吡格列酮治療2型糖尿病輕度認知功能障礙患者的臨床療效

于海燕 王群松 張梓威 蔡德亮 孫揚帆 萬禎漪 竇佳鳴 袁建民 俞 水 卜瑞芳

(南京醫科大學附屬無錫市精神衛生中心同仁康復醫院老年科，江蘇 無錫 214151)

吡格列酮治療2型糖尿病輕度認知功能障礙患者的臨床療效

于海燕 王群松1張梓威 蔡德亮2孫揚帆 萬禎漪 竇佳鳴 袁建民3俞 水3卜瑞芳4

(南京醫科大學附屬無錫市精神衛生中心同仁康復醫院老年科，江蘇 無錫 214151)

目的探討吡格列酮對2型糖尿病(T2DM)患者輕度認知功能障礙(MCI)的臨床療效。方法采用自身對照的方法，選取T2DM合并MCI患者56例，在常規降糖治療的基礎上給予鹽酸吡格列酮15 mg/d口服治療，療程2年。于治療前檢測空腹胰島素(FINs)，C肽(FCP)，空腹血糖(FPG)，血壓，血脂，血尿酸(UA)，胰島素樣生長因子(IGF)-I，轉化生長因子(TGF)-β1，以及動態血糖監測；同時給予蒙特利爾認知評價量表(MoCA)、MMSE以及P300評定；治療1年和2年后再次抽血化驗上述指標和心理評定。結果與治療前比較，在吡格列酮治療2年后糖化血紅蛋白(HbA1c)、FINs水平、HOMA-IR、P300潛伏期縮短，TGF-β1水平下降，IGF-I水平顯著增加(P<0.05)；MoCA評分顯著增加、MMSE評分顯著增加、P300潛伏期和波幅顯著降低(P<0.01)。結論吡格列酮治療能夠改善和延緩T2DM患者的認知功能減退，治療需要時間長，可能與改善胰島素抵抗有關。

吡格列酮；2型糖尿病；輕度認知功能障礙；胰島素抵抗

2型糖尿病(T2DM)可導致患者出現認知功能障礙，主要表現為學習、記憶、注意能力受損。早期臨床以輕度認知功能障礙(MCI)為主要表現，包括記憶力損害，學習能力下降。MCI是一種介于正常衰老和癡呆的中間狀態，可增加中老年人多年后發生癡呆的風險。研究顯示，胰島素抵抗是認知功能障礙的重要危險因素〔1〕，通過改善胰島素抵抗，可以改善認知功能。本研究采用簡易精神狀態量表(MMSE)、蒙特利爾認知評估量表(MoCA)及神經電生理測定P300等評定工具觀察胰島素增敏劑吡格列酮對T2DM患者合并 MCI的臨床療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 2012年6月至2013年12月在無錫市精神衛生中心內分泌科住院治療的T2DM患者66例，男30例，女36例；年齡65.5～75.2歲，學歷均為中學及以上。均愿意配合本研究，并簽署知情同意書。納入標準:T2DM 的診斷依據1999年WHO糖尿病診斷標準。MCI診斷標準依據Petorsen方案：即以記憶損害為主訴，有與年齡受教育程度不符的記憶損害證據，且有知情者證實；一般認知功能正常；日常生活功能正常；達不到癡呆的診斷標準；MoCA<26分；MMSE得分：24～27分，文盲15～19分，小學程度18～22分，中學或以上22～27分；神經電生理測定(P300)潛伏期延長，波幅下降。排除標準：①其他內分泌疾病及免疫系統疾病病史如：甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退、系統性紅斑狼瘡等；②腦血管病史包括出血性和缺血性腦血管病；③影響認知功能的其他中樞神經損傷的疾病及病史；④影響認知功能測試的嚴重視聽力障礙，嚴重的低血糖、酮癥昏迷史；⑤精神疾病，抑郁癥、精神分裂癥等。

1.2方法 采用自身對照的方法，入組的56例住院治療的T2DM患者，常規體格檢查，在常規降糖治療的基礎上給予吡格列酮15 mg/d(商品名：艾汀，北京太洋藥業有限公司生產，批號：國藥準字H20040267,規格15 mg/片)治療20 d，出院后每月讓患者門診隨訪1次；根據血糖情況調整降糖方案。使糖化血紅蛋白(HbA1c)控制在7.5%以內。在治療后1、2年重復對觀察指標進行測定和心理評定。

1.3觀察指標 對入組患者進行血生化〔包括血脂、血尿酸(UA)、同型半胱氨酸(Hcy)、肝腎功能等〕、空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINs)、C肽(FCP)測定(美國羅氏6000化學發光法，羅氏試劑)、HbA1c(德國拜耳公司DCA2000型)；動態血糖監測72 h(雷蘭公司動態血糖監測儀)。在治療開始以及1、2年后留取血液標本在治療結束時進行胰島素樣生長因子(IGF)-I和轉化生長因子(TGF)-β1測定(酶聯免疫法，美國R&D公司試劑盒)。

