原發性醛固酮增多癥的心腦血管疾病風險

吳飛燕，孫 敏

(南京醫科大學附屬第一醫院江蘇省人民醫院 內分泌科，江蘇 南京 210029)

·綜述·

原發性醛固酮增多癥的心腦血管疾病風險

吳飛燕，孫 敏

(南京醫科大學附屬第一醫院江蘇省人民醫院 內分泌科，江蘇 南京 210029)

原發性醛固酮增多癥(原醛癥)是繼發性高血壓的常見原因之一。隨著診療技術的提升，發現原醛癥的患病率遠比既往認識的高。繼發于高醛固酮血癥之后的水鈉潴留及血管內皮功能的改變導致血壓升高，動脈硬化及心臟、腦、腎臟靶器官損害，心腦血管疾病顯著增加，其中包括心律失常、心肌梗死、心力衰竭、腦卒中等。原醛癥患者相較原發性高血壓患者更易出現心腦血管疾病，其預后也不容樂觀，故早期診斷并評估原醛癥患者的心血管風險尤為重要。對于原醛癥患者，降低血清醛固酮水平，糾正低血鉀及醛固酮受體拮抗劑的應用都是有效的方法，有助于減少患者的心血管疾病風險及病死率。

醛固酮增多癥；心血管疾病；危險性評估

原發性醛固酮增多癥簡稱原醛癥，是1954年由Conn首次發現并命名的，故又稱Conn綜合征。它是一種以高血壓、伴或不伴低血鉀、血漿醛固酮濃度增高和腎素水平分離為主要特征的臨床綜合征，是繼發性高血壓的常見病因之一。原醛癥是由于腎上腺皮質球狀帶分泌過量的醛固酮而導致腎素-血管緊張素系統受抑制但不受鈉負荷調節的疾病。原醛癥的常見病因是腎上腺醛固酮瘤和特發性醛固酮增多癥，少見病因包括家族性醛固酮增多癥等。

隨著對原醛癥認識的深入和近年來其篩查和診斷方法的優化，新近的流行病學的調查資料顯示原醛癥的實際患病率比既往所認為的僅占高血壓人群的0.5%～2%要高得多[1]，有的調查甚至顯示原醛癥患者占高血壓患者的比例可高達14.3%[2]。鑒于世界衛生組織報道的全球高血壓患病率高達22%[3]，占高血壓人群約14%的原醛癥患病率自然也不容忽視。在中國，難治性高血壓患者中原醛癥的患病率為7.11%[4]，此結果與國外部分地區相比較低，可能與研究人群、種族、篩查方法不同有關。2005年Milliez等[1]的研究表明原醛癥患者發生中風、非致命性心肌梗死及心房顫動的可能性分別為12.9%、4.0%、7.3%，明顯高于原發性高血壓患者的3.4%、0.6%、0.6%，而實際上原醛癥患者發生此類心腦血管事件風險的概率可能要更高。本文主要就原醛癥和心腦血管疾病的關系作一綜述。

1 心血管疾病風險

原醛癥心血管事件的發生率較高，包括心房顫動、心肌梗死、心力衰竭等一系列風險。高醛固酮血癥可導致左心室肥大的發生及發展，從而增加了各類心血管疾病發生風險[5]。相同血壓控制水平時，原醛癥患者的心血管風險顯著高于原發性高血壓患者[1，6]。德國Conn's Registry發現原醛癥患者的主要死亡原因是心血管疾病(占各種死亡原因的50%)，而原發性高血壓患者的死亡病例中34%因心血管疾病而死亡，血壓正常人群的死亡病例中38%因心血管疾病而死亡[6]。斷層超聲心動圖研究提示原醛癥患者的左心室增大及室壁厚度增加，因而其左心室質量明顯高于其他的高血壓疾病患者[5]。原醛癥患者體內過量分泌的醛固酮會引起水鈉潴留，長期的水鈉潴留升高收縮壓和舒張壓，顯著增加心臟負荷。此外，目前大量試驗和臨床證據表明，原醛癥患者心肌組織損傷明顯，一方面持續性高血壓促進心肌肥大及心肌纖維化，另一方面較高的醛固酮水平增加了活性氧濃度，這對心血管的損害起了很大的作用。同時，高醛固酮水平引起的毒性作用可能與其他激素如血管緊張素Ⅱ、內皮素、緩激肽協同激活炎癥細胞，刺激纖維母細胞的增殖及膠原的合成等[7]。持續的醛固酮水平升高引起的心血管損害獨立于其對腎鈉及血壓的調控之外，分泌增多的醛固酮可額外增加心血管損害。伴有心力衰竭的原醛癥患者體內升高的醛固酮和皮質醇水平即可單獨預測其病死率[5]。因此，對原醛癥患者的治療不應該只關注降壓及糾正低血鉀，更應側重于降低血清醛固酮水平從而減少心血管風險，降低病死率[8]。

