16例POEMS綜合征臨床特征及檢測結果分析

周成英，唐仕華，馬思雨，田應敏，陳 丹，吳世木

(興義市人民醫院 檢驗科，貴州 興義 562400)

·短篇論著·

16例POEMS綜合征臨床特征及檢測結果分析

周成英，唐仕華，馬思雨，田應敏，陳 丹，吳世木

(興義市人民醫院 檢驗科，貴州 興義 562400)

POEMS綜合征是一種罕見的克隆性漿細胞疾病，其可以各種系統癥狀為首發，臨床表現復雜多樣，極易誤診和漏診， 為加深對該疾病的認識、并為進一步探索其早期診斷、預后指標等敏感特異的生物標志物提供基礎數據， 作者對收集到的16例POEMS綜合征患者的臨床特點及其實驗室檢查指標進行回顧性分析發現：常規的免疫固定電泳、組織活檢等特異性指標聯合作流式細胞術、血清VEGF輔助檢測對于該病的診斷有一定意義；根據病變累及部位及骨骼病變情況，采用化療藥物、沙利度胺加激素治療并給予對癥支持治療，有助于延長患者生存期，改善生活質量及預后。

POEMS 綜合征；周圍神經病；臨床特點；診斷

POEMS綜合征又稱為Crow-Fukase綜合征或Takatsuki綜合征[1-2]，是一種罕見的克隆性漿細胞疾病。Crow(1956年)和Fukse (1968年)將其描述為漿細胞惡性增生合并周圍神經病變，1980年，Bardwick將該類疾病命名為POEMS綜合征[3]，我國直到1986年首次有病例報道。不同程度的多系統癥狀為本病的顯著特點，典型的病例有多發周圍神經病變(polyneuropathy，P)、器官腫大(organomegaly，O)、內分泌病變(endocrinopathy，E)、 單克隆漿細胞病/M蛋白(monoclonal gammopathy，M)和皮膚改變(skin changes，S)五大臨床特征，POEMS綜合征亦因此得名。本病發病率較低，起病時癥狀復雜多樣，累及多系統且無特異性，大都較隱匿不甚典型，患者往往多次周轉于多個專科反復就診，主訴無明確指向性，臨床上亦沒有特異性強的診斷手段及病理指標，故極易漏診和誤診，導致貽誤最佳診療時機而使疾病進展甚至患者致殘。本文總結POEMS綜合征16例，結合相關文獻，通過對其臨床特點的分析，從而有助于提高臨床對該病的認識，提高診斷效率。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 在本院電子病例系統檢索2006年2月至2016年8月經我院明確診斷為POEMS綜合征患者16例，男9例，女7例，年齡42～74歲，中位年齡52歲；入院前主訴有癥狀的病程自1周至10余年不等，中位病程22個月。所有患者均符合 Dispenzieri 等[4]提出的2003年最小診斷標準，即本病診斷需要符合2條主要標準和至少1條次要標準。其中主要標準為：①多發性周圍神經病；②有M蛋白或漿細胞瘤。次要標準為: ①骨硬化性病變；②Castleman病；③視盤水腫；④臟器腫大(肝脾或淋巴結腫大)；⑤血管外容量過度負荷(外周水腫、胸腔積液、腹水、心包積液等)；⑥內分泌病變；⑦皮膚改變(色素沉著、多毛等)。并對患者的一般情況、首發癥狀、首診科室、臨床癥狀、周圍神經改變、血M蛋白、器官腫大、骨穿結果、內分泌異常、腦脊液檢查、容量過負荷、眼底檢查、皮膚改變、血常規、治療方案等相關數據進行采集。

1.2 主訴癥狀及首診科室 16例患者首發癥狀迥異，以肢體水腫伴乏力麻木起病8例；腹脹、腹痛起病3例；色素沉著起病4例；以男性乳房發育起病1例。由于該病種因臨床癥狀表現復雜多樣且病程長，易被誤診為多種內科疾病，16例患者首次就診科室分別為血液科10例、消化內科3例、內分泌科1例、神經內科1例、腎內科1例。

1.3 統計學方法 采用描述性統計分析方法對患者臨床癥狀、實驗室檢查結果進行回顧分析。

2 結 果

2.1 臨床特征

2.1.1 多發周圍神經病變 16例患者均有多發性周圍神經病變，且以外周神經病變為首發癥狀者8例(50.0%)，表現為慢性對稱性進行性四肢乏力麻木、伴肌無力、腱反射和深感覺減退，下肢損害遠較上肢嚴重。肌電圖顯示為上下肢多發性周圍神經病之電生理表現，感覺和運動纖維均受累，其中軸索變性5例(31.2%)、脫髓鞘3例(18.8%)、脫髓鞘合并軸索變性8例(50.0%)，見表1。

