化療對老年結直腸癌患者血糖代謝及胰島β細胞功能的影響

楊 媛 郭永紅

(中南大學湘雅二醫院老年病科，湖南 長沙 410011)

化療對老年結直腸癌患者血糖代謝及胰島β細胞功能的影響

楊 媛 郭永紅

(中南大學湘雅二醫院老年病科，湖南 長沙 410011)

目的探討化療對老年結直腸癌患者血糖代謝及胰島β細胞功能的影響。方法選取老年結直腸癌患者37例，于化療開始前、化療2個月時、化療4個月時、化療6個月時抽取空腹靜脈血，測定空腹血糖(FPG)、胰島素、C-肽水平并計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)和胰島素分泌功能指數(HOMA-%β)。結果化療期間發生血糖異常者占同期化療的18.92%，其中FPG受損者占同期化療的13.51%，糖尿病者2例，占同期化療的5.41%，化療前和化療6個月后FPG水平差異顯著(P<0.05)。FOLFOX方案和XELOX方案對患者血糖異常發生的影響差異無統計學意義(P>0.05)。異常血糖組于化療2個月時(3～4個周期)開始出現血糖異常升高，差異顯著(P<0.05)。32例患者化療前和化療6個月后空腹胰島素水平及胰島素抵抗指數(HOMA-IR)差異顯著(P<0.05)，空腹C-肽、胰島素分泌功能指數(HOMA-%β)無統計學差異(P>0.05)。結論化療可引起老年結直腸癌患者血糖代謝的異常，其機制可能與胰島素抵抗、胰島素分泌相對不足有關。

結直腸癌；化療；血糖代謝；胰島素抵抗

以氟尿嘧啶類藥物為基礎的化療方案是目前結直腸癌化療的標準一線方案〔1，2〕。化療常見不良反應有胃腸道反應、骨髓抑制、肝腎功能損害、神經系統毒性、手足綜合征等。化療引起的血糖異常在既往較少提及。近年研究顯示，無糖尿病病史的腫瘤患者化療后出現血糖代謝的異常，嚴重者甚至可因酮癥酸中毒、昏迷而死亡〔3〕。老年人普遍存在臟器功能減退，有些患者在化療前可能就已存在糖耐量的異常，化療更易導致血糖異常的發生。糖尿病與腫瘤兩者相互作用，直接影響患者療效和預后，控制血糖則可以改善臨床結局〔4，5〕。目前化療引起血糖異常的相關研究主要集中于婦科、乳腺和頭頸部腫瘤，而化療對老年結直腸癌患者血糖代謝水平及胰島β細胞功能影響的相關前瞻性研究未見報道。此外應用于臨床的結腸癌化療方案很多，不同化療方案對于血糖水平的影響是否存在差異也值得我們進一步探究。本研究以老年結直腸癌患者為觀察對象，探討化療對其血糖代謝及胰島β細胞功能的影響。

1 對象和方法

1.1研究對象 收集2013年8月至2014年3月就診于中南大學湘雅二醫院年齡≥60歲的結直腸癌患者42例，排除化療時間<3個月患者3例，死亡2例，最終納入37例患者，男25例，女12例，年齡60～80(平均78)歲。入選患者均經病理診斷證實為結直腸癌，Ⅱ期4例，Ⅲ期15例，Ⅳ期18例。所有入選患者無糖尿病病史且化療前空腹血糖(FPG)及餐后2小時血糖(2 h PG)正常，治療前肝腎功能基本在正常范圍內，化療前和化療期間均未使用糖皮質激素治療，ECOG評分≤2。

1.2研究方法 所有患者按計劃進行化療，選擇FOLFOX方案化療者12例，XELOX方案化療者25例，所有患者于化療開始前、化療2個月、4個月和6個月時采集空腹靜脈血，測定FPG、空腹胰島素(FINS)、空腹C肽(FCP)水平并計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)和胰島素分泌功能指數(HOMA-%β)。

1.3藥品劑量及使用方法 FOLFOX6方案：奧沙利鉑(L-OHP)85 mg/m2靜脈輸注2 h，第1天；亞葉酸鈣(LV)400 mg/m2靜脈輸注2 h，第1天；5-氟尿嘧啶(5-FU)400 mg/m2靜脈輸注，第1天，然后1 200 mg·m-2·d-1持續靜脈輸注，總量2 400 mg/m2，輸注46～48 h；每2周重復。XELOX方案：奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈輸注2 h，第1天；卡培他濱1 000 mg/m2，每日2次，第1～14天；每3周重復。

