兒童結節性硬化癥伴胰島素瘤

黃婷婷 姚寶珍 牛萍 張海菊 凌偉

兒童結節性硬化癥伴胰島素瘤

黃婷婷 姚寶珍 牛萍 張海菊 凌偉

目的 探討結節性硬化癥(TSC)的診斷、不同系統受累的臨床表現及合并的神經內分泌腫瘤。方法 報道1例TSC患者的病史、臨床表現及神經影像學資料。結果 患兒因反復低血糖癥狀而就診，體格檢查可見數十個色素脫失斑，頭顱CT及MRI顯示雙側皮層及側腦室旁多發結節，腦電圖示左側后半球散發尖波或棘波，腹部CT顯示胰體部腫塊，最終確診為TSC合并胰島素瘤。結論 TSC是一種神經皮膚綜合征，主要累及皮膚及神經系統，但硬化性結節可以累及全身多臟器和組織。反復低血糖發作的患兒應警惕TSC合并胰島素瘤的可能。

結節性硬化癥 胰島素瘤 低血糖

結節性硬化癥(tuberous sclerosis complex, TSC)是一種罕見的家族性疾病，主要累及皮膚及神經系統，呈常染色體顯性遺傳，且外顯率較高。然而，大約只有20%的患者家族史陽性，70%～80%患者為自發性突變而導致的散發病例[1]。其典型三聯征為癲癇、智能減退、皮脂腺瘤，但臨床上同時具備3個條件者罕見。硬化性結節可以累及全身多臟器和組織，包括皮膚、大腦、腎臟、心臟、甲狀腺、乳腺、大腸、肺、腎上腺、骨骼等。既往認為，胰腺受累概率明顯高于其他臟器[2]，但目前關于胰腺受累的報道并不多。本研究報道1例TSC伴胰島素瘤患兒，同時對TSC合并不同系統受累的臨床表現作一報道。

1 臨床資料

患兒，女，5歲，于2016年7月因“間斷頭暈3年余”入院；患兒近3年來反復發作頭暈，多在晨起時，白天偶有出現，發作時臉色蒼白、唇無色、冒冷汗，進食后能緩解；查體：神淸，精神可，體型消瘦，腹部可見一手術疤痕，軀干可見色素脫失斑十余個，有的不規則，有的呈橢圓形；近1年來患兒智力較前有所減退，表現為反應較前遲鈍，成績較前下降?；純航?月來頭暈發作較前頻繁，癥狀較前加重。2016年6月外院頭顱CT示雙側額頂部散發低密度影、雙側側腦室旁多發鈣化灶?；純杭韧虻脱怯?012年12月于外院發現胰島腫塊，并行胰尾切除術，術后病檢顯示胰島細胞瘤；2014年4月因“抽搐4次”再次入院治療，此后再無抽搐發作。

入院后實驗室檢查示血常規、尿常規、大便常規、生化及電解質、中樞神經特異蛋白S100、神經元特異性烯醇化酶NSE、血遺傳代謝串聯質譜均(-)，但空腹血糖1.27 mmol/L。住院期間血糖監測顯示空腹血糖波動在1.2～1.7 mmol/L，餐后血糖波動在1.2～3.8 mmol/L。 顱腦MRI顯示雙側額顳頂枕葉多發異常信號及雙側側腦室內多發結節(圖1)。腹部CT平掃+增強示胰體部腫塊(圖2)。腦電圖示左側后半球散發尖波或棘波(圖3)。

圖1 A為白色箭頭所示側腦室室管膜下結節，皮層可見多個片狀或結節狀異常信號；B為白色箭頭所示雙側側腦室室管膜下多發結節

本例患兒存在癲癇發作、智能減退、色素脫失斑，頭顱CT顯示側腦室旁鈣化灶，頭顱MRI顯示皮層結節和側腦室室管膜下多發結節，具備3個主要診斷標準，且影像學支持診斷，可確診為TSC。

圖2 A為CT平掃，白色箭頭所示胰腺體部腫塊；B為CT增強，白色箭頭所示腫塊增強

圖3 腦電圖，黑色箭頭所示左側后半球散發尖波或棘波

患兒2012年反復發作低血糖，影像學檢查發現胰島細胞瘤并手術切除，術后患兒癥狀緩解1年，1年后再次反復發作低血糖表現，來院時血糖多在1.5 mmol/L左右，提示胰腺內分泌腫瘤再發。

