替莫唑胺聯合放療對膠質瘤患者VEGF、IL-8表達水平的影響

吳曉翔 易娜 曾國成 吳勝偉 楊帥

替莫唑胺聯合放療對膠質瘤患者VEGF、IL-8表達水平的影響

吳曉翔 易娜 曾國成 吳勝偉 楊帥

目的 探討替莫唑胺聯合放療對膠質瘤患者血管內皮生長因子(VEGF)、白細胞介素-8(IL-8)表達水平的影響。方法 收集廣州軍區廣州總醫院及附屬157醫院2013年9月～2015年12月診治的膠質瘤患者82例，參照抽簽法分成對照組和試驗組，各41例，對照組行常規放療，試驗組基于對照組聯合替莫唑胺治療，觀察2組治療后VEGF、IL-8水平、生存質量、臨床療效、不良反應。結果 治療后試驗組VEGF(48.69±7.41)、IL-8(30.42±5.31) μg/L低于對照組(97.54±13.68)、(36.08±6.27) μg/L(P<0.05)；試驗組卡氏功能狀態評分(KPS)(85.94±11.52)分高于對照組(73.21±10.68)分(P<0.05)；試驗組有效率34.15%(14/41)高于對照組16.43%(6/41)(P<0.05)；2組總不良反應比較無明顯差異(P>0.05)。結論 替莫唑胺聯合放療對膠質瘤的治療能夠控制腫瘤進展，降低VEGF、IL-8表達水平。

膠質瘤 替膜唑胺 放療 血管內皮生長因子、白細胞介素-8

膠質瘤是常見的顱腦原發性腫瘤，多緩慢發病，且多見于男性，可引起系列臨床癥狀，其惡性程度相對較高，預后較差，嚴重威脅患者的身心健康[1]。手術是治療膠質瘤的首選方式，不僅可提供準確的病理診斷，還可去除多數病灶組織，減輕患者癥狀，同時術后仍需輔助放化療等綜合治療，但療效不佳，且并發癥較多，不易于患者耐受[2]。替莫唑胺作為一種新穎的烷化劑類藥物，由于可透過血腦屏障，療效好，安全性高，現已逐步運用于膠質瘤的治療[3]。腫瘤的生長取決于腫瘤血管的新生，相關研究表示膠質瘤的病理級別與血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平呈正相關，VEGF水平越高提示預后越差[4]。白細胞介素-8(interleukin 8，IL-8)作為一種免疫相關的主要趨化因子，不僅參與炎癥反應，還可于腫瘤組織中大量表達[5]。目前臨床上關于膠質瘤患者治療后VEGF、IL-8表達水平的變化的相關報道甚少，本研究旨在探討替莫唑胺聯合放療對膠質瘤患者VEGF、IL-8表達水平的影響。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集廣州軍區廣州總醫院及附屬157醫院2013年9月～2015年12月診治的膠質瘤患者82例，本研究已簽署家屬和患者同意書，且符合廣州軍區廣州總醫院及附屬157醫院倫理委員會的相關制度，參照抽簽法分成對照組和試驗組，各41例；對照組，其中男28例，女13例；年齡23～75歲，平均年齡(48.47±3.28)歲；WHO分級：23例Ⅲ級，18例Ⅳ級；腫瘤分型：25例星形細胞瘤，16例多形性膠質母細胞瘤；腫瘤部位：16例顳葉，13例頂葉，12例顳葉；試驗組，其中男30例，女11例；年齡22～76歲，平均年齡(46.68±3.14)歲；WHO分級：25例Ⅲ級，16例Ⅳ級；腫瘤分型：27例星形細胞瘤，14例多形性膠質母細胞瘤；腫瘤部位：17例顳葉，11例頂葉，13例顳葉。2組性別、年齡、WHO分級、腫瘤分型、腫瘤部位等比較無明顯差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準[6]：①均行手術切除術，且經病理證實為高級別膠質瘤(WHOⅢ至Ⅳ級)；②術前未行放化療；③卡氏功能狀態評分(Karnofsky functional status score，KPS)高于60分，且預計生存時間在3個月以上；④血尿常規、肝腎功能等未見異常。排除標準：①膠質瘤復發者；②妊娠期或者哺乳期；③伴放化療相關禁忌癥。

