溫陽益氣法輔助化療治療陽虛型胃癌的療效觀察※

李天傳 陳乃杰陳云鶯 余靜平 張劭琴（福建省腫瘤醫院中西醫結合科，福建 福州 350014）

溫陽益氣法輔助化療治療陽虛型胃癌的療效觀察※

李天傳 陳乃杰△陳云鶯 余靜平 張劭琴
（福建省腫瘤醫院中西醫結合科，福建 福州 350014）

目的 觀察溫陽益氣法輔助化療治療陽虛型胃癌患者的療效。方法 將82例陽虛型胃癌患者隨機分為2組，對照組41例單用化療，治療組41例在化療的同時予溫陽益氣中藥復方口服，連服20 d。觀察2組治療前后胃癌陽虛癥狀改善情況、骨髓抑制、細胞免疫因子［干擾素γ（IFN－γ）、腫瘤壞死因子α（TNF－α）、白細胞介素4（IL－4）、IL－10］變化，并統計中醫癥狀改善率。結果 治療組中醫癥狀改善率85.37%，優于對照組（39.02%，P＜0.05）。治療組治療后IFN－γ、TNF－α升高，IL－10下降（P＜0.05），IL－4無改善（P＞0.05）。治療組治療后IFN－γ、TNF－α較對照組升高，IL－4、IL－10較對照組下降（P＜0.05）。治療組治療后白細胞及紅細胞抑制發生率低于對照組（P＜0.05），2組血小板抑制發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。結論 溫陽益氣法治療陽虛型胃癌可以改善其臨床癥狀、提高免疫力、減輕化療所致的骨髓抑制反應，使用安全。

溫陽益氣；胃腫瘤；中西醫結合療法

我國是胃癌高發地區，每年新增加病例超過40萬，其中晚期胃癌占大多數［1］，其治療效果難以盡如人意，預后不佳。改善胃癌患者癥狀，提高治療療效，延長生存時間成為當今治療胃癌的重要目標。探索中西醫結合治療晚期胃癌是中醫的特色與優勢。因中晚期胃癌西醫主要以化療為主，但化療副作用大，而發揮中醫中藥增效減毒優勢可以彌補這一缺點。中醫認為中晚期胃癌患者與機體陽虛有密切關系，陽虛寒凝是腫瘤發生重要原因。2014－07—2016－06，我們采用溫陽益氣輔助化療方法治療陽虛型胃癌41例，并與單純化療方法治療41例對照觀察，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部82例均為福建省腫瘤醫院中西醫結合科住院的晚期胃癌患者，隨機分為2組。治療組41例，男22例，女19例；年齡29～78歲，平均（56.3±5.3）歲；腫瘤位于胃上部（包括食管胃交界處、胃底）16例，胃中部13例，胃下部（胃竇與幽門）12例；病理類型（Lauren＇s分型）：腸型20例，彌漫型21例。對照組41例，男21例，女20例；年齡29～78歲，平均（56.1±4.7）歲；腫瘤位于胃上部15例，中部14例，下部12例；病理類型：腸型18例，彌漫型23例。2組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 參照《現代腫瘤學》［2］胃癌診斷標準。

1.2.2 納入標準 全部病例均經三甲醫院病理學及臨床影像學檢查確診為Ⅲ～Ⅳ期胃癌；經外科會診無手術指征；Karnofsky在70分以上；血常規及生化指標正常；簽署知情同意書。

