雷公藤提取物聯合α酮酸對糖尿病腎病患者血清同型半胱氨酸及血管內皮生長因子水平的影響

翟海峰

[摘要]目的 探討雷公藤提取物聯合α酮酸對糖尿病腎病患者血清同型半胱氨酸及血管內皮生長因子水平的影響。方法 選取我院腎內科收治的糖尿病腎病患者186例，按隨機數字表法分組，對照組93例予以常規治療聯合雷公藤多苷治療，研究組93例在對照組基礎上予以α酮酸治療，觀察并記錄兩組間腎臟功能、病情進展相關指標、氧化應激指標水平，同時對比臨床療效及不良反應發生率。 結果 對照組治療有效率（80.65%）低于研究組治療有效率（91.39%），差異有統計學意義（P<0.05）；與對照組比較，研究組治療后Scr、BUN、CysC及24h尿蛋白水平較低，GFR水平較高，治療后血清Hcy、VEGF及TGF-β1水平較低，HGF水平較高，差異有統計學意義（P<0.05）；兩組不良反應的發生率差異無統計學意義（P>0.05）。 結論 雷公藤提取物聯合α酮酸能明顯降低糖尿病腎病患者血清Hcy及VEGF水平，抑制腎間質纖維化，改善腎功能，臨床療效及安全性較高。

[關鍵詞] 糖尿病腎病；雷公藤提取物；α酮酸；Hcy；VEGF

[中圖分類號] R587.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2017）16-44-04

Impact study of tripterygium extract combined with alpha acid on serum homocysteine and vascular endothelial growth factor in patients with diabetic nephropathy

ZHAI Haifeng

The Traditional Chinese Medicine Hospital of Taikang County， Taikang 461400， China

[Abstract] Objective To explore the impact study of tripterygium extract combined with alpha acid on serum homocysteine and vascular endothelial growth factor in patients with diabetic nephropathy. Methods 186 patients with diabetic nephropathy treated with renal internal medicine were selected and grouped according to the random number table method. 93 cases in the control group were treated with conventional treatment combined with tripterygium polyglycosides. The 93 patients in the study group were treated with alpha ketoacid based on the control group. The renal function， progress correlation index， oxidative stress index level of the two groups were observed and recorded. At the same time， the clinical efficacy and the incidence of adverse reactions were compared. Results The effective treatment rate （80.65%） was lower than that in the study group （91.39%）， which was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the Scr， BUN， CysC and 24h urine protein level were lower， GFR level was higher， serum Hcy， VEGF and TGF-β1 level were lower， HGF level was higher compared with the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions （P>0.05）. Conclusion Tripterygium extract combined with alpha acid can significantly reduce serum Hcy and VEGF levels in patients with diabetic nephropathy， inhibit renal interstitial fibrosis， improve renal function， and have high clinical efficacy and safety.

[Key words] Diabetic nephropathy； Thunder vine extract； Alpha keto acid； Hcy； VEGF

糖尿病腎病（DN）是糖尿病最常見的慢性全身性微血管并發癥之一[1]，以腎小球基底膜增厚、系膜增生，腎小管-間質纖維化為主要的病理變化，是引起終末期腎病的第二大原因。DN在糖尿病發病10年后多發，發病率約為40%～50%[2]，并隨著糖尿病發病率的升高呈不斷上升趨勢，約有16%的終末期腎病是DN導致的。與其他腎臟疾病不同，DN伴有糖脂代謝紊亂，在治療上難度較大，而且臨床上尚無標準治療方案，主要采用控制血壓、血糖、減少蛋白攝入等常規對癥方式控制患者病情進展[3]，但是對于已經發生的蛋白尿等改善有限。中醫藥在DN的治療中具有其獨特的優勢，聯合中藥的治療方案成為近年來研究的趨勢。雷公藤多苷是中藥雷公藤的提取物，雷公藤味苦、辛，性涼，有祛風除濕，活血通絡，消腫止痛之效，可用于類風濕、腎小球腎炎等多種疾病的治療。有研究顯示，雷公藤多苷對于包括DN在內的多種腎病引起的蛋白尿具有較好的治療效果[4-5]。α酮酸是含有多種氨基酸組成的制劑，可以有效延緩DN患者的腎功能損傷，并避免營養不良的發生[6]。本次研究主要探討雷公藤提取物聯合α酮酸對糖尿病腎病患者血清Hcy及VEGF水平的影響，現報道如下。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月～2016年4月于我院腎內科治療的2型糖尿病腎病患者186例，經我院倫理委員會審核通過，根據隨機數字表法分為兩組，對照組93例予以常規治療聯合雷公藤多苷治療，其中男52例，女41例；年齡35～72歲，平均（51.36±10.63）歲；糖尿病病程為2～20年，平均（8.94±4.06）年；研究組93例在對照組基礎上予以α酮酸治療，其中男54例，女39例；年齡32～70歲，平均（51.77±10.94）歲；糖尿病病程為3～19年，平均（8.85±4.12）年。兩組患者年齡、性別比例、病程等一般臨床資料具有可比性（P>0.05），研究過程中未出現患者脫落情況。

