老年人低密度脂蛋白膽固醇與死亡率相關的meta分析

劉建平，劉 燕， 吳玉懷， 劉建偉

(1.玉溪市人民醫院 科教科，云南 玉溪 653100；2.邯鄲市中醫院 急診科，河北 邯鄲 056001)

·薈萃分析·

老年人低密度脂蛋白膽固醇與死亡率相關的meta分析

劉建平1，劉 燕1， 吳玉懷1， 劉建偉2

(1.玉溪市人民醫院 科教科，云南 玉溪 653100；2.邯鄲市中醫院 急診科，河北 邯鄲 056001)

目的 系統評價老年人低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)與死亡率之間的關系。方法 檢索PubMed數據庫、Cochrane臨床試驗數據庫、中國知網CNKI、中國生物醫學文獻數據庫CBM和萬方數據庫，檢索時間從建庫至2016年12月。篩選隊列研究，且含有OR值及95%CI或可通過相關數據計算。結果 本次meta分析共納入5篇文獻，共包含50 361例，高LDL-C作為參照組含3篇文章，RR=1.405，95%CI=1.206～1.635，P<0.01，低LDL-C作為參照組含2篇文章，RR=0.552，95%CI=0.506～0.602，P<0.01，不同濃度分析發現，老年人死亡風險隨LDL-C濃度升高或降低呈反方向變化。結論 老年人LDL-C與死亡率之間存在負相關。

冠狀動脈疾病;低密度脂蛋白膽固醇；因素，統計學;老年人；死亡率

多年以來，低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)被認為與心血管疾病和動脈粥樣硬化死亡風險相關，通過他汀類藥物降低LDL-C成為減少相關死亡的主要手段[1-3]。隨著研究的深入，老年人高LDL-C濃度不僅不會增加死亡風險，甚至有下降趨勢[4-6]，因此與傳統的LDL-C死亡風險假說形成悖論。本文旨在通過meta分析評價LDL-C與死亡風險之間的潛在關系，希望為降低LDL-C相關死亡提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索文獻 計算機檢索PubMed數據庫、Cochrane臨床試驗數據庫、中國知網CNKI、中國生物醫學文獻數據庫CBM和萬方數據庫，檢索時限為自建庫至2016年12月。英文檢索詞包括：Low-density lipoprotein cholesterol， cholesterol， LDL-C， older people， elderly people， all-cause mortality/mortality/mortality risk/dead；中文檢索詞包括：低密度脂蛋白膽固醇，膽固醇，LDL-C，老年人，全因死亡/死亡率/死亡風險。通過使用布爾邏輯及其他檢索符進行檢索，其中檢索策略由專業的醫學圖書情報人員制訂，并且手工檢索相關專業雜志，追溯納入文獻及相關綜述的參考文獻。檢索的文獻經過題名、摘要、全文閱讀多次篩選，最終納入。

1.2 文獻標準 納入標準：①研究評價了LDL-C與死亡率之間的關系；②研究對象為60歲以上；③文獻中含有RR/HR，或含足夠的數據可以計算這些指標；④根據老年人LDL-C進行分組，且樣本量大于100例；⑤中文或英文文章。排除標準：①重復發表或階段性報告；②綜述和病例報告等；③非人研究，信息不全或出現錯誤的文獻；④數據出現前后不符，或嚴重錯誤的文章。

1.3 文獻質量評價 采用改良Jadad量表，從研究的隨機化產生、分配隱藏、盲法、意向性分析評價文獻質量，0～3分為低質量、>3～6分為中等、>6～9分為高質量。

1.4 數據提取 由2位研究者獨立提取研究所需要的數據，包括作者、發表年份、性別、年齡、例數、RR及95%CI。將兩位研究者提取的數據進行核對，遇到意見不一致時，由第三位研究者參與共同討論是否將其納入，最后將討論無異議的文獻納入meta分析。參照組不一致時，進行亞組分析，并對于不同濃度的組別進行分組合并。

1.5 統計學方法 采用Stata13軟件包進行數據分析，若研究間不存在異質性，采用固定效應模型；若研究間存在異質性，采用隨機效應模型。異質性檢驗通過Q檢驗和I2統計量判斷，當P<0.05或I2>50%認為異質性較大，使用DerSimonian and Laird隨機效應模型合并效應量，反之使用固定效應模型。

2 結 果

2.1 文獻篩選 系統檢索含1 283篇文獻，通過題名、摘要閱讀進行初篩得到34篇高度相關文章。然后進行全文閱讀發現：4篇數據來自雷同研究，6篇是綜述，20篇無數據，追蹤參考文獻發現1篇文章符合要求，最終納入文獻5篇， 見圖1。

