驗室檢查 DN組病程、BMI 、SBP、DBP、TC、TG、LDL-C、Cr、SUA、FPG、HbA1c、纖維蛋白原明顯高于非DN組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料及實驗室檢查比較

表2 糖尿病合并腎病可能相關的危險因素賦值

2.2 logistic回歸分析 以是否發生腎病為應變量，將年齡、性別、病程、家族史、吸煙史、SBP、DBP、FPG、HbA1c 、TC、TG、LDL-C、HDL-C、BUN、Cr、SUA、BMI、纖維蛋白原作為自變量引入多元Logistic回歸方程，分析顯示：病程、吸煙、BMI、SBP、SUA、HbA1c、TG均為2型糖尿病患者合并腎病的危險因素。見表2、3。

表3 2型糖尿病發生腎病相關危險因素分析

3 討 論

DN作為糖尿病嚴重的微血管并發癥之一，臨床特征主要以蛋白尿排泄異常，嚴重患者常合并腎功能衰竭，已經成為終末期腎臟病(ESRD)的主要原因[3]。國外研究顯示，糖尿病若不加以干預，約30%的2型糖尿病患者在10～15年內將由微量蛋白尿進展為大量蛋白尿，約20%的2型糖尿病在之后20年內將進展為ESRD[4]。因此，早期發現DN臨床特征及其相關致病因素至關重要。陳立立等[5]相關研究顯示DN的發生發展與遺傳易感性、糖代謝、脂代謝、血壓異常等異常密切相關，其發病機制包括：血管內皮細胞損傷、血液高凝狀態、局部缺血狀態、炎癥反應、細胞因子、多元醇通路及其活性增強、晚期糖基化終末產物(AGEs)增加、蛋白激酶C(PKC)活性增加、腎素-血管緊張素系統的激活、脂毒性和糖毒性。Duran-Salgado等[6]報道大約20%～30%的糖尿病患者合并DN，本研究結果顯示DN患病率為32.82%，這可能與患者的來源，病情的進展，就醫積極性等密切相關。

Willi等[7]于2007年開展的關于吸煙與糖尿病發病關系的25項前瞻性隊列研究顯示：輕度吸煙組(<20支/d)與未吸煙組發生糖尿病的相對危險度為1.29，重度吸煙組(>20支/d)與未吸煙組發生糖尿病的相對危險度為1.61，研究結果顯示吸煙的程度與發生糖尿病的危險性呈現劑量反應關系。本研究顯示有吸煙史與無吸煙史的患者相比，發生DN的風險增加1.289倍，說明吸煙對于糖尿病以及糖尿病相關并發癥的出現都有極大的促進作用。

2型糖尿病患者的胰島素敏感性常與腹部脂肪的沉積呈現明顯的負相關關系，超重/肥胖促使胰島素抵抗的發生。在中國患者中，肥胖是識別IS-DM和IR-DM最關鍵的因素，當BMI高于25.0 kg/m2時容易發展為IR-DM[8]。2型糖尿病患病率隨著BMI的增加而升高，BMI<18.5 kg/m2、18.5～24.9 kg/m2、25.0～29.9 kg/m2、≥30.0 kg/m2人群的2型糖尿病患病率分別為4.5%、7.6%、12.8%、18.5%[9]；而本研究顯示BMI每增加1 kg/m2，2型糖尿病患者發生腎病的風險增加1.038倍；說明超重/肥胖一定程度上可以增加糖尿病及DN的患病率。肥胖與DN的相關機制有：AGEs、PKC、氨基己糖通路的激活、多元醇通路及其活性增強、腎素-血管緊張素-醛固酮系統等[10]。

本研究揭示SUA每增加1 μmol/L，發生DN的風險增加1.002倍，即SUA水平每升高60 μmol/L，2型糖尿病的發病風險增加約12.7%；而研究顯示：SUA水平每升高60 μmol/L，2型糖尿病的發病風險將增加17%，兩者之間的研究結果較為接近；而國外研究發現痛風在2型糖尿病中的風險比正常人群高34%～66%[11]。SUA升高促使DN發生的機制有：SUA可以損傷血管內皮細胞，促進腎內炎癥反應，增加腎小管間質巨噬細胞的浸潤，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統從而加速腎小球病變[12]。