1.2 納入、排除、剔除標準

（1）糖尿病腎病的診斷符合2010年中華醫學會糖尿病學分會（CDS）制訂的《中國2型糖尿病防治指南（2010年版）》的診斷標準[7]，分期屬于Ⅲ～Ⅳ期；（2）排除1型糖尿病患者；（3）排除糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲透壓綜合征等急性并發癥患者；（4）合并惡性腫瘤、血液系統疾病、感染性疾病患者除外；（5）排除腎原發病變、嚴重高血壓、自身免疫疾病等其他原因引起的腎功能異常；（6）排除近期服用腎毒性藥物的患者；（7）存在雷公藤多苷使用禁忌的患者除外；（8）患者本人或家屬簽訂知情同意書，積極配合此次研究。

1.3 治療方法

所有患者予以低蛋白、糖尿病飲食，合理控制體重，適當運動，常規控制血壓、血糖，糾正血脂紊亂，給予腎素-血管緊張素系統抑制劑（ACEI或ARB類藥物）降低尿蛋白；對照組予以雷公藤多苷片（江蘇美通制藥有限公司，Z32021007）20mg，3次/d，口服；研究組在對照組基礎上予以α-酮酸片（北京費森尤斯卡比醫藥有限公司，H20041442）3.78g，3次/d，口服。兩組連續治療3個月。

1.4 觀測指標

1.4.1 臨床療效 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]及《新藥（中藥）治療消渴病（糖尿病）臨床研究的技術指導原則》[9]制訂療效判斷標準。顯效：患者的臨床癥狀、體征明顯緩解，24h尿蛋白定量下降≥50%，血肌酐水平下降≥30%以上；有效：患者臨床癥狀及體征好轉，30%≤24h尿蛋白定量下降<50%，10%≤血肌酐水平下降<30%以上；無效：患者臨床癥狀、體征未見好轉甚至加重， 24h尿蛋白定量、血肌酐等實驗室指標無改善。有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.4.2 指標檢測 治療前后，于早晨8：00抽取患者的肘靜脈血5mL，采用TDL-60B臺式低速離心機（湖南湘儀實驗室儀器開發有限公司產品），3500r/min離心5min，收集血清。AU-5800全自動生化分析儀（深圳市庫貝爾生物科技股份有限公司產品）檢測血清肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、胱抑素C（CysC）水平，腎小球濾過率（GFR）=（140-年齡）×體重/ Scr（mL/dL）×72（女性×0.85）以及24h尿蛋白水平。采用DG5033A全自動酶標儀（南京華東電子集團醫療裝備有限責任公司產品），通過酶聯免疫吸附測定試驗（ELISA）檢測血清同型半胱氨酸（Hcy）、血管內皮生長因子（VEGF）、肝細胞生長因子（HGF）、轉化生長因子-β1（TGF-β1）水平。

1.5 統計學分析

所有統計數據統一整理，采用SPSS17.0軟件包進行分析，符合正態性的計量資料采用（）表示，予以t檢驗，臨床療效及不良反應發生率采用百分率（%）表示，予以χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

對照組治療后臨床有效率為80.65%（75/93），研究組治療后臨床有效率為91.39%（85/93），研究組明顯高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

及24h尿蛋白水平降低，GFR水平升高，研究組治療后Scr、BUN、CysC及24h尿蛋白水平明顯降低，GFR水平顯著升高，研究組治療后Scr、BUN、CysC及24h尿蛋白水平低于對照組，GFR水平高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后腎間質纖維化相關指標水平比較

與治療前比較，兩組治療后血清Hcy、VEGF及TGF-β1水平降低，HGF水平升高（P<0.05），與對照組相比，研究組治療后血清Hcy、VEGF及TGF-β1水平較低，HGF水平較高（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組安全性比較

治療過程中，兩組出現的不良反應主要為胃腸道不適、肝功能損傷、白細胞下降及肌酐倍增，經處理后緩解，對照組不良反應發生率為12.92%（12/93），研究組不良反應發生率為9.68%（9/93），兩組不良反應的發生率差異無統計學意義（χ2=0.483，P=0.487>0.05）。