1.3 治療和副反應觀察

對照組行常規放療，于術后2至3周行CT引導下行三維適形放療，總共3至5個野，并行共面或者非共面照射。予以腫瘤靶區、臨床靶區(包含腫瘤靶區的殘留病灶界及水腫帶)、計劃靶區(腫瘤靶區外放0.5至1.0 cm左右)規范勾劃，部分患者腦腫瘤生物靶區依據正電子發生計算機斷層顯像進行，確保等劑量線達到90%。常規分割，1次為2Gy，每周5次，腫瘤靶區的放療劑量達到50Gy后，使照射視野縮小至計劃靶區，并增加放療劑量至60至75Gy，于6周內完成。研究組基于對照組聯合替莫唑胺治療，于放療日同時口服75 mg/m2替莫唑胺，在放療結束后第4周時，于每周期第1至5日口服150至200 mg/m2替莫唑胺(江蘇奧賽康藥業有限公司，100 mg，20130821)，28日為1個周期，連續治療6個周期。于放療結束時進行臨床療效評估，囑患者定期回院復查血尿常規、肝腎功能等，并記錄治療期間的不良反應。

1.4 觀察指標

(1)收集標本：采集患者放療前及放療結束時的空腹外周靜脈血2 mL，常規分離血清后置于-80 ℃環境中待檢。(2)指標測定：采用酶聯免疫吸附法檢測VEGF水平，試劑盒來自?？谄媪χ扑幱邢薰荆徊捎梅派涿庖叻z測IL-8水平，試劑盒來自云南永安制藥有限公司。以上操作均經同組人員嚴按照說明書進行。

觀察2組治療后VEGF、IL-8水平、生存質量、臨床療效、不良反應。

生存質量評估[7]：采用KPS評分以評估患者放療前及放療結束時生存質量，總分為0～100分，分數越高表明患者生存質量越高。

臨床療效評估[8]：參照WHO實體瘤療效標準進行，分成完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)4個級別，CR：病灶全部消失，并可保持在4周以上，且未見新病灶；PR：病灶縮小在50%以上，并可保持在4周以上，未見新病灶；SD：病灶縮小在50%以下或者增大在25%以下；PD：病灶增大在25%以上或者提示新病灶出現。有效率=(CR+PR)/總例數×100%。

1.5 統計學處理

2 結 果

2.1 治療前后2組膠質瘤患者VEGF、IL-8水平比較 治療前2組VEGF、IL-8水平比較無明顯差異(P>0.05)；治療后2組VEGF、IL-8水平較治療前均有降低，且試驗組低于對照組(P<0.05)(表1)。

表1 治療前后2組膠質瘤患者VEGF、IL-8水平)

注：與同組治療前比較，△P<0.05；與對照組治療后比較，*P<0.05

2.2 治療前后2組膠質瘤患者的生存質量比較 治療前2組KPS評分無明顯差異(P>0.05)；治療后2組KPS評分較治療前均增加，且試驗組高于對照組(P<0.05)(表2)。

表2 治療前后2組膠質瘤患者的生存質量±s，分)

注：與同組治療前比較，△P<0.05；與對照組治療后比較，*P<0.05

2.3 2組膠質瘤患者的臨床療效比較 試驗組有效率優于對照組(P<0.05)(表3)。

表3 2組膠質瘤患者的臨床療效比較[(n)%]

注：與對照組比較，*P<0.05

2.4 2組膠質瘤患者不良反應比較 治療期間對照組有6例患者出現惡心、嘔吐，4例肝功能異常、骨髓抑制，總不良反應率34.15%(14/41)；觀察組有8例患者出現惡心、嘔吐，4例肝功能異常，3例骨髓抑制，總不良反應率36.59%(15/41)，2組比較無明顯差異(P>0.05)。

