2型糖尿病腎病與血清膽紅素的關系

周園媛，王戰建，丘紅梅，李 薇

(1. 玉溪市人民醫院 內分泌科，云南 玉溪 653100；2.河北醫科大學第三醫院 內分泌一科，河北 石家莊 050051)

·論著·

2型糖尿病腎病與血清膽紅素的關系

周園媛1，王戰建2，丘紅梅1，李 薇1

(1. 玉溪市人民醫院 內分泌科，云南 玉溪 653100；2.河北醫科大學第三醫院 內分泌一科，河北 石家莊 050051)

目的 通過研究2型糖尿病腎病患者血清膽紅素濃度水平以探討其在微血管病變的臨床意義。方法 選取2型糖尿病患者525例，以尿白蛋白肌酐比值(ACR)為分組依據，分為正常白蛋白尿組(尿ACR正常：即 男<2.5 mg/mmol，女<3.5 mg/mmol)299例；早期糖尿病腎病組(尿ACR 男：2.5～30.0 mg/mmol，女3.5～30.0 mg/mmol)116例；臨床糖尿病腎病組(尿ACR>30 mg/mmol且排外腎衰竭患者)110例。比較3組患者血清膽紅素水平的差異。應用非條件Logistic逐步回歸法對其危險因素進行多因素分析。結果 臨床糖尿病腎病組血清總膽紅素，直接膽紅素，間接膽紅素，較早期糖尿病腎病組、正常白蛋白尿組均低(P<0.05)。非條件Logistic逐步回歸法顯示血清總膽紅素是糖尿病腎病的保護因素。結論 血清總膽紅素水平與2型糖尿病腎病的進展呈負相關。

糖尿病腎病；氧化應激；膽紅素；尿白蛋白與肌酐比值

近年來越來越多的研究認為膽紅素具有抗氧化作用。既往基于膽紅素與糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)關系的研究多以24小時尿白蛋白排泄率(24 hours urinary albumin excretion rate，UAER)作為分組依據。但UAER檢測需留取24小時尿液，操作繁瑣，耗時長，患者依從性差，易造成實驗誤差。而尿白蛋白肌酐比值(urinary albumin-to-creatinine ratio，ACR)檢測只需留取單次隨機晨尿即可，且保持相對恒定，能較為準確、客觀地反映腎臟損傷情況。本研究以尿ACR為分組依據，通過研究各組間2型糖尿病腎病患者的血清膽紅素水平以探討其在微血管病變的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 玉溪市人民醫院內分泌科住院的2型糖尿病患者近525例，均符合1999年.WHO制訂的2型糖尿病診斷標準。排除標準：①經腹部彩色超聲證實存在肝膽系統疾病的患者、以及具有癥狀的膽道疾病、脂肪肝、肝功能明顯異常者[丙氨酸轉氨酶(ALT)>80 U/L及(或)天冬氨酸轉氨酶(AST)>80 U/L]以及各型肝炎患者。②糖尿病酮癥、高滲等急性并發癥、感染等應急情況。③正在服用利尿劑、利膽藥、降脂藥及其他影響肝功能藥物的患者。④各種急慢性炎性反應及風濕性疾病患者。⑤溶血、貧血、心功能不全、惡性腫瘤、營養不良等患者。

1.2 分組 根據患者ACR分為正常白蛋白尿組：尿ACR正常，即男<2.5 mg/mmol，女<3.5 mg/mmol；早期糖尿病腎病組：尿ACR 男：2.5～30.0 mg/mmol，女3.5～30.0 mg/mmol；臨床糖尿病腎病組：尿ACR>30 mg/mmol，排除腎衰竭患者。

1.3 參數測定

1.3.1 體格檢查 記錄患者性別、年齡、糖尿病病程等一般資料，測量身高、體重、腰圍和血壓，計算體重指數(body mass index，BMI)。

1.3.2 生化指標檢測 受檢者晚餐后禁食8～10小時，次日空腹采靜脈血，3小時天內分離血清，采用美國Beckman Coulter自動生化分析儀，測定血清總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、間接膽紅素(indirect bilirubin，IBIL)、直接膽紅素(direct bilirubin，DBIL)含量。同時檢測空腹血糖(fasting plasma glucose，FBG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglycerides，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol， HDL-C)、尿酸(serum uric acid，SUA)等指標。采用高壓液相法測定糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)。采用酶促化學發光法檢測單次晨尿樣本中的白蛋白濃度(美國DPC公司IMMU-LITE 2000 化學發光儀)，用Jaffe堿性苦味酸法測定肌酐濃度(日立7600全自動生化儀)，尿ACR以白蛋白(mg)/肌酐(mmol)表示。

2 結 果

2.1 指標變化 各組TG、FBG等指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)。臨床糖尿病腎病組組和早期糖尿病腎病組SUA、HbA1c、年齡、病程、BMI水平均高于正常白蛋白尿組，而TBIL含量均低于正常白蛋白尿組(P<0.05)。見表1。