3 討論

DN是由于長期血糖水平升高引起的糖代謝紊亂，導致腎微血管病變，腎組織結構不可逆損傷引起腎間質纖維化及腎小球硬化等，是導致糖尿病患者死亡的原因之一[10]。DN的臨床表現主要為大量蛋白尿、高血壓、水腫、腎功能損傷等。DN的發病機制尚不完全明確，主要與長期高血糖有關。高血糖一方面能引起腎臟血流動力學改變，另一方面能導致糖代謝紊亂，激活多元醇代謝通路、蛋白激酶C，刺激糖基化終末產物形成，引起炎癥反應、氧化應激反應等，造成腎臟微血管的內皮其腎臟其他結構損傷；長期的腎臟損傷、炎癥反應等能夠刺激系膜基質增殖、腎小球基底膜增厚，促進間質纖維化發生，形成腎小球硬化的特征性改變，腎小球濾過功能異常導致臨床癥狀的出現[11]。控制血糖水平、改善代謝紊亂、改變飲食、生活習慣、控制蛋白尿等綜合治療是目前臨床上延緩DN進展的主要手段，但是并非特效治療措施，治療效果有限，尋求更好的治療藥物仍為現代研究的熱點。endprint

本研究在常規控制血糖、血壓治療的基礎上，加用雷公藤多苷聯合α酮酸治療。中醫認為，DN屬于“消渴”“水腫”“關格”“腎消”“虛勞”等范疇，為本虛標實之證，本虛為脾腎虧虛，標實則以血瘀為主，消渴日久，氣血運行不暢，血脈瘀滯，腎絡痹阻，發為本病，治宜補脾益腎，活血通絡為主。雷公藤是衛矛科植物雷公藤的干燥根，具有活血通絡，消腫止痛之效，是治療DN的常用中藥。雷公藤多苷則是自中藥雷公藤中提取的一種脂溶性混合物，藥理研究認為，其含有環氧二萜內酯類化合物，具有較強的抗炎、免疫抑制、抗菌、抗腫瘤等作用[12]，還能修復足細胞，對蛋白尿的近期治療效果明顯。α酮酸為4種酮代氨基酸鈣、1種羥代氨基酸鈣和5種氨基酸的制劑，能夠在體內轉化為氨基酸，防止低蛋白飲食引起營養不良，同時其不含氨基氮，不增加尿素等代謝廢物，對腎小管功能具有一定保護作用[13]。本研究結果顯示，對照組治療有效率（80.65%）低于研究組治療有效率（91.39%）（P<0.05），說明雷公藤多苷聯合α酮酸對糖尿病腎病患者具有良好的治療效果。

血清中Scr和BUN的水平能夠在一定程度上反映腎小球的濾過功能，與腎臟的損傷程度呈正相關性，但其容易受到腎性或腎外性等多種因素的影響，且只有腎小球濾過率下降到一定程度時才有所改變，因此準確度和靈敏度不高[14]。而CysC是半胱氨酸蛋白酶抑制劑的家族成員之一，其從體內的排出只受腎小球濾過率的影響，因此，血漿或血清中的含量是反映腎小球濾過率的一個理想標志物，可反映糖尿病不同程度對腎功能的損傷情況[15]。蛋白尿是引起腎功能惡化的危險因素，研究表明，蛋白尿通過激活NF-κB信號轉導通路上調轉化生長因子β（TGF-β）和內皮素-1（ET-1）表達，最終導致小球損傷及腎小管間質纖維化[16]。因此通過以上指標的測定，可以更加準確、靈敏的檢測腎功能的情況。本研究結果顯示，與對照組比較，研究組治療后Scr、BUN、CysC及24h尿蛋白水平明顯降低，GFR水平顯著升高（P<0.05），說明雷公藤多苷聯合α酮酸能夠有效的提高腎小球濾過率，降低尿蛋白，恢復腎功能。

血清Hcy、VEGF、HGF及TGF-β1等指標與DN的發生發展關系密切。Hcy為機體內蛋氨酸、半胱氨酸代謝過程中的重要中間產物，高水平Hcy能夠產生氧自由基，加重氧化反應對血管內皮的損傷，促進DN病情進展；VEGF能夠刺激血管內皮細胞和細胞外基質增殖，增加血管通透性，促進新生血管形成，其血清水平與腎小球結節樣病變程度有關；HGF是肝細胞生長因子，能夠調節細胞外基質（ECM）降解，促進損傷的肝、腎組織修復，減輕間質纖維化，起到保護腎功能，減輕病情的作用；TGF-β1參與DN的發生發展過程，能夠調節腎臟細胞增殖和分化，增加ECM蛋白含量，破壞腎小球濾過屏障，促進腎小管-間質纖維化，是DN發病機制的共同通路 [17]。本次研究發現研究組治療后血清Hcy、VEGF及TGF-β1水平低于對照組，HGF水平高于對照組（P<0.05），說明右雷公藤多苷聯合α酮酸能夠提高機體抗纖維化能力，抑制腎間質纖維化，防止DN患者病情進展。

綜上所述，雷公藤提取物聯合α酮酸能明顯降低糖尿病腎病患者血清Hcy及VEGF水平，抑制腎間質纖維化，同時提高機體抗氧化能力，減輕氧化應激損傷，提高GFR，改善腎功能，臨床療效及安全性較高。

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（收稿日期：2017-06-11）endprint