1.2.3 排除標準 身體虛弱；發熱，體溫超過38.5℃；孕婦或哺乳期婦女；有嚴重肝腎疾患；Ⅲ度房室傳導阻滯；對本研究藥物過敏。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予常規化療。紫杉醇注射液（重慶萊美藥業股份有限公司，國藥準字H20054814，95 mg／m2）或多西他賽注射液（上海創諾制藥有限公司，國藥準字H20113165，60 mg／m2）或注射用奧沙利鉑（江蘇奧賽康藥業股份有限公司，國藥準字H20064297，85 mg／m2），紫杉醇、多西他賽用0.9%氯化鈉注射液500 mL稀釋，奧沙利鉑以5%葡萄糖注射液500 mL稀釋，于化療第1 d靜脈滴注；注射用氟脲苷（廣東嶺南制藥有限公司，國藥準字H20058002，2.0 g／m2）用0.9%氯化鈉注射液120 mL稀釋，持續靜脈滴注48 h；注射用左亞葉酸鈣（山西普德藥業股份有限公司，國藥準字H20090047）200 mg／m2，用0.9%氯化鈉注射液100 mL稀釋，每日1次靜脈滴注，連用2 d。化療過程中予氫化潑尼松注射液（西安利君制藥有限責任公司，國藥準字H61023180）30 mg、鹽酸托烷司瓊注射液（西南藥業股份有限公司，國藥準字H20041374）8 mg止吐，注射用蘭索拉唑保胃（江蘇奧賽康藥業股份有限公司，國藥準字H20080336）40 mg，以上藥物分別加入0.9%氯化鈉注射液100 mL，每日1次靜脈滴注，于化療第1 d開始靜注滴注，連用3 d。14 d為1個周期，2個化療周期后評估療效。

1.3.2 治療組 在對照組化療基礎上予溫陽益氣復方中藥煎劑口服，藥物組成：制附子（先煎30 min）10 g，甘草8 g，枳殼9 g，干姜6 g，紅景天10 g，太子參10 g，白術10 g，瓜蔞皮12 g，桃仁10 g，連翹12 g，山慈姑10 g。加減：嘔吐者減白術，加姜半夏9 g、竹茹10 g；納差加焦山楂15 g、焦神曲15 g；腹脹加厚樸9 g；腹痛加高良姜8 g、香附10 g；乏力加黃芪18 g、女貞子9 g；便秘加肉蓯蓉12 g、決明子10 g。日1劑，水煎取汁300 mL，分早、晚2次口服。服藥20 d。

1.4 觀察指標

1.4.1 細胞免疫因子檢測 治療前1 d及2個周期化療后10 d患者空腹抽取肘部靜脈血5mL，離心后留取血清，采用酶聯免疫吸附法檢測干擾素γ（IFN－γ）、腫瘤壞死因子α（TNF－α）、白細胞介素4（IL－4）、IL－10，相關抗體及試劑盒均購自上海酶聯生物科技有限公司。

1.4.2 骨髓抑制 2組于治療前1 d及2個周期化療后10 d清晨空腹抽取肘部靜脈血5 mL，檢測血常規，根據世界衛生組織（WHO）標準［3］將骨髓抑制分為5度。

1.4.3 安全性評價 每周期化療前1 d及2次化療后10 d查心電圖及肝、腎功能。

1.5 療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［4］中陽虛癥狀評分（包括食少納呆、體倦乏力、食后腹脹、胃脘隱痛喜按、腰膝竣軟、性欲減退、畏寒肢冷、夜尿頻多、下肢水腫、動則氣促、大便稀、舌淡胖苔白、脈沉弱），在治療前1 d及化療2個周期后10 d各評估1次。根據癥狀嚴重程度分成4個等級，癥狀從輕到重其相應分數為0、1、2、3分。各單項癥狀計分相加即為該患者的臨床癥狀總積分，治療后分值下降≥2／3為顯效，＜1／3為無效，介于兩者之間為有效。

1.6 統計學方法 采用SPSS 18.0統計軟件進行統計學分析，計量資料以均數±標準差（ˉx±s）表示，采用t檢驗；計數資料率的比較采用χ2檢驗。

2 結 果

2.1 2組中醫癥狀改善情況比較 見表1。

表1 2組中醫癥狀改善情況比較例

由表1可見，治療組中醫癥狀改善率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.2 2組治療前后免疫因子水平比較 見表2。

由表2可見，治療組治療后IFN－γ、TNF－α升高，IL－10下降，與治療前比較差異有統計學意義（P＜0.05），IL－4無改善（P＞0.05）。對照組治療后IFN－γ、TNF－α下降，IL－4、IL－10升高，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療組治療后IFN－γ、TNF－α較對照組升高，IL－4、IL－10較對照組下降，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表2 2組治療前后免疫因子水平比較 pg／m L，ˉx±s

2.3 2組骨髓抑制情況比較 見表3。

表3 2組骨髓抑制情況比較

由表3可見，治療組治療后白細胞及紅細胞抑制發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。2組血小板抑制發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.4 安全性觀察 治療組在化療期間未出現肝、腎功能損害及心電圖異常，臨床使用安全。