表1 3組2型糖尿病患者基本資料比較

注： 與正常白蛋白尿組比較，*P<0.05；與早期糖尿病腎病組比較，△P<0.05

表2 糖尿病腎病危險因素的非條件Logistic逐步回歸分析

2.2 Logistic分析 對DN危險因素進行非條件Logistic分析，以DN為因變量，SUA、HbA1c、年齡、病程、BMI是DN的危險因素，TBIL是DN的保護性因素。見表2。

3 討 論

2型糖尿病及其并發癥不僅對人體健康造成嚴重危害，而且對個人和國家帶來了巨大的經濟負擔。國際糖尿病聯合會(International Diabetes Federation，IDF)預計截至2035年，亞洲將成為糖尿病的患病“重災區”，主要分布在中國、印度、印度尼西亞、日本[1]。

DN是最常見也是最嚴重的糖尿病微血管病變之一。糖尿病患者一旦出現DN，其病理變化往往呈進展趨勢，且無法輕易逆轉。在美國，近40%終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)是DN發展而來。2007-2010年糖尿病流行病學數據顯示，中國糖尿病患病人口已超過1億，防治并發癥已成為當前的重要任務。DN作為中國ESRD的主要來源，其地位呈逐年上升趨勢[2-3]。因此，DN的早期診斷和有效的治療策略變得尤為重要，尋找能夠預測DN發生、發展的新型生物標志物將為臨床工作帶來極大便利。近年研究已證實氧化應激是DN發生、發展的重要環節[4]。因此，“抗氧化”將成為延緩DN進展的重要環節[5]。

膽紅素一直被認為是對人體有害的代謝產物，是評估肝功能受損嚴重程度的指標之一[6]。然而近年的研究表明，膽紅素作為體內重要的抗氧化、抗炎、抗腫瘤因子，發揮著重要的生物學作用[7-10]。膽紅素作為機體內源性抗氧化系統的成員之一，與水溶性抗氧化劑(如谷胱甘肽)相比，膽紅素能更有效地抑制脂質過氧化、減弱低密度脂蛋白氧化，并減少活性氧的生成[11-13]。

既往多項研究證實TBIL水平的升高可降低糖尿病患者發生冠心病、心肌梗死、腦梗死及其他外周血管病變等大血管并發癥的風險[14-15]。近來，血清TBIL水平與糖尿病微血管并發癥之間的關系亦引起人們的重視。多項研究表明二者之間存在負相關關系[16-18]。同時薈萃分析顯示血清TBIL水平可作為2型糖尿病腎病的生物標記，有助于早期DN的診斷[19-21]。

綜上所述，膽紅素通過發揮其潛在的抗氧化作用，阻斷了氧化應激介導的相關血管病變的發生、發展。

本研究選取的2型糖尿病患者，根據患者尿ACR分為正常白蛋白尿組、早期糖尿病腎病組及臨床糖尿病腎病組。經非條件Logistic逐步回歸分析顯示，SUA、HbA1c、年齡、病程、BMI、TBIL與DN的發生存在相關性。SUA、HbA1c、年齡、病程、BMI是DN的危險因素，TBIL是DN的保護性因素。因此，隨著年齡的增長、糖尿病病程的延長，患者進展為DN的概率也越大，而良好的控制血糖、SUA，可能對延緩DN的發生是有益的。本研究中臨床糖尿病腎病組的TBIL、DBIL、IBIL，均較早期糖尿病腎病組、正常白蛋白尿組低，可見血清膽紅素與DN密切相關，血清膽紅素水平越高，DN的發病率或進展程度就會越低。

本研究結果提示，應重視膽紅素在DN并發癥中的保護作用，早期監測及干預治療可能有降低DN發生發展的作用。

[1] Whiting DR，Guariguata L，Weil C，et al. IDF diabetes atlas: global estimates of the prevalence of diabetes for 2011 and 2030[J]. Diabetes Res Clin Pract，2011，94(3):311-321.

[2] Huang WH，Chen CY，Lin JL，et al. High body mass index reduces glomerular filtration rate decline in type II diabetes mellitus patients with stage 3 or 4 chronic kidney disease[J].Med，2014，93(7)：e41.

[3] Gerstein HC，Mann JF，Yi Q，et al. Albuminuria and risk of cardiovascular events， death，and heart failure in diabetic and nondiabetic individuals[J]. JAMA，2001，286(4)：421-426.

[4] Giacco F，Brownlee M. Oxidative stress and diabetic complications[J]. Circ Res，2010，107(9)：1058-1070.

[5] Koya D，Hayashi K，Kitada M，et al. Effects of antioxidants in diabetes-induced oxidative stress in the glomeruli of diabetic rats[J]. J Am Soc Nephrol，2003，14(8 Suppl 3)：S250-253.

[6] Vitek L，Ostrow JD. Bilirubin chemistry and metabolism： harmful and protective aspects[J]. Curr Pharmal Des，2009，15(25)：2869-2883.