2 討 論

TSC的診斷標準(2012年國際共識會議)[3]：確診TSC需要符合2個主要標準或1個主要標準和≥2 個次要標準?？赡茉\斷需要符合1個主要標準或≥2個次要標準。若存在TSC1或TSC2基因(腫瘤抑制基因)的1個致病突變，單憑此就能確診。主要診斷標準為血管纖維瘤或前額斑塊(≥3)、脫色斑(≥3)、指甲纖維瘤(≥2)、結締組織痣、多發性視網膜錯構瘤、皮層發育異常(≥3)包括皮層結節和腦白質放射狀移行線、室管膜下結節、室管膜下巨細胞星形細胞瘤、心臟橫紋肌瘤、腎血管平滑肌脂肪瘤和淋巴血管肌瘤病(≥2)；次要標準包括牙釉小凹(≥3)、口腔纖維瘤(≥2)、非腎性錯構瘤、視網膜無色性斑塊、咖啡牛奶斑、多囊腎。

目前TSC的診斷標準主要涉及臨床表現和影像學檢查。盡管TSC是一種常染色體顯性遺傳病，但家族史陰性者亦不能排除診斷，因70%～80%患者為自發性基因突變而發?。黄浯?，不存在典型TSC臨床表現者亦不能排除診斷，因TSC臨床表現可呈多樣化，并非局限在某些癥狀上；最后，TSC診斷的確立并非一定需要致病基因檢測，若有條件進行致病基因檢測且發現存在致病性突變，則不論是否符合診斷標準，都可以確診。

TSC的年發生率介于1/6000～1/10000人[4]，可以導致全身臟器和組織產生良性腫瘤，特別是神經系統。病灶主要累及大腦皮層、側腦室和白質，很少累及小腦和延髓。目前認為，TSC的病理機制是基因產物的表達和功能出現異常，即組織中TSC2基因的產物結節蛋白和TSC1基因的產物錯構瘤蛋白。這兩種蛋白相互作用形成的結節蛋白-錯構瘤蛋白復合體是細胞內mTOR信號通路的重要組成部分，特別是在控制細胞生長上。近年來越來越多文獻報道TSC患者合并神經內分泌腫瘤，如垂體瘤(ACTH、GH)、甲狀旁腺腺瘤、甲狀旁腺增生、胰島素瘤、胰促胃液素瘤、胰島細胞瘤、惡性胰島細胞瘤、支氣管類癌等。

2.1 中樞神經系統表現

神經系統癥狀是TSC最常見、致殘率最高的表現。可能機制在于TSC1和TSC2基因突變導致神經細胞和神經膠質細胞的異常分化和增殖以及異常的細胞遷移。TSC最典型的中樞神經系統異常是皮質結節、室管膜下結節、室管膜下巨細胞星形膠質細胞瘤以及白質異常。約95%患者存在皮質結節，因此命名為結節性硬化。這些結節常累及皮質及皮質下，有時見于小腦，大小可由mm～cm不等。組織學上它們由排列紊亂的錐體束神經元以及形態不良的巨大星形膠質細胞組成。盡管CT可以識別結節，但最佳的評估工具是MRI。T1加權像顯示為低信號，T2加權像和Flair顯示為高信號。但在嬰兒和兒童因白質不成熟且未髓鞘化，結節在T1加權像上顯示為高信號，T2加權像顯示為低信號，從而導致在T1加權像較易識別。結節一般不會出現強化，但可能會出現鈣化。室管膜下巨細胞星形膠質細胞瘤更易發生在TSC2突變患者中，約2.2%TSC患者出生時已存在[5]。

TSC可以導致致殘性神經系統障礙如癲癇、智能減退、自閉癥等[6-7]。約92%患者出現癲癇，并構成該病病死率的1個主要原因。癲癇主要出現在嬰兒時期或兒童早期，但可以發生在任何年齡。研究顯示TSC患者認知功能障礙程度與癲癇發病年齡有關，而與腦內結節數量無關[8]。認知功能障礙亦被認為是TSC常見的神經系統癥狀。既往認為，智能減退不可避免。早期基于人群的研究顯示，50%～65%患者存在認知功能障礙，但這些研究并未采用標準的心理學評估方法[9]。但最近研究顯示，許多TSC患者智力正常。TSC患者的IQ主要表現為雙峰分布，絕大部分患者IQ要么正常要么嚴重受損。即便IQ正常，與其兄弟姐妹相比，IQ值仍降低12分，提示TSC仍然對智力存在潛在影響。自閉癥譜系疾病在TSC患者中亦較常見，發生率17%～61%[10]。但在自閉癥譜系疾病患者中TSC患者占1%～4%[11]。這些疾病存在一些共同的臨床癥狀如社交障礙、交流障礙、興趣受限以及重復動作。智能減退和癲癇是自閉癥譜系疾病的危險因素。伴發嬰兒痙攣癥者危險度越高，但單獨不足以增加自閉癥的風險。許多關于自閉癥和結節位置的研究顯示，顳葉結節與自閉癥譜系疾病有關。一項近期的研究顯示，顳葉結節、顳葉癲癇樣放電、嬰兒痙攣癥病史者發展為自閉癥的風險較高[11]。然而，亦有研究顯示額葉、后部、小腦結節可能與自閉癥有關[13]。