1.3.1心理評定 由心理評定室人員對入組患者進行MoCA(北京版)和MMSE檢測，在治療前，治療后1、2年重復測定。

1.3.2事件相關電位P300檢測 檢測在安靜、溫度23℃～25℃的環境中進行，采用加拿大Stellate公司生產的Stellate 64導無紙數字化腦電圖/誘發電位儀完成P300測試。使用丹麥ECI公司的盤狀電極，電極安置位置參照國際腦電圖學會的10/20標準，記錄電極分別置于頭皮F、C、P、O點。眼動(EOG)記錄電極分別置于左眼上緣、右眼右緣2 cm處，記錄垂直眼動和水平眼動偽跡。參考電極置于雙耳的A1、A2點，前額的FPz點接地。電極間阻抗小于5 K，靈敏度為5 V，帶通低頻濾波0.1 Hz，高頻濾波50 Hz，疊加50次。采用兩套觸發和刺激系統，以兩個完全獨立時間窗口來進行P300檢測。刺激頻率為1次/s，刺激持續時間20 ms。非靶刺激(NT)占80%，強度為85 dB，頻率為1 000 Hz；靶刺激(T)隨機出現占20%，頻率為2 000 Hz，強度為95 dB，穿插在非靶刺中。受試者接受雙耳的短音刺激，并且在檢測過程中保持安靜，并盡量避免眨眼，首先常規描記3～5 min EEG，然后播放指導語，給予預實驗，在受試者完全掌握檢測要領后，再正式進行測試。

1.4統計學方法 應用SPSS16.0軟件，組間比較進行t及χ2檢驗。

2 結 果

2.1治療前后血糖、血脂、血壓指標變化 吡格列酮15 mg/d治療1年后FPG、FINs、HbA1c較治療前顯著降低(P<0.001，P<0.05)，甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)無明顯變化(P>0.05);治療2年后FPG、FINs、HbA1c進一步降低(P<0.001)，收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)、TG較治療前也顯著降低(P<0.05)。見表 1。

表1 吡咯列酮治療前后一般臨床指標的變化

與治療前比較:1)P<0.05,2)P<0.001，下表同

2.2治療前后其他代謝指標 吡格列酮15 mg/d治療1年后HOMA-IR、IGF-I、TGF-β1較治療前顯著降低(P<0.05)；治療2年后HOMA-IR、IGF-I、TGF-β1較治療前降低更加顯著(P<0.001)；血UA、Hcy也有顯著降低(P<0.05)。見表2。

表2 吡格列酮治療前后觀察指標的變化

2.3心理評定 與治療前比較，吡格列酮15 mg/d治療1年后MoCA得分顯著增加，P300潛伏期和波幅有明顯減小(P<0.05);治療2年后MMSE評分及MoCA評分顯著增加、P300潛伏期和波幅顯著降低(P<0.001)。見表3。

表3 吡格列酮治療前后心理評定

3 討 論

認知功能障礙是目前對老年人群生活質量影響最大的疾病之一，其主要表現在時間、空間定向，記憶、注意力減退，邏輯思維能力下降，治療的依從性下降，嚴重者出現精神癥狀。近年來對于T2DM癡呆的流行病學研究發現，胰島素抵抗可能是主要原因〔2，3〕。胰島素抵抗是糖尿病發病的核心機制，胰島素在維持腦正常功能中起重要作用，胰島素抵抗導致癡呆的發生。在癡呆的早期階段輕度認知功能障礙時，給予改善胰島素抵抗的藥物治療是近年來研究的熱點。

吡咯列酮對認知功能的治療作用，國內相關研究多為動物實驗關于作用機制，高飛等〔4〕對糖尿病大鼠給予吡咯列酮治療發現吡咯列酮可能通過降低Raf激酶抑制蛋白(RKIP)含量，進一步導致海馬MAPK通路活化，改善T2DM模型老年大鼠空間記憶力。姜騰等〔5〕予吡咯列酮治療4 w后糖尿病大鼠的外周及大腦胰島素抵抗狀態改善，海馬組織tau蛋白過度磷酸化程度降低。國外Sato等〔6〕使用吡格列酮治療42例伴有T2DM的中度阿爾茨海默病患者后發現，與安慰劑組相比，服藥患者的腦頂葉局部血流量增加，同時伴有認知功能改善。盧衛紅等〔7〕對精神分裂癥合并代謝綜合征患者給予吡咯列酮治療發現，吡咯列酮不僅改善患者的代謝狀況，認知功能的改善也有作用。本研究用吡咯列酮15 mg/d的治療，1年后FPG，FINs水平以及HOMA-IR明顯下降，MoCA和P300評定的認知功能改善；與上述研究結果一致。治療2年后經MMSE測定的認知功能改善，說明對于通過改善胰島素抵抗途徑治療認知功能障礙的方法是有效的。