2.2 納入研究的質量評價和臨床特征 納入的5個研究共50 960例患者，所有患者均為60歲以上老年人，有1篇隨訪時間1～9年，其他均為3～4年，所有研究均為隊列研究，3篇文章以高LDL-C為對照組，兩篇以低LDL-C為對照組，新Jadad評分1個研究<4分，4個研究≥4分。其中2篇文獻包含多個隊列，Akerblom等[5]研究包含高加索，美國，西班牙，3個隊列，Bathum等[7]研究包含60～70歲，>70歲，且將男性女性分別統計。見表1。

圖1 納入16篇臨床隨機對照試驗文獻的流程圖

2.3 老年人血清 LDL-C與死亡風險的關系 血清高濃度LDL-C為對照組的異質性分析中Q=12.36，P=0.262，I2=19.1%，選用隨機效應模型進行分析，meta分析結果顯示：低濃度LDL-C會增加死亡風險(RR=1.405，95%的CI值為1.206～1.635，P<0.01)，見圖2；血清低濃度LDL-C為對照組的異質性分析中Q=45.97，P<0.01，I2=69.5%，選用固定效應模型進行分析，meta分析結果顯示：低濃度LDL-C會增加死亡風險(RR=0.552，95%的CI值為0.506～0.602，P<0.01)，見圖2。兩組分析結果一致，因此可認為老年人LDL-C與死亡率之間存在負相關。

圖2 不同水平LDL-C為對照組森林圖

表1 文獻特征及質量評價

2.4 不同LDL-C濃度分析 納入文章中均含有高、中、低不同濃度LDL-C，且有文章含有多個隊列，因此對不同劑量進行meta分析。高濃度LDL-C為參照組：中濃度LDL-C會增加死亡風險(RR=1.225，95%CI=1.047～1.433，P<0.01)，低濃度LDL-C會增加死亡風險(RR=1.638，95%CI=1.342～2.000，P<0.01)，當濃度降低后，RR值隨之增大；低濃度LDL-C為參照組：中濃度LDL-C會增加死亡風險(RR=0.587，95%CI=0.530～0.650，P<0.01)，高濃度LDL-C會增加死亡風險(RR=0.482，95%CI=0.446～0.521，P<0.01)，當濃度升高時，RR值隨之降低(表2)。可認為隨著LDL-C濃度減少，死亡風險呈階梯式下降。因此，在進行診療決策中應該全面評估風險后使用。

表2 不同參照組不同濃度LDL-C死亡風險比較

3 討 論

血清膽固醇與死亡率之間的研究已有多年，歐洲心血管疾病預防指南認為LDL-C應低于3 mmol/L(115 mg/dL)，可降低心血管發生率和死亡風險[9]，但一些研究認為總膽固醇對于心血管死亡歸因風險差異無統計學意義，且低濃度LDL-C可能提高非心血管疾病的死亡風險，如癌癥，感染，肝臟疾病和創傷[10-14]，與早期LDL-C是老年人獨立死亡危險因素假說形成悖論，因此老年人血清LDL-C與死亡風險之間的關系變得更加復雜。

我們通過meta分析擴大樣本量，探討了老年人LDL-C與死亡風險間的關系，結果顯示：高濃度LDL-C作為參照組含3篇文章，RR=1.405，95%CI=1.206～1.635，P<0.01，低濃度LDL-C作為參照組含2篇文章RR=0.552，95%CI=0.506～0.602，P<0.01。不同參照組均提示LDL-C與老年人死亡風險呈負相關，這與傳統觀點存在較大爭議，但與Razzolini和Ravnskov等[15-16]研究結果相似，然而Razzolini針對使用他汀類藥物的患者進行的meta分析，Ravnskov主要系統綜述。本次研究通過以高濃度LDL-C和低濃度LDL-C分別為參考進行分析，風險趨勢相似。由于文章中資料有限，未能將其合并，因此減弱了一定的檢驗效能，然而不同濃度LDL-C作為參照組結果一致，均提示LDL-C與死亡風險呈負相關，且我們對不同濃度的LDL-C再次通過分組，發現高中低濃度LDL-C呈現階梯式下降，所以有理由說老年患者LDL-C與死亡風險呈負相關。

LDL-C與死亡風險呈負相關，可通過以下幾方面解釋：①隨著年齡的增長，老年人免疫力下降，因此增強免疫系統抵御病毒和細菌成為主要手段，動物實驗及流行病學調查顯示，高濃度LDL-C可能與提高免疫系統應答和組織修復，從而增加老年患者在發燒和敗血癥中的存活率[17-18]；②動物實驗研究發現LDL-C可與微生物及其毒性產物結合、使其失活，降低細菌及病毒對機體損傷，低濃度LDL-C老年人致死性疾病的敏感性升高，老年患者的細菌及病毒感染導致疾病加速惡化得到遏制[19-20]；③已有大量流行病學調查發現低濃度LDL-C增加感染性疾病和消化系統疾病的死亡風險，LDL-C與總膽固醇相關，隨著LDL-C升高，可提示營養狀況改善，機體免疫升高，Jacobs等[21]進行的19個隊列研究meta分析提示總膽固醇與呼吸道、消化道的大部分傳染病相關死亡呈負相關；④有動物實驗提示低膽固醇可增加嚙齒動物癌癥發生風險，這與癌癥由病毒感染引起，LDL-C可使微生物失活相關，前瞻性的大型流行病學調查研究發現在隨訪的10～30年中，即使剔除前4年后，癌癥和膽固醇存在負相關[22-23]；此外有研究提示低濃度LDL-C還會提高急性心肌梗死發生風險，因此進一步增加低濃度LDL-C與死亡的關系[24-25]。