2.1.2 皮膚改變 15例患者出現皮膚病變(93.8%)，均有皮膚色素沉著、發黑。其中1例伴有皮膚增厚、變硬和粗糙；1例全身皮膚色素沉著患者同時有雷諾現象；1例女性患者面部及肢體皮膚色素沉著，同時雙側小腿毛發呈男性化分布，1例前胸壁可見數顆散在的小疣狀皮疹，1例右頰部有一疣狀突起，按之色褪。

2.1.3 臟器腫大 15例患者出現不同程度的單一或多臟器腫大(93.8%)，其中脾腫大者14例(87.5%)，肝腫大者12例(75.0%)，頸部、腋下、腹股溝區淋巴結或全身淋巴結腫大者13例(81.3%)，肝、脾、淋巴結均腫大者11例(68.8%)，心臟增大者 8例，其中7例為左心房增大，1例為雙房增大。

2.1.4 血管外水負荷過量 15例患者出現不同程度的單一或多部位血管外水負荷過量癥狀(93.8%)，其中14例患者出現水腫(87.5%)，以雙下肢對稱性、非凹陷性水腫，手腳麻木感，雙下肢針刺感多見，晨輕暮重，其中4例伴眼瞼水腫，均表現為晨起嚴重，傍晚減輕；其中3例為消瘦伴水腫。胸腔積液8例(50.0%)，腹腔積液10例(62.5%)，心包積液11例(68.8%)，盆腔積液5例(31.3%)；同時合并胸腔積液、腹腔積液、心包積液者7例(43.8%)；合并胸腔積液、腹腔積液、盆腔積液、心包積液者2例(12.5%)。5例患者行眼底檢查：1例正常、4例為視神經乳頭水腫。

2.1.5 內分泌病變 內分泌異常15例(93.8%)，其中甲狀腺功能減退13例(81.3%)，男性性功能減退2例(12.5%)，男性乳房發育2例(12.5%)，女性月經異常1例(6.3%)，腎上腺皮質功能減退1例(6.3%)，甲狀旁腺功能減退1例(6.3%)。

2.1.6 骨骼改變 16例均行X線檢查，12例(75.0%)均有不同程度的骨質改變，其中10例為發生在頸椎、胸椎、腰椎、骨盆及關節的退行性變，另2例有全身骨骼彌漫多發骨質硬化灶(部分病灶伴局部骨質破壞，骶骨病灶明顯)伴FDG代謝異常增高；其余4例全身骨骼平面顯像未見明顯異常，無骨質破壞證據。

2.1.7 其他 16例中4例有腎損害(25.0%)，其中腎炎、腎囊腫、腎積水、腎衰竭各1例； 5例肺動脈高壓，1例出現門靜脈高壓。

2.2 輔助檢查

2.2.1 血常規 所有患者均行血常規檢查， 9例紅細胞計數正常，6例紅細胞計數降低，1例紅細胞計數升高；8例血紅蛋白正常，8例血紅蛋白下降；8例白細胞數正常，7例白細胞數下降，1例白細胞計數升高；10例血小板正常，5例血小板數升高，1例血小板下降，見表2。

表2 16例POEMS綜合征患者血常規檢查結果

2.2.2 免疫固定電泳 陽性15例，弱陽性1例，1例弱陽性未檢測出其類型，15例陽性中IgA-λ M帶陽性10例、IgG-λ M帶陽性2例、IgA-κM帶陽性1例、IgM-λ M帶陽性1例、IgG-κM帶和IgA-λ M帶雙陽1例；M蛋白檢出率100%，M蛋白成分以IgA型最為多見(12/16，75%)，且以λ型輕鏈限制性為主(13/16，81.2%)，見表3。16例中有2例行流式細胞學檢查，結果顯示k、λ沒有限制性表達，與漿細胞疾病預后不良相關的膜表面標記CD27、CD81均為陽性。