英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)結果顯示，控制強化血糖可以使30%的2型糖尿病患者減少微量白蛋白尿的發生。隨訪6年的Kumanoto研究發現，胰島素強化治療組發生DN的比例7.7%，明顯低于常規治療組的28%，提示強化血糖控制可以減少或緩解DN的發生和發展[13]。嚴格控制血糖，對控制糖尿病慢性血管并發癥至關重要，相關研究顯示：HbA1c每增加1%，心肌梗死的患病率增加14%；視網膜病變或腎臟病變的概率增加37%[14]。而本研究顯示：HbA1c每增加1%，發生DN的風險增加1.113倍。高血糖對組織的糖毒性作用使腎臟肥大及基底膜增厚，加重腎臟的微血管病變，從而導致DN發生[15]。因此HbA1c可作為評價糖尿病患者治療效果及并發癥轉歸較好的指標。

侯金泓等[16]的COX回歸分析顯示，與收縮壓<130 mmHg組患者相比，130～139 mmHg及≥140 mmHg患者發生ESRD事件的OR值分別為1.27、2.48。韓兵等[17]提出GFR為50 ml/(min·1.73 m2)且SBP>160 mmHg的糖尿病患者，GFR平均每年下降12～14 ml/(min·1.73 m2)，4～5年后即需腎臟替代治療。而GFR水平相似但SBP<130 mmHg的糖尿病患者，GFR平均每年僅下降2～5 ml/(min·1.73 m2)，可能在10～20年內都不需要腎臟替代治療。本研究顯示SBP每增加10 mmHg，2型糖尿病患者發生DN的風險增加1.181倍。高血壓促進DN形成的原因可能有高血壓可引起腎小球高灌注、高濾過狀態形成，腎小球內壓增高，系膜細胞的增生，血管內皮細胞受損，導致DN發生腎小球硬化病變，從而促進DN形成[18]。

本研究顯示，TG 每增加1 mmol/L，其發生DN的風險增加1.330倍。脂類物質代謝紊亂會加劇DN形成，其可能機制有：游離脂肪酸的異常升高，導致高活性反應分子性氧簇和活性氮簇生成增多，激活了氧化應激反應，降低外周組織對胰島素的敏感性，加重了胰島素的抵抗，從而加劇糖尿病及DN的形成；促炎癥因子誘導血管內皮細胞黏附因子的表達，導致血管內皮細胞功能受損，血管平滑肌增殖，導致血管內皮細胞損傷、氧化應激及血栓形成[19]。從而使得腎小球壓力增加，并影響血管活性物質的代謝，腎小球處于高濾過狀態，增加尿蛋白的排泄，加重腎臟損害。

ADA研究研究結果表明：胰島素β細胞功能在糖尿病前期以每年1.7%緩慢下降，確診糖尿病后4～5年則以每年18.2%加速下降，造成血糖急劇的惡化[20]。Meier等[21]研究發現，當診斷為糖尿病前期和糖尿病時，胰島β細胞容量分別下降了21%和64%；而且糖尿病前期患者每年以5%～10%的速度惡化為糖尿病患者。本研究課題提示糖尿病病程每增加1年，患者發生DN的風險增加1.020倍。劉雯等[12]研究顯示DM病程(<10年、11～20年、>20年)每增加1個級別，發生DN的危險性增加2.61倍。這充分說明了隨著糖尿病患者進程的進展，胰島β細胞功能的下降密切相關，胰島素抵抗日益加重，導致腎小球損害及DN患病率的增加。

綜上所述，DN的發生發展是持續高血糖狀態、脂代謝紊亂、血壓升高、尿酸異常、超重/肥胖等多因素共同作用的結果。早期監測DN的相關危險因素，積極的控制好2型糖尿病患者的血糖、血壓、血脂、尿酸、體重等，對避免DN的發生、延緩DN的進程有著極大的臨床指導價值。

[1] 中華醫學會糖尿病學分會微血管并發癥學組.糖尿病腎病防治專家共識(2014年版)[J]. 中華糖尿病雜志，2014，6(11):792-801.

[2] 中華醫學會糖尿病學分代謝綜合征研究協作組.中華醫學會糖尿病學分會關于代謝綜合征的建議[J].中華糖尿病雜志，2004，12(3):156-161.

[3] World Health Organization.Global status report on non-communicable diseases 2010[M].Geneva：WHO，2011：15-16．

[4] Blouza S，Dakhli S，Abid H，et al.Efficacy of low-dose oral sulodexide in the management of diabetic nephropathy[J].J Nephrol，2010，23(4):415-424.

[5] 陳立立，胡仁明.2型糖尿病發病的炎癥機制[J].中華糖尿病雜志，2012，4(4):248-251.

