肺結核并發肺部真菌感染的危險因素分析

王姬 鄭雁 謝固雅 周建芳 馮馬龍

肺結核并發肺部真菌感染的危險因素分析

王姬 鄭雁 謝固雅 周建芳 馮馬龍

目的 探討肺結核并發肺部真菌感染的危險因素，為臨床防治提供參考依據。方法 選取2011年7月至2016年6月肺結核并發肺部真菌感染患者98例，按照1：1配比病例對照研究，使用自行設計的調查問卷進行調查，研究因素包括15個變量。先采用單因素分析，對進入多因素模型的14個變量采用多因素條件Logistic回歸分析。結果 單因素分析結果顯示，年齡構成、體質指數（BMI）、營養狀況、病程長短、肺結核初復治、痰菌、臨床癥狀、肺部病灶范圍、影像學特點、應用廣譜抗菌藥物、應用糖皮質激素、合并肺部其他疾病、合并糖尿病、侵入性操作等14個因素均與并發肺部真菌感染存在顯著相關，差異有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。多因素分析結果顯示，年齡≥60歲、肺結核復治、痰菌陰性、病程≥5年、肺部病灶范圍≥3個肺野、纖維化及空洞型病變、廣譜抗菌藥物應用≥2周、糖皮質激素應用≥2周、合并肺部其他疾病、合并糖尿病、侵入性操作等11項影響因素是肺結核并發肺部真菌感染的危險因素，OR值分別為2.084、2.457、3.015、2.583、3.019、4.356、3.224、4.593、2.859、3.226、2.355。結論 肺結核并發肺部真菌感染的原因是多方面的，對老年復治痰菌陰性肺結核、病程長且病灶范圍廣泛、長期應用廣譜抗菌藥物、長期應用糖皮質激素以及合并糖尿病的患者，應特別警惕并發肺部真菌感染。

肺結核 肺部真菌感染 危險因素 病例對照研究

肺結核是由結核分枝桿菌引起的嚴重危害人群健康的慢性呼吸道傳染病，數十年來，一直是全球最受關注的公共衛生問題之一［1］。流行病學調查顯示，近年來其發病率、耐藥率和復發率均呈明顯上升趨勢［2］。肺結核患者大多營養狀況差、抗病能力低下、加之支氣管黏膜結構及肺組織遭受不同程度的破壞，易并發其他病原體感染［3］。近年來，隨著廣譜抗菌藥物、糖皮質激素、免疫抑制劑的廣泛使用，及各項侵入性操作的普遍開展，使真菌感染，尤其是肺部真菌感染的發生率呈持續增長趨勢［4-6］。本文探討肺結核患者并發肺部真菌感染的危險因素，為臨床的防治工作提供更好的參考依據。現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2011年7月至2016年6月本院收治肺結核并發肺部真菌感染患者98例（觀察組），男64例，女34例；年齡19～85歲，平均年齡（49.35±14.52）歲。肺結核的診斷標準參照2013年人民衛生出版社的第8版《內科學》診斷標準［7］。肺部真菌感染的診斷依據《臨床診療指南呼吸病學分冊》的診斷標準。剔除標準：（1）對本調查不配合。（2）臨床資料不完善。（3）修正診斷為陳舊性肺結核及非結核分枝桿菌肺病。另選擇同期住院、臨床資料完整的無并發肺部真菌感染的肺結核患者452例，按照1：1配對原則，逐一連續選擇與真菌感染組同性別的患者至滿98例為非真菌感染組（對照組），男64例，女34例；年齡12～76歲，平均年齡（43.68±12.83）歲。本項目經本院倫理委員會的批準。

1.2 方法 采用自行編制設計的調查問卷形式，由患者的主管醫師對每一位患者細致講解本次調查的意義、目的、填寫事宜等，使其能夠充分理解并自愿接受調查，認真完成問卷，以保證問卷結果的可靠性，征得患者及其家屬同意并簽署知情同意書后完成問卷。如患者既往曾在本院住院治療，則臨床醫師調閱患者的既往住院病歷進一步完善患者的臨床資料。