表3 16例POEMS綜合征患者免疫固定電泳檢查結果

2.2.3 骨髓細胞學檢查及病理活檢 16例均進行骨髓穿刺檢查，有核細胞增生程度：增生明顯活躍6例，增生活躍7例，增生欠活躍3例；漿細胞比例：漿細胞比例升高(1%～3.5%)9例，進一步觀察漿細胞形態均未見明顯異常，無幼稚漿細胞出現；11例同時行骨髓活檢，其中10例顯示漿細胞數目增多并擬診為漿細胞增生性病變，1例漿細胞增生不明顯，顯示造血組織增生性病變；4例行淋巴結活檢：2例示血管濾泡性淋巴結增生(Castleman病)，1例示淋巴組織反應性增生伴顯著漿細胞增生，1例示見少量淋巴細胞，余無殊，見表4、5。

表4 骨髓細胞學檢查

表5 病理活檢

2.2.4 其他 1例行血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)檢測，血清VEGF升高>600 pg/ml。10例行自身抗體檢測，其中2例抗β2-糖蛋白1抗體陽性，其余均為陰性；1例行IL-6檢查，結果正常。3 例患者行腦脊液檢查， 細胞總數正常、蛋白含量升高， 結果均出現細胞蛋白分離現象。

2.3 治療與轉歸 16例患者中，診斷后，2例行BD方案，給予萬珂加地塞米松治療；1例行VTD方案，予萬珂、沙利度胺加地塞米松治療，化療后患者生化指標好轉明顯，但仍有大量腹水，下肢水腫，手腳麻木癥狀一度好轉后再次加重，遂行MDT，第二周期改予BD方案；1例患者流式檢測發現κ、λ沒有限制性表達，而提示預后不良的CD27、CD81均為陽性，故推薦BD方案，但患者考慮費用等原因遂予CP方案，即環磷酰胺加醋酸潑尼松治療，完成靜脈化療，無明顯不適，癥狀好轉；1例行MP方案，即予馬法蘭、潑尼松加沙利度胺治療；1例予潑尼松沖擊治療，患者癥狀較前好轉，一般情況可；5例行CTD方案即環磷酰胺、沙利度胺加地塞米松治療，病情好轉；3例予留可然、沙利度胺加地塞米松治療，雙下肢水腫、肢體麻木等癥狀改善，病情好轉；余2例給予對癥支持治療，其中1例一般情況可，生命征平穩；另1例癥狀改善不理想，治療效果不佳。

3 討 論

POEMS綜合征是一種罕見的與潛在漿細胞克隆性疾病相關的副癌綜合征，早期診斷并及時治療可以顯著改善其預后[5-8]。該病的臨床表現迥異，個體差異大，且臨床上癥狀往往不特異、不典型、嚴重程度不一，涉及到神經、血液、內分泌、腎內、消化及皮膚等多個臨床專業[9]，非常容易誤診、漏診，貽誤最佳診療時機。多年來隨著對該病發病機制及臨床特征的認識逐漸加深，其診斷標準也發生了多次演變，最早期的標準是以其名稱中5個字母所代表的5種典型癥狀作為主要篩查指標：周圍神經炎(P)、內臟腫大(O)、內分泌異常(E)、M蛋白(M)、皮膚改變(S)，符合5條中3條即可診斷該病。2003年Dispenzier等[4]提出了POEMS綜合征診斷的主要與次要兩部分標準，主要標準包括：多發性周圍神經病變、單克隆漿細胞增殖異常；次要標準包括：硬化性骨病、Castleman病、臟器腫大(肝脾大或淋巴結腫大)、血管外水負荷過量(外周水腫、腹水或胸腔積液)、內分泌病變(腎上腺、甲狀腺、垂體、性腺、甲狀旁腺或胰腺)、皮膚改變(色素沉著、多毛癥、腎小球樣血管瘤、多血癥、白甲)、視乳頭水腫，符合2條主要標準和至少1條次要標準可確診。隨后的研究發現了VEGF與該病的視網膜病變、漿膜腔積液及神經病變均密切相關，從而確立了VEGF在POEMS 綜合征發病機制及診斷中的重要地位，2014年Dispenzier[10]又更新了診斷標準，包括強制性的主要標準：即多發性神經病變、單克隆性漿細胞增殖性疾病(幾乎均為lamda輕鏈)；其他主要標準：Castleman病、硬化性骨病、VEGF升高；次要標準(視乳頭水腫、 內分泌異常、皮膚改變、器官腫大、血管外液體容量增加、血小板增多/紅細胞增多[11-13]，符合2條強制性主要標準以及1條次要標準即可診斷。2015年在診斷標準的基礎上增加了其他癥狀，包括：杵狀指、體重減輕、多汗、肺動脈高壓/肺限制性通氣障礙、血栓事件、腹瀉、低水平維生素B12等[14]。從以上診斷標準的繁冗多變，也可見該病的癥狀極為復雜多樣，學者對其認識也在不斷變化。臨床上往往漿細胞疾病的克隆性特征隱匿，且受制于檢測方法的原因，諸如血清VEGF水平等特殊檢測常常無法在醫院中普及，導致患者游走于各個臨床科室間得不到及時的診斷與治療，嚴重影響預后，故加深對該病的臨床特征及相應實驗室特點的認知，早期有的放矢地進行指向性有價值的項目檢測，對于該病的診斷與鑒別診斷具有重要意義。