[6] Duran-Salgado MB，Rubio-Guerra AF. Diabetes nepheropathy and inflammation[J]. JAMA，2013，310(9):948-959.

[7] Willi C，Bodenmann P，Ghali WA，et al.Active smoking and the risk of type 2 diabetes:a systematic review and meta-analysis[J].JAMA，2007，298(22)：2654-2664.

[8] Lin JD.Metabolic syndrome in drug-nave Chinese patients with insulin-sensitive and insulin-resistant type 2 diabetes[J].Ann Saudi Med，2016，36(3):203-209.

[9] Yang W，Lu J，Weng J，et al.Prevalence of diabetes among men and women in China[J].N Engl J Med，2010，362(12):1090-1101.

[10] 談力欣，王戰建.肥胖與糖尿病腎病的發病機制[J]. 中華糖尿病雜志，2010，2(5):376-379.

[11] Kodama S，Saito K，Yachi Y，et al.Association between serum uric acid and development of type 2 diabetes[J].Diabetes Care，2009，32(9):1732-1742.

[12] 劉雯，劉會貞，陳全振.糖尿病腎病相關因素分析[J].中國糖尿病雜志，2011，19(6):426-429.

[13] 裴劍浩. 中國糖尿病診療指南解讀-糖尿病腎病[J]. 中國醫師雜志，2014，16(2):161-163.

[14] 譚中菊，楊云梅.血糖控制對2型糖尿病患者血管病變的研究進展[J].中華老年醫學雜志，2014，33(1)：104-107.

[15] 高明，王滌非，林奕辰. 糖尿病腎病患者骨密度及骨代謝標志物的臨床研究[J].中國骨質疏松雜志，2014，20(2):166-170.

[16] 侯金泓，王劍利，李俊娟，等.收縮壓水平對2型糖尿病人群終末期腎病發病率影響的研究[J].中國糖尿病雜志，2015，23(2):144-147.

[17] 韓兵，喬潔. 2型糖尿病合并進展性腎病的臨診應對[J].中華內分泌代謝雜志，2010，26(11):1003-1005.

[18] Bloomgarden ZT．Blood pressure and diabetic nephropathy[J].Diabetes Care，2010，33(3)：30-35．

[19] 歐洲心臟病學會與歐洲糖尿病研究學會.糖尿病、糖尿病前期與心血管病指南[J].糖尿病臨床，2013，7(12)：537-551.

[20] 楊濤.專家專題報告6：ADA關于2型糖尿病β細胞衰竭專家共識[J].中華內分泌代謝雜志，2015，31(9):832-833.

[21] Meier JJ，Breuer TG，Bonadona RC，et al.Pancreatic diabetes manifests when beta cell area declines by approximately 65% in humans[J].Diabetologia，2012，55(5):1346-1354.

Clinical characteristics and risk factors in type 2 diabetic nephropathy

Luo Jiakai， Li Zhihong， Yin Fei， Yuan Xiaochao， Wang Xin
DepartmentofEndocrinology，BaodingFirstCentralHospital，Baoding071000，China

LiZhihong，lizhihonglfz@126.com

Objective To investigate the clinical characteristics and risk factors in type 2 diabetic nephropathy. Methods A total of 3 251 type 2 diabetes mellitus patients were chosen to carry on a retrospective case-control study.According to nephropathy or not，the patients were divided into DN group and non-DN group，general information and laboratory examination were compared between. The related risk factors of type 2 diabetic nephropathy were analyzed by logistic regression.Results Disease course，body mass index(BMI)，systolic blood pressure(SBP)，diasstolic blood pressure(DBP)，total cholesterol(TC)， triglyceride(TG)，low density lipoprotein cholesterol(LDL-C)，creatinine(Cr)，serum uric acid(SUA)，fasting blood glucose(FPG)，hemoglobin A1c(HbA1c)， fibrinogen in DN group were significantly higher than those of non-DN group (P<0.05).Logistic regression analysis showed that disease course two groups， smoking， BMI，SBP， SUA， HbAlc and TG were risk factors of type 2 diabetic nephropathy.Conclusion The risk factors of type 2 diabetic nephropathy are disease course， smoking， BMI，SBP， SUA， HbAlc and TG， early screening for high-risk factors are recommended to reduce the occurrence of type 2 diabetic nephropathy.

diabetes mellitus，type 2; diabetic nephropathy; risk factors

河北省重點科技研究計劃(ZL20140182)

李志紅，Email：lizhihonglfz@126.com

R587.1

A

1004-583X(2017)09-0763-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.09.007

2017-03-07 編輯:王秋紅