1.3 觀察內容及指標 觀察兩組患者年齡、體重指數（BMI）、營養狀況、發病病程、廣譜抗菌藥物及糖皮質激素［指口服或靜脈相當于潑尼松＞0.5mg/（kg·d）劑量）］應用情況、臨床癥狀、肺部病灶范圍、肺結核初復治、痰菌、影像學特點、合并糖尿病、合并肺部其他疾病（指合并下列≥1種：非真菌性肺炎、支氣管擴張、慢支肺氣腫、胸腔積液、塵肺、肺癌）、侵入性操作（指下列≥1種：氣管插管、密閉式吸痰、留置導尿、纖維支氣管鏡、肺部穿刺活檢、胸腔穿刺）等15個指標。

1.4 統計學方法 采用SPSS21.0統計軟件。計數資料用［n（%）］表示，用χ2檢驗，多因素分析用Logistic回歸分析，P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 肺結核并發肺部真菌感染危險因素的單因素分析結果 見表1。

表1 肺結核并發肺部真菌感染的單因素分析［n（%）］

2.2 肺結核并發肺部真菌感染危險因素的多因素分析結果 Logistic多因素分析結果表明，年齡≥60歲、肺結核復治、痰菌陰性、病程≥5年、肺部病灶范圍≥3個肺野、纖維化及空洞型病變、廣譜抗菌藥物應用≥2周、糖皮質激素應用≥2周、合并肺部其他疾病、合并糖尿病、侵入性操作等11項影響因素的OR值均＞2，提示為肺結核并發肺部真菌感染的危險因素，差異有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01），見表2。

表2 肺結核并發肺部真菌感染的多因素條件Logistic回歸分析

3 討論

肺結核病是由結核分枝桿菌感染造成的肺部慢性感染性疾病，是一種慢性消耗性疾病，其病程長達數月或數年，本資料顯示真菌感染組病程≥5年的患者占45.92%，其OR值為2.583。國外學者研究顯示，由于肺結核的長病程而致機體抵抗力降低是導致真菌感染的主要因素［8-9］。患者長期處于慢性炎癥狀態，導致機體免疫力下降，加之其他因素的共同作用，使部分肺結核患者易繼發二重真菌感染［10］。老年患者（年齡≥60歲，OR=2.084）臟器功能逐漸衰退，多伴有基礎疾病，有數據研究顯示，在老年患者中合并≥2種基礎疾病者達93%［11］，尤其是伴有肺部其他疾病（OR=2.858），如肺炎、支氣管擴張、慢支肺氣腫等疾病者，存在支氣管黏膜受損、肺組織結構的破壞致使屏障作用降低，呼吸道局部抵抗力下降；且老年患者大多長期臥床，致使咳嗽排痰能力降低，更易并發真菌感染。而當合并有肺炎、COPD等疾病時，則必需應用抗菌藥物，臨床上為覆蓋多種細菌的混合感染，多使用兩種抗生素聯合治療；而某些抗結核藥物如利福霉素類及氟喹諾酮類在抗結核的同時，其本身還具有廣譜抗菌作用。如若長期、反復聯合使用抗生素，易導致機體菌群動態平衡失調［12］；且某些抗生素甚至能增加真菌的毒力并能促進其生長，使某些非致病真菌出現內源性增殖和（或）外源性感染［13］，最終引發真菌感染。本資料中98例肺部真菌感染患者使用廣譜抗菌藥物≥2周55例，也證實該觀點，其OR值為3.224。糖皮質激素作為免疫抑制劑，可抑制機體整個免疫炎癥反應中的多個環節，抑制炎癥因子的表達及T淋巴細胞的激活，長期使用的最終結果可破壞整個機體的免疫功能，使機體的抗病能力下降；且肺結核患者因肺部處于慢性消耗狀態，支氣管黏膜上皮受損，更易致病原微生物菌群紊亂造成真菌迅速滋生［14］，從而繼發真菌感染。本資料結果顯示，應用糖皮質激素≥2周的肺部真菌感染患者為36.73%，遠高于對照組的12.24%，其OR值為4.593。

