血管母細胞瘤5例臨床病理觀察

王 正，王艷芬，蔣淑婉，劉 爽，丁永玲

血管母細胞瘤5例臨床病理觀察

王 正，王艷芬，蔣淑婉，劉 爽，丁永玲

目的 探討血管母細胞瘤(hemangioblastoma, HB)的臨床病理學特征、免疫表型、診斷及鑒別診斷。方法 回顧性分析5例中樞神經系統HB的臨床資料、病理學和免疫表型特征并復習相關文獻。結果 5例HB臨床表現主要為頭痛、頭暈、下肢乏力、行走不穩等。影像學檢查均提示腦實性或囊實性占位。鏡下腫瘤主要由間質細胞及豐富的毛細血管構成。免疫表型：間質細胞表達NSE、S-100、CD56、vimentin、Inhibin-α，不表達GFAP、CD10、EMA、CgA和Syn，血管內皮細胞均表達CD31、CD34，Ki-67增殖指數均<2%。結論 HB是一種少見的中樞神經系統腫瘤，影像學檢查具有一定的提示作用。鏡下主要由腫瘤性間質細胞和不同成熟階段的毛細血管構成，結合病理組織學和免疫表型特點可診斷。

中樞神經系統腫瘤；血管母細胞瘤；臨床病理；免疫組織化學

血管母細胞瘤(hemangioblastoma, HB)是一種少見的神經系統腫瘤，好發于小腦半球，但也可見于腦干、脊髓等中樞神經系統的其它部位。HB多為散發，也可與Von Hippel-Lindau綜合征(簡稱VHL綜合征)相關而呈家族遺傳性。回顧性分析5例HB的臨床病理學特征、生物學行為及鑒別診斷，旨在提高對其的認識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 收集2010年～2016年揚州大學附屬醫院診治的5例HB，其中男性2例，女性3例，年齡18～68歲，平均年齡37.8歲。患者因頭痛、頭暈、下肢乏力、行走不穩等癥狀入院。影像學檢查均提示小腦實性或囊實性占位。其中3例為囊實性占位，MRI顯示為邊緣光滑、境界清楚的囊實性病灶，增強后囊腔及囊壁未見強化，壁內小結節顯著均勻強化(圖1)，腫瘤周圍可見水腫帶，其中1例腫瘤周圍見粗大血管影。另外2例為實性占位，MRI顯示T1WI上以稍低信號為主，T2WI上以稍長T2信號為主，腫瘤內信號欠均勻，境界清楚，腫瘤周圍見水腫帶。其中例2為復發病例，例4合并VHL綜合征其它病變。隨訪至2017年3月，例4于2015年2月出現腎透明細胞癌右枕葉轉移，2017年2月腎透明細胞癌右外耳道轉移，患者目前一般狀況較差。其余病例均未見明顯復發、轉移，患者一般狀況較好(表1)。

圖1 MRI顯示為邊緣光滑、境界尚清的囊實性病灶，增強后囊腔及囊壁未見強化，壁內結節顯著均勻強化

1.2 方法 手術切除標本經10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，常規切片，分別行HE和免疫組化染色。免疫組化染色采用EnVision兩步法。所選一抗S-100、CD56、NSE、vimentin、CD31、CD34、GFAP、CD10、EMA、CgA、Syn、Ki-67、Inhibin-α均購自北京中杉金橋公司，采用Ventana全自動免疫組化染色儀進行染色。

2 結果

2.1 眼觀 腫瘤直徑0.8～4 cm不等，切面灰紅色或暗紅色，無明顯包膜，質地較軟，部分腫瘤囊性變，部分腫瘤破碎。

2.2 鏡檢 腫瘤主要由兩種成分構成：間質細胞及豐富的毛細血管(圖2)，間質細胞呈圓形、卵圓形或短梭形，胞質豐富、淡染或呈空泡狀，呈“透明細胞”改變(圖3)，與腎臟透明細胞癌極其相似。胞核圓形，大小不一，偶見異型性和染色質深染的核，核分裂象罕見，部分病例可見瘤巨細胞(圖4)。間質細胞散在或呈巢片狀分布于毛細血管網間。

2.3 免疫表型 間質細胞均表達NSE(圖5)、S-100(圖6)、CD56、vimentin，其中3例表達Inhibin-α，均不表達GFAP、CD10、EMA、CgA和Syn。血管內皮細胞均表達CD31、CD34(圖7)，而間質細胞均不表達。血管內皮細胞也可表達vimentin，Ki-67增殖指數均<2%。

3 討論

3.1 臨床特征 HB是一種好發于小腦半球少見的神經系統腫瘤，屬WHOⅠ級。可發生于中樞神經系統的任何部位，分為散發性和家族遺傳性(后者即VHL綜合征)兩種[1]。散發腫瘤主要發生在小腦，而VHL綜合征相關者為多發，還可以累及腦干、脊髓和神經根，極少數病例還可以發生于垂體[2]。HB通常發生于成人，與散發性相比，伴有VHL綜合征的HB多見于年輕患者。VHL綜合征是一種位于染色體3p25-26的VHL腫瘤抑制基因種系突變所致的常染色體顯性遺傳病，以中樞神經系統HB、視網膜HB、腎細胞癌、腎囊腫、嗜鉻細胞瘤、胰腺內分泌腫瘤、胰腺囊腫、內耳淋巴囊瘤和附睪乳頭狀囊腺瘤等為特點[1]。影像學上HB分為囊性型和實性型，囊性型典型表現為大囊小結節，MRI平掃囊性部分T1WI呈略高于腦脊液低信號、T2WI高信號，瘤結節T1WI呈略低信號，增強后明顯強化，瘤周無或輕度水腫[3]。實性型在T1WI呈等、稍低信號混雜，T2WI呈等、高信號混雜占位效應明顯而水腫輕；腫瘤內部信號欠均勻[4]；瘤內及腫瘤周圍見多發異常血管影，增強掃描實性腫瘤均顯著強化。血管造影表現為瘤結節或實質部分致密染色，可見早期引流靜脈和血管充盈。因此臨床上常根據腫瘤的好發部位及影像學特征作出初步診斷。