2.2 皮膚表現

皮膚表現在TSC患者中很常見，包括色素脫失斑、面部皮脂腺瘤、前額部斑塊、鯊皮斑，通常是導致診斷的第一條線索。色素脫失斑存在于61%～97.2%患者中[14]，通常在出生時即存在，且隨著時間延長逐漸增多。面部皮脂腺瘤是TSC的特征性表現，超過70%的患者存在。學齡前期開始出現，大小和數量因人而異，隨時間逐漸散開為丘疹樣、紅斑樣、粉色的皮損，呈雙側對稱性分布，最常見于面頰和鼻子，有時累及前額及下巴等部位[15]。目前治療面部皮脂腺瘤的方法包括冷凍、激光、電灼、化學剝脫以及手術切除、磨削和藥物治療[16]。前額斑塊與面部皮脂腺瘤相似，但更大，呈肉色或紅斑樣，高出皮面。出現年齡更晚，且更少見，約見于18.9%的患者[17]。

2.3 腎臟表現

大部分患者存在腎臟表現，包括血管平滑肌脂肪瘤、單純腎囊腫、多囊腎、腎細胞癌。這些病損多數在嬰兒期或兒童早期出現，隨著年齡增長其大小和數量逐漸增加。血管平滑肌脂肪瘤約見于80%患者中[18]，通常雙側受累，為良性腫瘤，由異常血管、不成熟平滑肌細胞和脂肪組成。血管平滑肌脂肪瘤可以逐漸長大，形成動脈瘤而破裂出血。腎囊腫在TSC中亦很常見，約17%的兒童存在，約47%的成人存在，多為雙側存在[19]。腎囊腫較血管平滑肌脂肪瘤更容易出現臨床癥狀，可以侵犯正常腎臟組織而導致腎衰竭或高血壓。TSC患者出現多囊腎可能是由于成人多囊腎基因與TSC2基因相連導致的相鄰基因綜合征[20]。腎臟受累是TSC患者第二常見的死亡原因。腎細胞癌較少見，約占TSC患者的3%，年齡多位于50歲以下。

2.4 心臟表現

心臟橫紋肌瘤是嬰兒和兒童心臟內最常見的腫瘤，與TSC密切相關。30%～50%患者存在[21]，好發于心室，但也可發生于心房，常存在多個，雙側不對稱，體積較大的腔內橫紋肌瘤會導致流出道和流入道梗阻，從而導致心臟衰竭。橫紋肌瘤是TSC的早期表現，孕22～28周就可以出現，因此可以通過胎兒超聲對TSC進行診斷[22]。大多數心臟橫紋肌瘤并不隨著時間長大，一般維持原狀或逐漸縮小。心臟橫紋肌瘤可以完全消退，但具體機制不明，因此對于有癥狀者可以保守處理癥狀，手術切除可以在威脅生命時再考慮。

2.5 肺部表現

淋巴管肌瘤病被認為是TSC不常見的表現，幾乎只發生于女性患者，特別是年齡介于30～35歲之間者。它是由不典型的平滑肌在肺部支氣管、血管以及淋巴管周圍增生導致的一種罕見疾病，被認為與TSC1和TSC2基因突變有關。臨床上，淋巴管肌瘤病是一種進行性肺部疾病，可導致呼吸困難、自發性氣胸、咯血、咳嗽、乳糜胸、胸痛等癥狀?？v單單等人報道了2例肺部淋巴管肌瘤病患者，胸部CT均顯示雙肺彌漫性大小不等薄壁囊腔性病變[23]。淋巴管肌瘤病最終可導致呼吸衰竭和死亡。治療方法有限，抗雌激素治療效果不一。多灶性結節性增生、透明細胞腫瘤也可發生于TSC患者中。