本研究在治療的過程中TGF-β1水平降低，與國外研究〔8〕顯示的吡格列酮可以有效改善因TGF-β1水平增高導致的小鼠腦部血管性損傷和認知障礙，結果相同。 本研究還觀察到在HbA1c下降的同時，在吡咯列酮治療2年后血UA、血壓、血脂也有下降也證實了吡咯列酮對因胰島素抵抗導致多代謝障礙的治療作用。P300潛伏期主要反映的是大腦對信息進行識別、處理的速度，可在一定程度上反映大腦功能狀態的總體水平〔9〕。P300波幅對引發注意信息的數目敏感，代表與輸入信息處理相關中樞神經系統的活躍程度，其主要反映大腦對外界信息的感受能力及信息加工過程中大腦資源有效動員的程度。國內一些研究表明P300是反映認知功能比較客觀、敏感、特異的最常用的檢查手段〔10〕，并能及早發現認知損害〔11〕。

吡咯列酮的長期治療在降糖的同時通過改善胰島素抵抗可以改善或延緩T2DM患者的多代謝障礙和輕度認知功能障礙。P300在輕度認知功能障礙的早期篩查、程度評估、疾病鑒別、療效評價及預后等方面具有較好的敏感性和可操作性，可以早期篩查輕度認知障礙，為臨床治療效果的評定提供幫助。本研究樣本量較小，還需要進一步做更大樣本的研究來證實，尤其是長期治療的副作用。

1Desideri G，Kwik-Uribe C，Grassi D，etal.Benefits in cognitive function，blood pressure，and insulin resistance through cocoa flavanol consumption in elderly subjects with mild cognitive impairment：the Cocoa，Cognition，and Aging(CoCoA)study〔J〕.Hypertension，2012；60(3)：794-801.

2Accardi G，Caruso C，Colonna-Romano G，etal.Can Alzheimer disease be a form of type 3 diabetes〔J〕.Rejuvenation Res，2012;15(2)：217-21.

3Banzhaf-Strathmann J，Benito E，May S，etal.MicroRNA-125b induces tau hyperphosphorylation and cognitive deficits in Alzheimer′s disease〔J〕.EMBO J，2014;33(15)：1667-80.

4高 飛，王宏凱，季 兵，等.吡咯列酮降低海馬區raf-1激酶抑制蛋白改善2型糖尿病大鼠學習記憶〔J〕.廣州醫學院學報，2011;39(4)：27-30.

5姜 騰，胡蜀紅，楊 雁，等.吡格列酮改善2型糖尿病大鼠腦內胰島素抵抗以及Alzheimer病樣Tau蛋白磷酸化〔J〕.華中科技大學學報(醫學版)，2013;42(2)：137-42.

6Sato T，Hanyu H，Hirao K，etal.Eficacy of PPAR-ragonist pioglitazone in mild Alzheimer disease〔J〕.Neurobiol Aging，2011;32(9)：1626-33.

7盧衛紅，胡國芹，方貽孺，等.吡咯列酮對精神分裂癥合并代謝綜合征患者認知功能的影響〔J〕.神經疾病與精神衛生，2013;(2)：121-4.

8Nicolakakis N,Aboalkassim T,Alisga A,etal.Intact momery in TGFβ1 transgenic mice festaring chronic cerebrovascular deficit:recovery with pioglitazone〔J〕.Cereb Blood Flow Metab,2011;31(1):200-11.

9Chapman RM，McCrary JW，Gardner MN，etal.Brain ERP components predict which individuals progress to Alzheimer′s disease and which do not〔J〕.Neurobiol Aging，2011;32(10)：1742-55.

10何 冰，盧國華，楊增云，等.認知干預訓練對輕度認知功能障礙患者認知功能和事件相關電位P300的影響〔J〕.中國康復醫學雜志，2013;28(11)：1006-9.

11郭雅如，顧愛明，付偉達，等.2型糖尿病伴認知功能損害的早期檢測〔J〕.中華內分泌代謝雜志，2010;26(2)：118-21.

〔2016-08-19修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢園)

江蘇省衛生廳預防醫學項目(No.Y2012032);無錫市科技局計劃指導項目(No.CSZ00N1236)

卜瑞芳(1960-),女,主任醫師,碩士生導師，主要從事內分泌代謝性疾病的防治研究。

于海燕(1967-),女,主任醫師,主要從事糖尿病及其并發癥的防治研究。

R587.2

A

1005-9202(2017)17-4224-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.17.026

1 南京醫科大學附屬無錫市精神衛生中心中西醫結合精神科

2 南京醫科大學附屬無錫市同仁康復醫院神經康復科

3 南京醫科大學附屬無錫市精神衛生中心實驗室

4 南京醫科大學附屬無錫市人民醫院內分泌科