3 討 論

胃癌是常見惡性腫瘤之一，以D2淋巴結清掃術為代表的手術是目前根治胃癌的主要治療手段［5］。但因大部分患者在確診時已是中晚期，失去R0手術機會。放射治療在某此方面可以彌補手術及化療不足，但由于胃的部位特殊，周圍有較多臟器，所以在常規情況下胃癌不適合放療。近年興起的靶向治療也只適用于一些特定人群，且其有效性也不高［6］。目前新輔助化療及姑息化療是中晚期胃癌的主要治療手段。因單藥化療有效率低，很少用于晚期胃癌常規化療；三藥聯合化療方案副作用大，大多數患者無法耐受。故目前胃癌化療常用氟脲苷＋紫杉醇或多西他賽或奧沙利鉑為框架的二藥聯合方案治療［7］。化療在縮小瘤體方面有一定的優勢，但也帶來較大的副作用。而中醫藥治療因為其可以增效減毒，受到人們重視。

中醫學認為，胃癌病因是由素體稟賦不足，陽氣虛弱，飲食不慎，過食寒冷，外感寒邪，情志不暢，勞累過度等所致［8］。若稟賦不足，腎陽不足，脾陽不運，運化功能差，則易生濕、生痰，久之易聚積成瘤。嗜食生冷或過用苦寒之物（如過用濫用抗生素），脾陽受損，升降失司，運化失常，水谷不運，從而凝聚成痰濁；或因情志不暢，過度思慮，欲望過甚，脾氣急躁，導致肝木不疏，肝木克土，影響脾胃功能；或勞累過度（如熬夜、房勞），損傷腎陽，火不暖土，或飲食失常，損傷脾胃；或感受寒邪，寒性收引，血液凝滯，日久則痰濁、血瘀、寒凝互結而成腫瘤。故在胃癌發生發展過程中，機體陽氣虧虛為本，痰、瘀、毒為標。《素問·陰陽應象大論》云：“陽化氣，陰成形。”《素問·百病始生》：“積之始生，得寒乃生。”機體陽氣不足，不能溫化體內痰濁水飲，推動無力，氣血津液也易凝滯不暢，容易在體內陽虛之處痰瘀互結而成胃積。反之，機體陽氣功能正常，痰濁得化，氣血得行，停留于局部的腫塊也容易化為無形之氣，腫塊得以消減。現代研究認為，細胞分化與凋亡屬于“陽化氣”功能，而細胞增殖屬于“陰成形”功能［9］。陽虛陰盛則細胞凋亡低下而增長旺盛，腫瘤增大。反之，機體陽氣充足，則能促進腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤細胞生長。現代眾多中醫也認為機體陽虛是惡性腫瘤發生、發展、轉移的重要原因，治療上采用溫陽益氣法可有效控制腫瘤的生長。如蔣士卿教授認為惡性腫瘤屬本虛標實之證，本虛以腎陽虛為主，標實以氣滯、痰凝、濕阻及血瘀為主［10］。黃金昶［11］發現陽虛之人易患腫瘤，當腫瘤發展至晚期時也多兼有陽虛癥狀。機體陽虛，體內就容易結成小塊，逐漸增大形成腫瘤，治療上要護陽保陽溫陽，保住患者的陽氣，待體內陽氣充足后就能以攻下法治療腫瘤［12］。所以治療晚期胃癌，以溫陽益氣入手，扶陽抑陰，輔以化痰理氣活血解毒之品，是提高療效關鍵所在。溫陽益氣復方含附子理中湯，治療證屬中焦陽虛、失其溫運的病證。方中制附子溫脾暖胃，溫腎散寒，能通行十二經及五臟六腑陽氣，為回陽第一要藥［13］；干姜與附子協同溫補中焦；白術健脾，與附子協同溫化寒濕［14］；甘草解毒；太子參補益中氣；枳殼理氣，氣行血亦行，桃仁活血不破血，兩者合用改善寒凝血瘀狀態；連翹與山慈姑清熱解毒散結，減輕有形之積久郁化火之勢；瓜蔞皮軟堅化痰散結。溫陽益氣復方寒溫并用，側重溫陽，溫補脾腎，標本兼顧，可散寒凝，化痰理氣，活血解毒。現代眾多基礎及臨床研究也證實，溫陽益氣可以促進腫瘤細胞凋亡，改善癥狀及免疫功能［15－16］；溫陽法治療腫瘤可以提高自然殺傷（NK）細胞及IL－2含量，增強免疫功能［17］。對溫陽代表藥物附子的研究也發現其具有抗腫瘤活性，且藥理研究研究發現，烏頭堿濃度200μg／mL時可完全抑制人胃癌細胞，并抑制其有絲分裂［18］。