2.6 眼部表現

非視網膜表現包括眼瞼血管纖維瘤、斜視、白內障、虹膜色素消失等。Freiberg等人報道了1例兒童結膜淋巴管瘤，患兒最終診斷為結節性硬化癥[24]。視網膜表現中最常見的是星形細胞錯構瘤，存在40%～50%的患者中[1]。三種常見的視網膜錯構瘤形態如下[25]：(1) 相對平滑、非鈣化、半透明、灰色病灶；(2)高出的、鈣化的、桑葚樣病灶；(3)過渡性病灶，介于以上兩者之間。非鈣化性錯構瘤最常見，通常位于視網膜極點的后面。鈣化的、結節樣、桑葚樣病灶通常位于視盤邊緣。視網膜錯構瘤被認為是靜止性病灶，幾乎不會導致視覺喪失。侯明勃等人報道了1例結節性硬化癥伴視網膜星形細胞錯構瘤患者，主要癥狀為右眼間斷性視物模糊3年伴頭痛[26]。OCT檢查示病灶位于視網膜層間，神經纖維層增厚，病灶表面內層視網膜組織平滑，波浪狀起伏，病灶呈囊樣低反射灶，低反射周圍大量點狀高反射，呈蠶蝕樣。

2.7 神經內分泌腫瘤(neuroendocrine tumours, NETs)

少數TSC患者出現垂體瘤，包括分泌生長激素、催乳素或促腎上腺皮質激素。分泌生長激素者可表現為肢端肥大癥；分泌催乳素者可表現為高泌乳素血癥、閉經；分泌促腎上腺皮質激素者可表現為庫欣綜合征、體重增長、脂肪分布異常、痤瘡等。

TSC患者亦可出現甲狀旁腺瘤，可表現為甲狀旁腺功能亢進、高鈣血癥、食欲減退、偶爾惡心、嘔吐、煩渴、多尿和便秘、全身性骨質疏松癥。

胰腺促胃液素瘤罕見，表現為反流性食管炎和體重明顯下降。此外，TSC患者可出現惡性胰島細胞腫瘤，為腹膜后浸潤性腫瘤，可伴有淋巴轉移。嗜鉻細胞瘤亦罕見，目前只有1例報道，患者表現為反復發熱和右上腹疼痛，超聲顯示腎上腺腫塊，活檢示嗜鉻細胞瘤。

TSC合并胰島細胞瘤在過去幾十年中只有6例報道，國內尚未見報道。1959年Gutman和 Leffkowitz[27]報道了1例幼時診斷為TSC的患者，18歲開始出現癲癇發作，發生在早晨，患者喜歡往茶里加很多糖。1992年Davoren和 Epstein[28]報道了1例患者，15年后再發癲癇，經過抗癲癇等多種治療效果不佳，且易疲勞、嗜睡、對甜食需求大。1995年Kim等人[29]報道了1例28歲伴有智能減退的患者出現新的癥狀包括易激惹等行為改變、有時嗜睡。2001年Mohsen等人報道了1例因意識模糊、言語含糊和低血糖收入院的患者，體檢發現腹部包塊，手術切除后患者恢復良好，無神經系統癥狀復發，證實是由胰島素瘤引起的神經系統癥狀。2009年Berre等[30]人報道了一例41歲男性患者因低血糖導致抽搐，最后證實是由胰島素瘤引起。2010年Comninos[31]報道了1例67歲女性，多年前因血管肌脂瘤而行雙腎切除術，術后一直行血液透析，2年來反復低血糖，CT掃描、DOTOTATE-PET掃描發現胰頭腫塊，組織學檢查證實為胰島素瘤。以上所有的患者均有低血糖和高胰島素血癥。

胰島細胞瘤包括胰島素瘤和無功能胰島細胞瘤。胰島素瘤是胰腺最常見的神經內分泌腫瘤，年發病率為1/1000000[4]。胰島素瘤可引起的神經系統癥狀包括癇性發作、震顫、易激惹、虛弱、發汗、心動過速、人格改變、意識模糊、昏迷等。以上病例提示，TSC患者新發的神經系統癥狀或原始癥狀加重可能與胰島素瘤導致的低血糖有關。Dworakowska等于2009年發表了一篇關于探討NETs如垂體瘤、甲狀旁腺瘤和胰島素瘤等與TSC相關性的綜述[4]。研究結論是TSC可能與胰島細胞瘤特別是胰島素瘤相關。

綜上所述，應該對懷疑TSC的所有患兒進行癇性發作、發育遲滯和自閉癥譜系疾病等全面篩查。同時應該完善眼科檢查、顱腦影像(CT或MRI)、心電圖、心臟彩超和腎臟彩超等檢查。后續的檢查則根據患者的臟器受累情況進行決定。對TSC患者，應注意是否合并NETs。

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(2016-10-24收稿)

430060 武漢大學人民醫院兒科[黃婷婷 姚寶珍(通信作者) 牛萍 張海菊 凌偉]

R747.8

A

1007-0478(2017)04-0359-05

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.04.022