本資料表明，復治肺結核患者（OR=2.457）并發肺部真菌感染的危險性遠高于初治患者，究其原因，這不僅與復治患者的病程長有關，還與肺部病灶范圍的廣泛有關。真菌感染組有71.43%的患者肺部病灶廣泛，多因素分析結果顯示，肺部病灶范圍≥3個肺野的OR值為3.019，且其病灶多以空洞纖維化為主（OR=4.356），其中有空洞形成者占33.67%。其次，老年復治肺結核患者常病情重，病程發展過程中易出現咳痰困難，重癥肺結核患者如有氣管插管或密閉式吸痰等操作；合并胸水及（或）氣胸的患者則需進行胸腔穿刺操作；這類侵入性操作（OR=2.355）易造成氣胸，且在胸部穿刺時易致皮膚及黏膜損傷，致肺部組織結構的破壞更甚，使吸附于黏膜表層的真菌更易透過破損的黏膜而進入深部組織導致真菌感染，這與孫家忠等［15］的研究結果一致。合并糖尿病的肺結核患者并發真菌感染的幾率遠高于無糖尿病患者，這是因為血糖的升高可降低白細胞的趨化性和吞噬粘附性。研究表明，糖尿病患者的肺泡內巨噬細胞的活性降低，導致其粘附及吞噬功能降低，致使其殺菌能力下降；血糖的增高還能抑制肺部T淋巴細胞的生成和增殖；高血糖又能為真菌的繁殖提供營養，上述機制終致機體的免疫防疫功能及代謝失調，引發真菌性肺炎［16-17］，本資料結果顯示，真菌感染組有53.06%的患者合并糖尿病，其OR值為3.226，證實糖尿病是肺結核患者并發肺部真菌的獨立危險因素。痰菌陰性的患者較痰菌陽性的患者更易繼發肺部真菌感染，真菌感染組70.41%的患者為痰菌陰性，而在多因素分析結果中，其OR值也達3.015，這主要由于真菌可抑制結核分枝桿菌的活性，使其形態改變，抗酸能力減退或消失，生命力下降，這與張偉等［18］的研究結果一致。

綜上所述，肺結核并發肺部真菌感染的原因是多方面的，探討其潛在的危險因素有著重要的臨床意義。因肺結核患者并發肺部真菌感染并無典型臨床表現［19］，通過本次研究，對老年復治痰菌陰性肺結核患者、病程長且病灶范圍廣泛、長期應用廣譜抗菌藥物、長期應用糖皮質激素以及合并糖尿病的患者，應特別警惕并發肺部真菌感染，需多次反復采樣送檢痰液及引流液標本明確診斷，以免誤診漏診。同時，合并糖尿病的患者應積極控制血糖；長期使用抗菌藥物或糖皮質激素的患者，應加強營養支持治療，提高機體的免疫力及抗病能力，從而預防及減少真菌感染的發生。

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Objective To explore the risk factors of pulmonary tuberculosis（TB） complicated with pulmonary fungal infection，so as to provide evidence for clinical prevention and treatment. Methods Totally 98 cases of pulmonary tuberculosis complicated with pulmonary fungal infection were selected in our hospital from Jul. 2011 to Jun. 2016，a 1：1 matched case-control study was used. All of people were investigated by unified self-designed questionnaire，which including 15 research factors. First，the single factor chi-square test was used，there were 14 factors into the multiple condition logistic regression model. Then the multivariate conditional logistic regression model were used for analysis，calculate OR values，P values less than 0.05 were considered as statistically significant. Results Univariate analysis results showed that 14 factors were statistically related（P＜0.05 or P＜0.01）to pulmonary fungal infection. They were age structure，BMI，nutrition，duration of disease，initial and retreat pulmonary TB，sputum tubercle bacilli，clinical symptom，pulmonary lesion range，imagine features，application of broad-spectrum antibiotics and glucocorticoid，complicated with other lung diseases，complicated with diabetes，invasive procedures. Multivariable conditional logistic regression analysis showed that over 60 years old，retreat pulmonary TB，sputum smear negative，duration of disease more than 5 years，lesion over 3 pulmonary fields，fibrosis and cavity imagine，application of broad-spectrum antibiotics and glucocorticoid for more two weeks，complicated with other lung diseases，complicated with diabetes and invasive procedures were all susceptible to pulmonary fungal infection. The OR values were 2.084，2.457，3.015，2.583，3.019，4.356，3.224，4.593，2.859，3.226 and 2.355. Conclusions The causes of pulmonary TB complicated with pulmonary fungal infection are varied. These people who are sputum smear negative retreat pulmonary TB in the elderly，long disease duration and wide range of pulmonary lesion，long term application of broad-spectrum antibiotics or glucocorticoid and complicated with diabetes should be especially vigilant to be complicated with pulmonary fungal infection.

Pulmonary tuberculosis Pulmonary fungal infection Risk factors Case-control study

315500 浙江省寧波市奉化區人民醫院（王姬 謝固雅 周建芳 馮馬龍）

315500 浙江省寧波市奉化區疾病預防控制中心（鄭雁）