3 討 論

膠質瘤是指于神經外胚層發生的腫瘤，可由內部遺傳的易感因素和外部環境的誘發因素所致，腫瘤可起源于室管膜、神經膠質、神經實質、脈絡叢上皮細胞，臨床上多見于神經膠質，可因顱內壓增高導致頭暈、惡心、嘔吐、視力下降等，還可因腫瘤壓迫、破壞腦組織，進而引起部分性發作、癱瘓等神經功能缺損[9]。膠質瘤根據惡性程度有低級別與高級別之分，其中高級別膠質瘤的惡性程度較高，腫瘤以浸潤性生長，同周圍正常腦組織未見明顯界限，單純手術治療很難使病灶徹底清除，術后放療是高級別膠質瘤的常規治療方式[10]。但是由于腦組織損傷存在不可逆性，常規放療對于腦組織的損傷較大，因此需限制放療劑量，進而難以使腫瘤進展得到有效控制。隨著放療技術的日益發展，三維適形放療已廣泛開展于臨床，能夠明顯提高放療效果，由于其采用CT的模擬定位，因此對于腫瘤區域的確定能夠達到一個高精度標準，同時經多方向的程度不一的照射，能夠確保高劑量區分布形狀和靶區呈一致性，對于腫瘤組織既可達到最大程度的照射，同時對于周圍正常組織又可起到保護作用，使損傷減輕[11]。但相關研究表示惡性膠質瘤術后單純放療的療效較低。本研究結果可見，對照組有效率僅為(6/41)14.63%，療效欠佳[12]。

臨床研究顯示，術后放療基礎上聯合化療能夠使患者生存率進一步提高[13]。目前傳統烷化劑類化療藥是高級別膠質瘤的主要治療藥物，因其和血漿蛋白存在較高的結合率，導致脂溶性較低，難以通過血腦屏障，故腫瘤組織的局部血藥濃度較低，療效不為理想，同時存在嚴重的胃腸道和骨髓抑制反應，進而其于臨床上的使用已受到限制[14]。替莫唑胺作為第二代烷化劑，也是咪唑四嗪類的衍生物，存在較廣的抗腫瘤活性，經口服后可迅速吸收，對于腦膠質瘤有較好的治療效果[15]。相關研究發現，腫瘤發生發展期間可生成多個新生血管，進而提高豐富的營養，利于腫瘤細胞發生侵襲、轉移，VEGF作為一種重要的促血管生成因子，能夠利于血管新生；IL-8能夠作為腫瘤細胞的一種自分泌生長因子，進而介導自身增殖，利于腫瘤的生長，同時也可經旁分泌方式誘導內皮細胞增殖，從而促進新生血管的形成，最終加速腫瘤生長[16-17]。本研究結果顯示，治療后兩組VEGF、IL-8水平較治療前均有降低，但試驗組VEGF、IL-8水平顯著低于對照組，表明替莫唑胺聯合放療能夠顯著控制腫瘤進展，分析其原因可能有替莫唑能夠透過血腦屏障，可于中樞神經系統部位保持一個有效的藥物濃度，從而發揮局部的藥物作用；同時其可于生理PH狀態下經短時間轉化成甲基三氮烯咪唑酰胺，阻止腫瘤細胞分裂，使腫瘤細胞的DNA出現烷基化，達到抗腫瘤效果，使腫瘤細胞對于微環境的損傷減少，進而降低VEFG、IL-8水平[18-19]。本研究結果顯示，試驗組KPS評分顯著高于對照組，表明替莫唑胺聯合放療能夠提高患者的生存質量，減輕患者痛苦。同時試驗組有效率明顯高于對照組，表明二者聯合治療能夠提高療效，分析其原因可能與替莫唑胺聯合放療能夠使放療的敏感性增加，提高腫瘤的整體治療效果有關[20]；再者2組治療后均有部分患者出現不良反應，但無明顯差異，且經治療后均得到有效緩解，未影響進一步治療，表明替莫唑胺聯合放療未增加毒性，這可能與替莫唑胺于酸性環境中穩定性較高，無疊加毒性有關。

綜上所述，替莫唑胺聯合放療對膠質瘤的治療能夠控制腫瘤進展，降低VEGF、IL-8表達水平。

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(2016-10-21收稿)

510510 廣東省廣州軍區廣州總醫院附屬157醫院一外科(吳曉翔 易娜 曾國成 吳勝偉)；廣州軍區廣州總醫院神經外科(楊帥)

R739.41

A

1007-0478(2017)04-0353-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.04.020