1.4診斷標準 根據第7版《內科學》糖尿病的診斷標準。①FPG分類：<6.1 mmol/L為正常；6.1～6.9 mmol/L為空腹血糖受損(IFG)；≥7.0 mmol/L為糖尿病(需另1 d再次檢測確診)。②口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)中2 h血糖的分類：<7.8 mmol/L為正常；7.8～11.1 mmol/L為糖耐量減低(IGT)；≥11.1 mmol/L為DM(需另1 d再次檢測確診)。③DM的診斷標準：癥狀+隨機血糖≥11.1 mmol/L或FBG≥7.0 mmol/L或75 g葡萄糖負荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L，無DM癥狀者，需另日重復測定血糖明確診斷。

1.5統計學方法 采用SPSS18.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗及方差分析。

2 結 果

2.1化療前后FPG水平變化 化療期間出現血糖異常者共7例(18.92%)為異常血糖組，其中IFG者5例(13.51%)，DM者2例(5.41%)。30例血糖正常患者化療前與化療6個月后的FPG水平差異顯著(P<0.01)，5例IFG者化療6個月后的FPG也較化療前明顯升高(P<0.01)，見表1。

表1 化療前后患者FPG水平的變化

2.2正常血糖組與異常血糖組患者的臨床資料比較 正常血糖組和異常血糖組組內化療前后體重、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、白蛋白(ALB)、腎功能、收縮壓、舒張壓均無統計學差異(P>0.05)。兩組間分別對比化療前和化療后各指標，除血漿ALB水平化療前組間差異顯著外(P<0.05)，其余均無統計學差異(P>0.05)。見表2。

表2 血糖正常組和血糖異常組臨床和實驗室資料分析

與正常血糖組化療前比較：1)P<0.05

2.3化療方案對血糖的影響 37例患者全部接受了化療治療且中間未更改化療方案，其中使用FOLFOX方案者12例，使用XELOX方案者25例。FOLFOX方案組發生血糖異常3例，占該方案組25.00%，同期化療8.11%；XELOX方案組發生血糖異常4例，占該方案組16.00%，同期化療10.81%。兩化療方案組患者的血糖異常發生率差異無統計學意義(P>0.05)。

2.4化療療程與血糖的關系 正常血糖組和異常血糖組FPG水平均隨著化療時間的增加而顯著增加(P<0.01)，異常血糖組患者于化療2個月時(第3～4周期)開始出現血糖異常，異常血糖組FPG水平升高的趨勢更顯著(P<0.01)，見表3。

2.5化療對老年結直腸癌患者胰島β細胞功能的影響 FINS、HOMA-IA化療6個月后較化療前有所增高，差異有統計學意義(P<0.01)；FCP、HOMA-%β化療前和化療6個月后差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表3 化療療程對FPG水平的影響

與本組化療前一時間點比較：1)P<0.05；與同時點正常血糖組比較：2)P<0.05

表4 化療前后胰島β細胞功能的變化

與化療前比較：1)P<0.01

3 討 論

年齡是結直腸癌和DM共同的高危因素。氟尿嘧啶類藥物聯合第三代鉑類的化療方案可以高效殺滅實體腫瘤，是治療結直腸癌最有效的化療方案之一。氟尿嘧啶聯合鉑類的化療方案還是存在諸多副作用，如中性粒細胞減少、手足綜合征、神經系統毒性、胃腸道反應、黏膜炎、肝腎功能異常等。但無論是哪一種方案，既往都較少提及化療所引起的血糖異常。

根據目前國內文獻研究報道〔6，7〕，應用5-氟尿嘧啶為基礎化療的結直腸癌患者IFG發生率為10.5%～17.78%，DM發生率為5.56%～6.91%。本研究結果證實化療可以誘發結直腸癌患者血糖異常甚至DM的發生，至少增加了DM發生的風險。理論上老年患者普遍存在臟器功能減退，有些患者在化療前可能已出現IGT，化療更易導致血糖異常的發生，但本研究結果顯示老年結直腸患者血糖異常的發生率并不高于中青年患者，其原因可能為國內研究中患者在化療期間大多使用了糖皮質激素，地塞米松是常見的化療輔助用藥，可以預防過敏和減輕化療的不良反應。糖皮質激素在體內通過抑制葡萄糖分解、促進糖原異生、降低外周組織對葡萄糖的利用等幾方面來實現升高血糖的作用，這就使得國內研究結果可能較實際血糖異常發生率偏高。本研究為排除使用糖皮質激素對血糖帶來的影響，所有患者在化療前及化療期間均未使用激素，這可能是老年患者血糖異常和DM的發生率并不高于國內研究結果的原因。研究中還發現，對于大部分患者而言，他們的血糖在化療期間是處于正常范圍內的，但比起化療前有明顯升高的趨勢，目前對于這種升高現象的原因還不清楚。