多發性周圍神經病變作為主要診斷標準之一，也是POEMS綜合征療效差、致殘的主要原因，文獻報道發生率達89%～100%，表現為慢性進行性感覺運動性周圍神經損害，下肢損害遠較上肢嚴重，四肢呈針刺樣或手套、襪套樣感覺異常伴肌無力[15]。周圍神經活檢示軸索變性和(或)節段性脫髓鞘改變。肌電圖檢查常提示多發周圍神經源性損害，運動感覺傳導速度減慢。本組疾病均有多發性周圍神經病變，且其中相當一部分患者(8例，50%)是以外周神經病變為首發癥狀，表現為慢性進行性四肢麻木乏力、肌肉萎縮、肌張力下降、腱反射減弱、深感覺減退，以雙下肢為重，其特征與既往文獻描述相似[16]，肌電圖報告多顯示為上下肢多發性周圍神經病之電生理表現，感覺和運動纖維常均受累，脫髓鞘合并軸索變性者多見。很多學者將POEMS綜合征描述為一種神經系統副癌綜合征，在其他系統癥狀表現不典型時，需注意與慢性炎性脫髓鞘性周圍神經病以及慢性格林巴利綜合征進行鑒別診斷。

POEMS綜合征患者常有臟器腫大，主要表現為肝、脾和淋巴結腫大。淋巴結病理有明顯的淋巴濾泡、組織細胞、漿細胞及血管不同程度增生，可表現為慢性淋巴結炎、Castleman病。文獻表明POEMS綜合征與Castleman病有相當程度的交叉[ 17]，故淋巴結病理表現為Castleman病可作為POEMS綜合征診斷的重要依據。

內分泌改變亦是POEMS綜合征患者常見的臨床表現，包括性腺、甲狀腺、腎上腺皮質、垂體和胰島功能減退。其中性功能障礙(55%)發生率最高，表現為如陽痿(71%～82%)、男性乳腺增生(18%～63%)、閉經或月經紊亂；其次為甲狀腺功能減退 (14%～36%)、糖耐量異常或糖尿病(3%～36%)[ 18]。本組患者亦以性腺及甲狀腺功能異常為主。有學者提出，由于甲狀腺功能異常及糖耐量異常在人群中的普遍發病率較高，當僅有單一此兩種內分泌異常時，判別是否納入診斷標準需謹慎。

目前，M蛋白被普遍認為是POEMS綜合征診斷的基石之一。M蛋白是漿細胞或B淋巴細胞單克隆惡性增殖產生的一種異常免疫球蛋白，其本質是一種免疫球蛋白或免疫球蛋白的片段，對周圍神經及多數器官造成損害，出現臨床癥狀。POEMS 綜合征患者M蛋白量少，在常規血清蛋白電泳檢測中可表現似有似無、若隱若現，在只進行蛋白電泳而無免疫固定電泳檢查時，有1/3的患者會漏診。本組患者通過免疫固定電泳篩查，M蛋白陽性率較高，16例患者中免疫固定電泳檢查結果除1例弱陽性外，其余15例均為陽性，IgA-λ M帶10例，IgG-λ M帶2例，IgA-κM帶1例，IgM-λ M帶1例，IgG-κM帶和IgA-λ M帶同時存在1例，M蛋白檢出率為100%，明顯高于朱琳玲等報道的陽性率68.8%[ 19]，M蛋白成分以IgA型最為多見(12/16，75%)，且以λ型輕鏈限制性為主(13/16，81.2%)。與文獻報道POEMS綜合征患者的M蛋白中幾乎均為λ輕鏈，κ輕鏈極為罕見較一致[ 20-21]。