一直以來大量研究認為服用他汀類藥物降低老年人LDL-C可減少心血管死亡風險[26-28]，本次研究結果與早期研究相差較大，這可能是由于特殊的心血管歸因死亡風險與LDL-C有一定的相關性。但本次主要研究病情穩定的老年人全因死亡風險與LDL-C的相關性，即使老年患者能從特定的心血管中獲益，但對于慢性疾病、感染性疾病、腫瘤、代謝疾病中也無法獲益，總體來看死亡風險增加。因此，對于老年患者應該綜合考慮，在心血管疾病穩定的情況下，降低濃度LDL-C應該慎重。

本次研究的優勢：①本文首次對老年人LDL-C與死亡風險進行薈萃分析，且對不同參照進行了亞組分析，結果一致；②具有薈萃分析固有的特點，增加了樣本量，提高檢驗效能；③與以前的綜述相比，除增加了新的文獻，還通過統計進行了數據合并。但也存在meta分析固有的局限性：①本次納入文獻較少，樣本量有限；②不同參照組進行亞組分析，減少樣本量；③納入的研究隨訪時間存在一定的差異，會導致一定的系統偏倚；④高濃度LDL-C不同研究不同，會造成一定的誤差。因此，以后仍需要大樣本、多中心、設計嚴謹的研究來驗證兩者間的關系。

總之，老年人LDL-C與死亡風險之間存在負相關，因此，針對通過降低濃度LDL-C濃度來預防心血管相關死亡率的策略應該慎重。

[1] Pedersen TR， Kjekshus J， Berg K， et al. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)[J]. Lancet，1994，344(8934):1383-1389.

[2] Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial[J]. Lancet， 2002，360(9326):7-22.

[3] Wadhera RK， Steen DL， Khan I， et al. A review of low-density lipoprotein cholesterol， treatment strategies， and its impact on cardiovascular disease morbidity and mortality[J]. J Clin Lipidol， 2016，10(3):472-489.

[4] Schupf N， Costa R， Luchsinger J， et al. Relationship between plasma lipids and all-cause mortality in nondemented elderly[J]. J Am Geriatr Soc，2005，53(2):219-226.

[5] Akerblom JL， Costa R， Luchsinger JA， et al. Relation of plasma lipids to all-cause mortality in Caucasian， African-American and Hispanic elders[J]. Age Ageing， 2008，37(2):207-213.

[6] Lv YB， Yin ZX， Chei CL， et al. Low-density lipoprotein cholesterol was inversely associated with 3-year all-cause mortality among Chinese oldest old: data from the Chinese Longitudinal Healthy Longevity Survey[J]. Atherosclerosis，2015，239(1):137-142.

[7] Bathum L， Depont Christensen R， Engers Pedersen L， et al. Association of lipoprotein levels with mortality in subjects aged 50 + without previous diabetes or cardiovascular disease: a population-based register study[J]. Scand J Prim Health Care， 2013，31(3):172-180.

[8] Weverling-Rijinsburger AW， Jonkers IJ， van Exel E， et al. High-density vs low-density lipoprotein cholesterol as the risk factor for coronary artery disease and stroke in old age[J]. Arch Intern Med， 2003，163(13):1549-1554.

[9] Graham I， Atar D， Borch-Johnsen K， et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: Executive summary[J]. Atherosclerosis， 2007， 194(1) : 1-45.

[10] Razzolini R， Tarantini G， Ossena G， et al. Non-cardiovascular mortality， low-density lipoprotein cholesterol and statins: a meta-regression analysis[J]. Cardiology， 2007， 109(2):110-116.

[11] Shepherd J， Blauw GJ， Murphy MB， et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial[J]. Lancet， 2002， 360(9346):1623-1630.

[12] Shor R， Wainstein J， Oz D， et al. Low serum LDL cholesterol levels and the risk of fever， sepsis， and malignancy[J]. Ann Clin Lab Sci， 2007， 37(4):343-348.

[13] Sritara P， Patoomanunt P， Woodward M， et al. Associations between serum lipids and causes of mortality in a cohort of 3，499 urban Thais: the Electricity Generating Authority of Thailand (EGAT) study[J]. Angiology， 2007， 58(6):757-763.