[7] Gazzin S，Vitek L，Watchko J，et al. A novel perspective on the biology of bilirubin in health and disease[J].Trends Mol Med， 2016，22(9): 758-768.

[8] Chan KH，Sullivan DR，et al. Plasma total bilirubin levels predict amputation events in type 2 diabetes mellitus: the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD)study[J]. Diabetologia，2013，56(4)：724-736.

[9] Breimer LH，Mikhailidis DP，O′Connell LL. Is bilirubin a marker of vascular disease and/or cancer and is it a potential therapeutic target?[J].Curr Pharmal，2011，17(33)：3644-3655.

[10] Leem J，Koh EH，Jang JE， et al. Serum total bilirubin levels provide additive risk information over the framingham risk score for identifying asymptomatic diabetic patients at higher risk for coronary artery stenosis[J]. Diabetes Metab J， 2015， 39(5)：414-423.

[11] Boon AC，Lam AK，Gopalan V，et al. Endogenously elevated bilirubin modulates kidney function and protects from circulating oxidative stress in a rat model of adenine-induced kidney failure[J].Sci Rep，2015，5：15482.

[12] Nascimento H，Alves AI，Coimbra S，et al. Bilirubin is independently associated with oxidized LDL levels in young obese patients[J]. Diabetol Metab Syndr，2015，7：4.

[13] Sedlak TW，Saleh M，Higginson DS， et al.Bilirubin and glutathione have complementary antioxidant and cytoprotective roles[J]. Proc Natl Acad Sci ，2009，106(13)：5171-5176.

[14] 張翠婕，崔盛.血清膽紅素、同性半胱氨酸水平與老年冠心病患者頸動脈粥樣硬化斑塊的相關性分析[J].臨床薈萃，2016，31(11)：1202-1205.

[15] Liu M，Li Y，Li J，et al. Elevated serum total bilirubin levels are negatively associated with major diabetic complications among Chinese senile diabetic patients[J]. J Diabetes Complications，2017，31(1)：213-217.

[16] Fukui M，Tanaka M，Shiraishi E，et al. Relationship between serum bilirubin and albuminuria in patients with type 2 diabetes[J]. Kidney Int，2008，74(9):1197-1201.

[17] Yasuda M，Kiyohara Y，Wang JJ，et al. High serum bilirubin levels and diabetic retinopathy: the Hisayama Study[J]. Ophthalmology，2011，118(7):1423-1428.

[18] Wang J， Li Y，Han X，et al. Association between serum bilirubin levels and decline in estimated glomerular filtration rate among patients with type 2 diabetes[J]. J Diabetes Complications，2016，30(7): 1255-1260.

[19] Zhang D，Zhu B，Zhang W，et al. Total bilirubin level may be a biomarker of nephropathy in type 2 diabetes mellitus: A meta-analysis of observational studies based on MOOSE compliant[J].Medicine(Baltimore)，2017，96(1)：e5765.

[20] Zhu B，Wu X，Bi Y，et al. Effect of bilirubin concentration on the risk of diabetic complications：a meta-analysis of epidemiologic studies[J]. Sci Rep，2017，7：41681.

[21] Boon AC，Bulmer AC，Coombes JS，et al. Circulating bilirubin and defense against kidney disease and cardiovascular mortality: mechanisms contributing to protection in clinical investigations[J]. Am J Physiol Renal Physiol，2014，307(2)：F123-136.

Relationship between serum bilirubin and type 2 diabetic nephropathy

Zhou Yuanyuan1， Wang Zhanjian2， Qiu Hongmei1， Li Wei1
1.DepartmentofEndocrinology，People’sHospitalofYuxi，KunmingMedicalUniversity，Yuxi653100，China; 2.FirstDepartmentofEndocrinology，theThirdHospitalofHebeiMedicalUniversity，Shijiazhuang050051，China

ZhouYuanyuan，Email：943157026@qq.com

Objective To explore the relationship between bilirubin level and diabetic neohropathy(DN).Methods A total of 525 patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM) were selected and divided into three groups according to urinary albumin-to-creatinine ratio (ACR): normal group(ACR in men<2.5 mg/mmol，ACR in women<3.5 mg/mmol) in 299 cases；early diabetic nephropathy group (ACR in men 2.5-30.0 mg/mmol，ACR in women 3.5-30.0 mg/mmol) in 116 cases；clinical diabetic nephropathy group (ACR>30 mg/mmol. Exclusions were patients with renal failure) in 110 cases. General data and serum bilirubin level were compared and analyzed among three groups.Results The serum total bilirubin(TBIL)，direct bilirubin and indirect bilirubin in normal group were all lower than those in early diabetic nephropathy group and normal group(P<0.05).Logistic regression analysis showed that TBIL was a protective factor for DN.Conclusion Serum TBIL level is negatively correlated with the progression of DN in T2DM patients.

diabetic nephropathies；oxidative stress； bilirubin；urinary albumin-to-creatinine ratio

周園媛，Email：943157026@qq.com

R692

A

1004-583X(2017)09-0767-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.09.008

2017-06-26 編輯:武峪峰