臨床上很多POEMS綜合征患者的漿細胞疾病可以非常隱匿，受限于方法學的限制難以明確克隆性證據。有報道稱1/3患者骨髓檢查并不能找到漿細胞克隆性的依據，且流式細胞學檢查也常常不足以在多克隆球蛋白的背景中發現惡性克隆[8]。本研究中有2例患者行流式細胞學檢查，但結果顯示κ、λ沒有限制性表達。故應注意通過多種手段來找尋潛在克隆性漿細胞的證據，除了常規的免疫固定電泳、組織活檢輕鏈免疫組化學染色、流式細胞術證實輕鏈限制性漿細胞外，近年來血清游離輕鏈檢測作為一種新型的敏感性較強的輔助檢測指標，可應用于臨床篩查隱匿的克隆性漿細胞疾病。

部分POEMS綜合征患者有皮膚改變，表現多樣，以皮膚色素沉著及皮膚粗糙增厚多見。本組病例符合上述特征。此外，血管瘤被認為是本病最有特征性的皮膚改變之一，皮膚活檢病理常有炎性浸潤、基底層細胞色素沉著或血管增生。

POEMS綜合征的病因、發病機制尚不清楚， 近年研究顯示VEGF在POEMS綜合征發病中起重要作用，Dispenzieri 2014版診斷標準將血清VEGF 水平的升高作為主要診斷標準之一[10]，可見血清VEGF 升高對于POEMS 綜合征診斷的重要性。本組患者僅1例行VEGF檢測，血清VEGF升高>600 pg/ml。VEGF可促血管生成，增加血管通透性，刺激內皮細胞增殖，激活血管平滑肌細胞，并誘導血管內皮功能障礙，其多種生物學功能可以解釋POEMS綜合征的部分特征性癥狀[22]，如皮膚血管瘤、血管外容量增加、水負荷過多(視乳頭水腫、全身性水腫)、臟器腫大、皮膚增厚以及可能的神經損傷機制[17]。POEMS綜合征的臨床表現多樣性給診斷帶來一定困難，如何早期發現并針對性治療POEMS綜合征對患者的預后非常重要。VEGF作為該病發病機制研究中的重要發現，可作為早期鑒別診斷的重要篩查指標，但因本次觀察分析例數較少，故需要擴大樣本量、并進行基因分型等深入研究。

POEMS綜合征的治療選擇需要依據是否存在骨髓浸潤以及骨損害累積病灶的數目來決定。對于雙側髂骨骨髓穿刺和活檢均未見骨髓浸潤且骨損害病灶≤2處的患者，可以僅給予局部放療。骨損害病灶范圍的確定需要X線、MRI或PET-CT等檢查進行明確。而對于任何一側髂骨骨髓存在克隆性漿細胞或影像學檢查存在3處以上骨損害病灶的患者，均需要進行全身性治療。全身性治療的措施包括腎上腺糖皮質激素、烷化劑為基礎的治療(激素聯合自體外周血造血干細胞移植)、免疫調節劑為基礎的治療以及硼替佐米為基礎的治療等。單用激素多可以改善癥狀，但反應持續時間有限。馬法蘭+地塞米松或環磷酰胺+地塞米松可以使50%以上患者的癥狀和血液學指標得到改善[14]。本次回顧病例治療及預后發現，對于確診的POEMS患者，根據病情嚴重程度，病變累及多臟器、多系統且骨骼病變出現多個病灶者，采用化療藥物+沙利度胺+激素治療、并給予對癥支持治療，肢端水腫、麻木等主要癥狀得到改善，大多經規范化療后，病情好轉。提示POEMS綜合征患者早發現、早診斷、早治療有利于病情控制及良好預后。

綜上，在臨床工作中，如果遇到不明原因的周圍神經病變、漿膜腔積液、臟器腫大和男性乳腺發育等時，應考慮POEMS綜合征的可能性。重視M蛋白的篩選檢查(包括血清和尿的免疫固定電泳、游離輕鏈檢查、骨髓檢查)是確診的關鍵[23]。結合特征性臨床表現，盡早完善肌電圖、血激素水平、超聲檢查、病理活檢及相關細胞因子檢查以明確診斷，并進一步探索其早期診斷、預后指示等敏感特異的生物標志，將有助于減少該病的誤診漏診，及時采取相應的治療措施，延長生存期，改善患者生活質量及預后。

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周成英，Email: 28119653@qq.com

R745

A

1004-583X(2017)09-0798-05

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.09.015

2017-06-15 編輯:武峪峰