[14] Delgado-Rodríguez M， Medina-Cuadros M， Gómez-Ortega A， et al. Cholesterol and serum albumin levels as predictors of cross infection death， and length of hospital stay[J]. Arch Surg， 2002， 137(7):805-812.

[15] Razzolini R， Tarantini G， Ossena G， et al. Non-cardiovascular mortality， low-density lipoprotein cholesterol and statins: a meta-regression analysis[J]. Cardiology， 2008， 109(2):110-116.

[16] Ravnskov U， Diamond DM， Hama R， et al. Lack of an association or an inverse association between low-density-lipoprotein cholesterol and mortality in the elderly: a systematic review[J]. BMJ Open， 2016，6(6):e010401.

[17] Shor R， Wainstein J， Oz D， et al. Low serum LDL cholesterol levels and the risk of fever， sepsis， and malignancy[J]. Ann Clin Lab Sci， 2007，37(4):343-348.

[18] Netea MG， Demacker PN， Kullberg BJ， et al. Low-density lipoprotein receptor-deficient mice are protected against lethal endotoxemia and severe gram-negative infections[J]. J Clin Invest， 1996， 97(6):1366-1372.

[19] Ravnskov U， McCully KS. Vulnerable plaque formation from obstruction of vasa vasorum by homocysteinylated and oxidized lipoprotein aggregates complexed with microbial remnants and LDL autoantibodies[J]. Ann Clin Lab Sci， 2009，39(1):3-16.

[20] Ravnskov U. High cholesterol may protect against infections and atherosclerosis[J]. QJM， 2003，96(12):927-934.

[21] Jacobs D， Blackburn H， Higgins M， et al. Report of the conference on low blood cholesterol: mortality associations[J]. Circulation， 1992，86(3):1046-1060.

[22] Newman TB， Hulley SB. Carcinogenicity of lipid-lowering drugs[J].JAMA， 1996，275(1):55-60.

[23] Ravnskov U， McCully KS， Rosch PJ. The statin-low cholesterol-cancer conundrum[J]. QJM， 2012，105(4):383-388.

[24] Sachdeva A， Cannon CP， Deedwania PC， et al. Lipid levels in patients hospitalized with coronary artery disease: an analysis of 136，905 hospitalizations in get with the guidelines[J]. Am Heart J， 2009，157(1):111-117.

[25] Al-Mallah MH， Hatahet H， Cavalcante JL， et al. Low admission LDL-cholesterol is associated with increased 3-year all-cause mortality in patients with non ST segment elevation myocardial infarction[J]. Cardiol J， 2009，16(3):227-233.

[26] Miura M， Yamasaki M， Uemura Y， et al. Effect of statin treatment and low-density lipoprotein-cholesterol on short-term mortality in acute myocardial infarction patients undergoing primary percutaneous coronary intervention - multicenter registry from Tokyo CCU Network Database[J]. Circ J， 2016， 80(2):461-468.

[27] Serban MC， Colantonio LD， Manthripragada AD， et al. Statin intolerance and risk of coronary heart events and all-cause mortality following myocardial infarction[J]. J Am Coll Cardiol， 2017，69(11):1386-1395.

[28] Rodriguez F， Maron DJ， Knowles JW， et al. Association between intensity of statin therapy and mortality in patients with atherosclerotic cardiovascular disease[J]. JAMA Cardiol，2017，2(1):47-54.

Low-density lipoprotein cholesterol and mortality in the elderly--a meta analysis

Liu Jianping1， Liu Yan1， Wu Yuhuai1， Liu Jianwei2
1.DepartmentofScienceandEducation，YuxiPeople’sHospital，Yuxi653000，China; 2.DepartmentofEmergency，TraditionalChineseMedicineHospitalofHandan，Handan056001，China

LiuJianwei，Email: 136916407@qq.com

Objective To systematically evaluate the association between low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and mortality.Methods The Pubmed， Cochrane Library， CNKI， CBM and Wangfang databases were searched from building databases to December 2016. The enrollment involved screening cohort studies withORvalues and 95%CIor the relevant data which can be calculated.Results Five studies with 50 361 participants were finally included. High LDL-C as reference: the pooledRRwas 1.405(95%CI=1.206-1.635，P<0.01). Low LDL-C as reference: the pooledRRwas 0.552 (95%CI=0.506-0.602，P<0.01). With the change of LDL-C， the risk of mortality became inverse. Conclusion High LDL-C is inversely associated with the all-cause mortality in the elderly.

coronary artery disease; low-density lipoprotein cholesterol; elderly; mortality

劉建偉，Email: 136916407@qq.com

R541

A

1004-583X(2017)09-0793-05

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.09.014

2017-03-21 編輯:武峪峰