本文結果顯示出FOLFOX與XELOX方案對血糖的影響沒有不同。國內研究結果〔8〕表明FOLFOX方案與FOLFIRI方案(5-氟尿嘧啶聯合伊立替康)引起血糖異常的發生率沒有差異，目前尚無其他研究對比本研究中兩種方案對血糖的影響是否存在差異，因此還需更多的研究進一步證實。

國內外研究報道化療引起的血糖異常可發生于化療的各個周期，以3～6個周期多見，但也有爭議。張俊吉等〔9〕發現卵巢惡性腫瘤患者化療后可能會出現血糖異常甚至DM，多發生于化療的1～3個療程。周寧等〔10〕對乳腺癌化療患者第3到第6周期的血糖水平進行了連續觀察，顯示了患者的FPG水平隨化療周期數增加而升高。本研究結果說明老年結直腸癌患者的FPG水平隨著化療療程的增加而持續上升，這就使得化療期間對血糖的持續監測顯得尤為重要，對血糖異常的患者做到早發現和及時治療將可大大降低血糖升高帶來的不利影響。

化療引起血糖升高的機制尚不明確，現有研究認為有以下幾種可能：①化療對胰島β細胞的直接損傷：某些化療藥物如絲裂霉素(MMC)、5-氟尿嘧啶、紫杉醇、順鉑、環磷酰胺等，在殺傷腫瘤細胞的同時也損害了胰島細胞的功能，導致胰島素分泌和合成障礙，從而誘發糖耐量異常乃至DM。5-氟尿嘧啶引起的血糖異常則可能與其誘導β細胞凋亡，導致胰島β細胞在高糖刺激下的胰島素釋放受到抑制有關，并且這種抑制與5-氟尿嘧啶的劑量濃度呈正相關〔11〕。馮覺平等〔12〕認為5-氟尿嘧啶可以通過下調胰十二指腸同源框因子(PDX)-1基因表達和改變胰島β細胞超微結構在高糖條件下誘導細胞凋亡，從而導致胰島素的分泌不足。②化療藥物間接毒性作用，化療藥物大多對肝腎功能存在不同程度的損害，肝腎功能受損時可導致胰島素滅活減少，引起血液中胰島素水平增高，而高胰島素水平可引起外周組織胰島素受體數目減少以及與胰島素的敏感性降低，從而產生外周組織的胰島素抵抗。程雪等〔13〕的研究結果顯示胰島素、HOMA-IR可隨化療療程的增加而升高，提示長期化療可導致胰島素水平升高進而發生胰島素抵抗。化療可以引起腫瘤患者一系列代謝變化包括體重變化、體內激素水平的改變，這些變化導致脂肪組織的增加從而引起胰島素抵抗〔14〕。③化療輔助藥物的使用，除糖皮質激素外，也有利尿劑、集落刺激因子等化療常用輔助藥物引起血糖異常的報道。

目前認為IFG發生與胰島β細胞分泌缺陷和胰島素抵抗均有所相關，并且早期胰島素分泌缺陷是IFG的重要特點〔15〕。盡管本研究中患者胰島素分泌功能指數在化療前后并無差別，但HOMA-%β容易受到胰島素抵抗的干擾，并且空腹狀態只能部分反映β細胞的功能，胰島β細胞功能的衰竭在糖負荷下才能充分顯露〔16〕。方靜〔11〕在大鼠的體內研究證實5-氟尿嘧啶作用前后大鼠的胰島素分泌功能指數顯著下降(P<0.05)，5-氟尿嘧啶可導致胰島細胞凋亡，胰島素分泌功能障礙。因此我們可以認為5-FU可能導致老年結直腸患者胰島素抵抗以及胰島素相對分泌不足，進而出現血糖異常。另外所有患者化療前后的體重、肝腎功能都無明顯差異，基本可以排除體重變化、肝腎功能損傷所誘發的血糖異常。

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〔2015-12-04修回〕

(編輯 曹夢園)

郭永紅(1963-)，女，教授，碩士生導師，主要從事消化道腫瘤研究。

楊 媛(1987-),女，博士，醫師，主要從事消化道腫瘤研究。

R735

A

1005-9202(2017)17-4292-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.17.059