1.1 原醛癥與心律失常 原醛癥相關的心律失常主要有心房撲動、心房顫動，嚴重者可有扭轉性心律失常甚至心室顫動等[9]。原醛癥患者心房撲動、心房顫動的患病率要明顯高于一般的高血壓患者[10]。原醛癥患者的心律失常除了與高醛固酮血癥引發的電解質紊亂，特別是低鉀血癥密切相關外，還與醛固酮及甲狀旁腺素PTH水平異常升高有關[11]。

首先，低鉀血癥可導致心電圖QT間期延長，而QT間期延長極易導致室性心律失常甚至猝死。其次，高鈣血癥可降低心室傳導速度，延長有效不應期[11]，從而引起心動過緩、傳導阻滯等。再者，醛固酮與PTH分泌相互影響[12]，PTH可直接作用于腎上腺球狀帶或在腎素-血管緊張素-醛固酮系統介導下間接促進醛固酮分泌，而原醛癥患者則因鈣丟失增多引起PTH分泌，在一定程度上加劇了醛固酮分泌及對心血管系統損害[13]。醛固酮刺激引起PTH升高的準確機制尚未知，主要還僅限于一些現有的觀察性研究結果。醛固酮引起水鈉潴留，血管外液容量增加，鈉和鈣中央重吸收減少，鈉可通過遠端重吸收，但鈣沒有相應的重吸收機制，產生低鈣血癥，從而引起繼發性甲狀旁腺機能亢進，分泌過多的PTH，PTH又可通過促進破骨細胞溶解、增加近端腎小管對鈣的回吸收等機制形成高鈣血癥，從而引起心律失常[12]。原醛癥患者心律失常發生率升高最重要的機制仍是醛固酮對心律失常的直接影響，心血管疾病相關的鹽皮質激素受體(mineralocorticoid receptor， MR)的激動通常由醛固酮實現，這已在大量由心臟收縮功能低下的個體參與的隨機試驗中得到證實；而醛固酮引起的永久性心房顫動的特點為傳導障礙、間質性心房纖維化、細胞肥大，而心房壓力、心房不應性并未出現變化；因此，即使在正常的血流動力學下，醛固酮仍是心房顫動發病機制的重要因素[14]。鹽皮質激素受體阻滯劑(螺內酯或依普利酮)的應用不僅使總病死率顯著下降(分別為30%和15%)，而且可顯著減少心臟性猝死(分別為29%和21%)[9]。這些均提示了鹽皮質激素受體拮抗劑通過阻斷醛固酮作用在治療心房顫動中的重要地位。經治療后患者心室重建可增加，但QT間期延長的患者預后不佳[15]。

以上的研究充分提示了早期診斷原醛癥進而選擇合適的治療以盡快降低血醛固酮水平或拮抗醛固酮作用對延緩高血壓患者心律失常發生發展，改善其預后的重要性。

1.2 原醛癥與動脈粥樣硬化 大量研究證據表明原醛癥與亞臨床動脈粥樣硬化及動脈僵硬度存在密切關系[16]。與原發性高血壓和正常人群分別對比，原醛癥患者的頸總動脈內中膜厚度、大動脈脈搏傳導速度均明顯增加。此外，與正常人群相比，原醛癥患者內皮功能更易受損，血管舒張功能減弱。原醛癥患者長期的高醛固酮水平給心血管系統帶來不利影響的機制不僅僅是水鈉潴留及高血壓，升高的醛固酮還可導致動脈血管壁的纖維化和增厚，并通過氧化應激及炎癥反應增加對內皮功能的損傷。因此，原醛患者需預防動脈粥樣硬化、血管僵硬、內皮損傷等潛在損傷及威脅，降低血清醛固酮水平至關重要；同時患者可通過對心血管風險標志的階段性評估，建立更多心血管方面的預防措施[16]。