胃癌的發生與機體免疫功能密切相關，而以輔助性T細胞（Th）為主的細胞免疫是抗腫瘤免疫的主要方面。根據Th細胞分泌不同細胞因子，分為Th1和Th2細胞，Th1細胞分泌的IFN－γ、TNF－α具有增強殺傷腫瘤細胞作用。Th2細胞分泌的IL－4、IL－10具有抑制腫瘤免疫應答作用。正常情況下，Th1／Th2細胞相互制約，保持動態平衡。而在胃癌患者中，Th1／Th2平衡失調，Th1向Th2漂移，導致IFN－γ、TNF－α分泌減少，IL－4、IL－10分泌增多，從而抑制機體組織的抗腫瘤免疫反應［19－20］。

我們應用溫陽益氣法治療胃癌，在中醫癥狀改善方面，治療組療效優于對照組（P＜0.05）。提示溫陽益氣法能明顯改善陽虛型胃癌患者的癥狀。免疫指標方面，2組治療后治療組IFN－γ、TNF－α因子較治療前升高，IL－10因子較治療前下降（P＜0.05），IL－4無明顯改善；與對照組比較，IFN－γ、TNF－α升高，IL－4、IL－10降低（P＜0.05）。說明溫陽益氣法能提高陽虛型胃癌患者免疫功能。在骨髓抑制方面，治療組白細胞及紅細胞抑制發生率低于對照組（P＜0.05）。說明溫陽益氣復方中藥能降低化療所致骨髓抑制反應。雖然治療組血小板抑制發生率低于對照組，但比較差異無統計學意義（P＜0.05），可能與血小板再生速度較慢有關。

綜上所述，溫陽益氣法聯合化療可以改善陽虛型胃癌患者的臨床癥狀，提高免疫力，減少骨髓抑制發生率，臨床使用安全。

［1］ 鄭朝旭，鄭榮壽，張思維，等.中國2010年胃癌發病與死亡分析［J］.中國腫瘤，2014，23（10）：795－800.

［2］ 湯釗猷.現代腫瘤學［M］.2版.上海：上海醫科大學出版社，2000：695.

［3］ 孫燕.內科腫瘤學［M］.北京：人民衛生出版社，2001：996－997.

［4］ 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則（試行）［M］.北京：中國醫藥科技出版社，2002：385－388.

［5］ 中華醫學會外科學分會腹腔鏡與內鏡外科學組.腹腔鏡胃癌手術操作指南（2007版）［J］.中華消化外科雜志，2007，6（6）：476－480.

［6］ Bang YJ，Van Cutsem E，Feyereislova A，et al.Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2－positive advanced gastric or gastro－oesophageal junction cancer（ToGA）：a phase 3，open－label，randomised controlled trial［J］.Lancet，2010，376（9749）：687－697.

［7］ 周寧寧，周中梅，劉茂珍，等.紫杉醇和5－氟尿嘧啶／醛氫葉酸雙周療法治療晚期胃癌的初步報告［J］.癌癥，2003，22（8）：867－869.

［8］ 蔣倩，霍介格，王小寧.溫陽法治療胃癌探要［J］.吉林中醫藥，2014，34（2）：125－127.

［9］ 伍耀衡.含烏頭堿類物質為主的中藥溫陽制劑抗腫瘤研究進展［J］.河北中醫，2007，29（5）：468－470.

［10］ 裴俊文.蔣士卿教授運用溫陽法治療惡性腫瘤經驗［J］.河南中醫，2009，29（2）：129－130.

［11］ 黃金昶.“以毒攻毒”“溫陽”“破瘀”“通利二便”四法治療腫瘤之我見［J］.中國臨床醫生，2005，33（10）：51－52.