表1 5例血管母細胞瘤的臨床資料

②③④⑤⑥⑦

圖2 腫瘤由間質細胞及豐富的毛細血管構成 圖3 間質細胞呈圓形、卵圓形或短梭形，胞質豐富、淡染或呈空泡狀，呈“透明細胞”改變 圖4 腫瘤組織中可見瘤巨細胞 圖5 間質細胞表達NSE，EnVision兩步法 圖6 間質細胞表達S-100，EnVision兩步法 圖7 血管內皮細胞表達CD34，EnVision兩步法

3.2 病理特征 腫瘤大體表現為囊性或實性腫塊。囊性者囊內見淡黃色清亮液體，囊內可見附壁結節，腫瘤境界清楚，血供豐富。實性者腫瘤境界清楚，顏色鮮紅，血供豐富。組織學上HB主要由兩種成分構成：間質細胞及豐富的毛細血管，其中間質細胞代表腫瘤的瘤性成分，呈圓形、卵圓形或短梭形，胞質豐富、淡染或呈空泡狀，胞核圓形，大小不一，偶見異型性和染色質深染的核，核分裂象罕見。間質細胞最特異的表現是胞質內可見大量含脂質的小泡，導致其特征性的“透明細胞”改變，與腎透明細胞癌相似。間質細胞散在或呈巢片狀分布于毛細血管網間。由于腫瘤富于血管，可發生瘤內出血。由于血管與間質細胞比例、間質細胞脂化程度、血管排列方式的差異，造成腫瘤組織形態多樣[5]。

3.3 免疫表型 腫瘤間質細胞與毛細血管內皮細胞的免疫表型不同。間質細胞表達NSE、S-100、CD56、vimentin、Inhibin-α，可表達EGFR、VEGF，不表達GFAP、CgA和Syn，血管內皮細胞均表達CD31、CD34和FⅧRAg，而間質細胞均陰性。血管內皮細胞也可表達vimentin，Ki-67陽性細胞數較少。最新研究[6]表明間質細胞恒定表達Galectin-3，可作為診斷HB的標記，這為血管母細胞的診斷提供新思路，也有待于進一步的研究和證實。

3.4 鑒別診斷 (1)轉移性腎透明細胞癌：腎透明細胞癌也是由胞質透明的細胞和豐富的血竇構成，但腫瘤細胞也可呈嗜酸性，常呈實性巢索狀、管狀、腺泡狀或乳頭狀結構排列。多見于老年人，臨床表現為血尿、腎區疼痛。免疫組化標記透明細胞CK、EMA、CD10陽性，而HB中陰性。(2)小腦血管瘤型腦膜瘤：與HB相比，血管瘤型腦膜瘤多發生于腦表面與腦膜相關，鏡下血管腔小到中等，管壁薄或厚，大部分小血管壁透明變性。而HB多位于小腦實質內，血管多為薄壁的毛細血管，且血管間有散在或呈巢片狀的透明細胞。免疫組化標記血管瘤型腦膜瘤表達EMA。(3)毛細胞型星形細胞瘤：毛細胞型星形細胞瘤常發生于兒童和年輕人，多發生于20歲前。影像學表現與HB相似，但鏡下表現為組織雙相型，包括由含Rosenthal纖維的雙極細胞致密區和伴微囊和顆粒小體的多級細胞疏松區，雙極細胞表現為長長的毛發樣突起，核長梭形，常與Rosenthal纖維相伴行，免疫組化標記前者GFAP陽性、NSE陰性，后者GFAP陰性、NSE陽性。

3.5 生物學行為、治療及預后 HB是中樞神經系統的少見良性腫瘤，屬WHOⅠ級。其生物學行為并不確定，部分患者可復發，所以即使臨床過程為良性并且腫塊完全切除仍需長期隨訪以防止復發[7]。特別是VHL綜合征患者[8]，長期隨訪中發現疾病呈進展性過程，不僅HB可復發，與VHL綜合征相關的疾病病情會惡化，如腎囊腫會進展為腎細胞癌。因此VHL綜合征患者的HB即使手術切除后仍需長期隨訪。對于HB患者來說，手術切除仍是目前最主要的治療方法。最新研究指出某些藥物能夠起到一定的治療作用，有文獻指出心得安[9]能夠降低HB的生存力，引起細胞凋亡。帕唑帕尼能夠改善伴有VHL綜合征復發患者的臨床狀況[10]。也有研究[11]指出蘭尼單抗能夠治療視網膜HB。這些研究對該腫瘤的藥物治療提供方向，當然確切的臨床療效有待于進一步的臨床研究及相關臨床試驗來驗證。目前而言，該腫瘤早期診斷、手術和立體定向放射外科的結合被認為是最合適的干預手段。

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揚州大學附屬醫院病理科，揚州 225001

王 正，女，碩士，副主任醫師。E-mail: 464247838@qq.com 丁永玲，女，主任醫師，通訊作者。E-mail: yzyydyl@126.com

時間：2017-8-20 15:27 網絡出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170820.1527.020.html

R 739.4

A

1001-7399(2017)08-0915-03

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.08.020

接受日期：2017-04-06