1.3 原醛癥與心力衰竭 原醛癥可引起收縮性及舒張性心力衰竭。Guder等[17]研究表明高水平醛固酮是預測慢性心力衰竭患者病死率的獨立因子，對評估心力衰竭患者預后具有重要價值。醛固酮可引起水鈉潴留，從而增加了心臟前負荷(又稱容量負荷)；其次原醛癥本身引起的高血壓增加了心臟后負荷(又稱壓力負荷)；此外，增多的醛固酮通過降低血管抗氧化能力引起血管內皮功能障礙和損害血管反應性，增加氧化應激，限制一氧化氮的生物活性[18]，醛固酮增多也激活炎癥反應；通過增加纖溶酶原激活物抑制劑-1的表達和促進組織纖維化。這些都增加了原醛癥患者的心力衰竭風險。研究證實了醛固酮受體拮抗劑在治療心力衰竭中具有重要地位，證明其可改善心力衰竭患者癥狀和預后，并降低全因病死率[19]。盡管藥物介入在舒張性心力衰竭中可獲得一些滿意的效果，但臨床試驗仍未找到其延緩心力衰竭的自然進程的有力證據[20]，因此及時明確原醛癥的診斷并治療，糾正高醛固酮血癥狀態是從根源上預防心力衰竭更重要的措施。

2 腦血管風險

原醛癥患者易發生腦血管意外包括出血性腦卒中、缺血性腦卒中、動脈瘤、蛛網膜下腔出血等，其發病機制主要與過度的血清醛固酮水平導致的繼發性高血壓密切相關[19]。原醛癥患者如伴有蛋白尿、冠狀動脈疾病史、左心室肥厚病史，出現缺血性腦卒中的風險更大，因此，對原醛癥患者加強蛋白尿的隨訪及隨后的腦卒中的管理和預測十分重要[21]。日本東北大學的學者研究發現大約20%的原醛癥患者曾經罹患無癥狀性腦梗死，盡管目前無癥狀性腦梗死的早期診斷仍比較困難，但因無癥狀性腦梗死將患者置于短暫腦缺血發作及卒中的高風險狀態之中，故對它的評估對于預防進一步的大腦損害非常重要。一些早期研究也指出視網膜微血管畸形與腦血管疾病之間的相關性，因此一些評估視網膜脈管狀況的檢測手段如視網膜成像技術等可以考慮用來評估腦血管事件的可行性[22]。但值得注意的是，在腦出血急性期，由于交感神經興奮及藥物作用，患者的血漿醛固酮/腎素比值(aldosterone-renin ratio， ARR)通常會立即不適當地下降，此時ARR不能較好地診斷原醛癥[23]。綜上所述，原醛患者罹患腦卒中的風險相當可觀，需引起早期臨床關注，采取必要的健康管理，包括原醛癥本身的診治，早期心血管并發癥的隨訪、評估及預防治療，早期腦血管疾病征象的監測、追蹤及預防，需醫患雙方共同給予重視。

3 結論

原醛癥是繼發性高血壓的重要原因，其實際患病率遠比既往所認識的水平高。而原醛癥患者相較原發性高血壓患者更易出現心腦血管疾病，因此在高血壓人群中合理篩查原醛癥患者，提高其早期診斷率對于積極預防心腦血管疾病具有重要意義和價值。這需要受到多個學科如心血管、內分泌和泌尿外科等專業的醫生的密切關注。建議有以下情況的高血壓人群接受原醛癥篩查：①持續性血壓>160/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、難治性高血壓；②高血壓合并自發性或利尿劑所致的低鉀血癥；③高血壓合并腎上腺意外瘤；④早發性高血壓家族史或早發(<40歲)腦血管意外家族史的高血壓患者；⑤原醛癥患者中存在高血壓的一級親屬；⑥高血壓合并阻塞性呼吸睡眠暫停[24]。原醛癥患者的心腦血管事件的風險評估也需盡早實施，從而盡可能地降低其所導致的心腦血管風險；并早期予以個體化治療(手術治療或藥物治療)，以期降低原醛癥的心腦血管并發癥發生率，改善原醛癥患者的預后。

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國家自然科學基金資助項目(81400813)

孫敏，Email：drsunm@163.com

R586.24

A

1004-583X(2017)09-0813-03

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.09.020

2017-06-01 編輯:張衛國