［12］ 薛雪.溫陽法辨治腫瘤思考［J］.吉林中醫藥，2011，31（3）：201－203.

［13］ 張曉琳，胥筱云，王寅.《嚴氏濟生方》附子方藥配伍規律探究［J］.云南中醫學院學報，2012，35（1）：16－19.

［14］ 田同德，楊峰，岳立云，等.陽和湯對晚期胃癌陽虛證患者的化療增效及其對腫瘤炎癥因子，Treg，MDSCs水平的影響［J］.中國實驗方劑學雜志，2016，22（22）：160－164.

［15］ 高靜東，陳嘉璐，李湧健，等.四逆湯組成藥物不同配伍對Lewis肺癌小鼠血清血管內皮生長因子表達的影響［J］.北京中醫藥大學學報，2012，35（7）：470－474.

［16］ 謝安衛，韓俊.益氣溫陽湯治療腫瘤化療引起白細胞減少臨床研究［J］.遼寧中醫藥大學學報，2010， 12（1）：140－141.

［17］ 童光東，袁靜，劉惠玲，等.溫補培元方對脾虛與脾腎陽虛模型細胞免疫功能的實驗研究［J］.中國中西醫結合消化雜志，2001，9（1）：8－10.

［18］ 李敏民.烏頭注射液治療晚期消化道腫瘤簡況［J］.中醫藥研究參考資料，1984，（1）：10－11.

［19］ 周衛江.胃癌患者外周血Th1／Th2檢測及其臨床意義［J］.全科醫學臨床與教育，2013，11（3）：275－277.

［20］ 李巖，梁婧，劉文波，等.化療對胃癌Th1和Th2類細胞因子漂移的影響及臨床意義［J］.中華腫瘤雜志，2004，26（12）：732－734.

C linical observation of W enyang－yiqi therapy ad juvant chem otherapy on gastric cancer patients w ith yang－deficiency type

LITianchuan，CHEN Naijie，CHEN Yunying，et al．
Department of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，Fujian Province Cancer Hospital，Fujian，Fuzhou 350014

Objective To observe the clinical effects of Wenyang－yiqi therapy adjuvant chemotherapy on the treatment of gastric cancer patients with yang－deficiency type.M ethods 82 gastric cancer patients with yang－deficiency type were randomly divided into 2 groups.41 cases in the control group were singly treated by chemotherapy，and 41 cases in the treatment group were treated by traditional Chinesemedicine compound prescriptions of Wenyang－yiqi for oral，continuously for 20 d.The improvement of yang－deficiency symptoms，the changes ofmyelosuppression and cellular immunity factor including interferon－gamma（IFN－γ），tumor necrosis factor－alpha（TNF－α）interleukin 4（IL－4）and IL－10 before and after treatmentwere observed in two groups.The improvement rate of traditional Chinesemedicine（TCM）symptomswas evaluated.Results The improvement rate of TCM symptoms in the treatmentgroup（85.37%）was superior to that in the control group（39.02%，P＜0.05）.The IFN－γand TNF－αafter treatment increased in the treatment group，and IL－10 reduced（P＜0.05），IL－4 with no improvement（P＞0.05）.The IFN－γand TNF－αafter treatment increased in the treatment group，which were higher than that in the control group，IL－4 and IL－10 was lower（P＜0.05）.The incidence of leukocyte and erythrocyte inhibition after treatment in the treatment group were lower than that in the control group（P＜0.05）. There was no statistical difference on the incidence of platelet inhibition between the two groups（P＞0.05）.Conclusions Wenyang－yiqi therapy on the treatmentof gastric cancerwith yang－deficiency type can improve its clinical symptoms，improve immunity，reduce bonemarrow suppression reaction caused by chemotherapy，use safely.

Wenyang－yiqi；Gastric cancer；Combined therapy of Chinese and western medic ine

R735.205.8

A

1002－2619（2017）08－1211－05

2017－03－11）

（本文編輯：李珊珊）

10．3969／j．issn．1002－2619．2017．08．023

※項目來源：福建中醫藥大學校管科研項目（編號：XB2014095）△通訊作者：福建省腫瘤醫院中西醫結合科，福建 福州

350014

李天傳（1973—），男，主治醫師，碩士。研究方向：惡性腫瘤中西醫結合治療。