輔酶Q10聯(lián)合曲美他嗪對老年慢性心力衰竭病人心臟功能及BNP、6 min步行距離的影響

，， ，， ，

輔酶Q10聯(lián)合曲美他嗪對老年慢性心力衰竭病人心臟功能及BNP、6 min步行距離的影響

王磊1，常海霞1，王軍2，劉樹文1，張濤1，秦建寧1

目的研究輔酶Q10聯(lián)合曲美他嗪治療老年慢性心力衰竭(CHF)的臨床療效及對心功能的影響。方法選取我院2014年6月—2016年6月收治的老年CHF病人225例，采用隨機(jī)數(shù)字法分為對照組(110例)和觀察組(115例)。對照組給予常規(guī)抗心力衰竭治療，在此基礎(chǔ)上，觀察組病人口服輔酶Q10和曲美他嗪治療。比較兩組治療療效和不良反應(yīng)發(fā)生率，觀察兩組治療前后心率(HR)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、血漿腦鈉肽(BNP)、6 min步行距離(6MWT)。結(jié)果觀察組治療總有效率(92.17%)明顯高于對照組(74.54%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=12.72，P=0.00)；治療后，觀察組HR、6MWT、LVEDD及血清BNP水平均明顯低于對照組(P<0.05)，LVEF明顯高于對照組(P<0.05)；兩組病人不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論輔酶Q10聯(lián)合曲美他嗪能明顯提高老年CHF病人的治療療效，并能改善病人的心臟功能，且安全性高。

慢性心力衰竭；輔酶Q10；曲美他嗪；心功能；腦鈉肽；6 min步行距離

心力衰竭是各類心臟疾病發(fā)展的最嚴(yán)重和最終階段，包括心肌梗死、心肌炎癥、血流動力異常等，是一種復(fù)雜的綜合征[1]。慢性心力衰竭(CHF)是臨床常見疾病，又稱為充血性心力衰竭，CHF所引起的心肌損傷，可造成心臟結(jié)構(gòu)及功能損害，心臟充盈及射血功能降低，導(dǎo)致全身組織器官有效血氧灌注不足，出現(xiàn)呼吸困難、乏力、體液潴留，嚴(yán)重影響病人的生命健康及生活質(zhì)量。研究顯示，CHF在老年人群中較為常見，發(fā)病率達(dá)6.0%～10.0%[2]，在75歲人群中這一數(shù)據(jù)達(dá)10.0%以上，并與年齡呈正相關(guān)，且發(fā)病率呈逐年上升之勢，嚴(yán)重威脅著老年人群的身心健康。因此，對于老年CHF的治療受到臨床廣泛關(guān)注，不僅需改善病人的臨床癥狀及生活質(zhì)量，且需加強(qiáng)對心功能的改善。吸氧、利尿劑、強(qiáng)心擴(kuò)血管藥物及各種支持治療是老年CHF的常規(guī)治療手段，能一定程度改善病人癥狀，但整體療效欠佳[3]。研究顯示[4]，輔酶Q10具有較高的心臟保護(hù)作用，屬于脂溶性抗氧化劑，曲美他嗪屬于哌嗪類藥物，具有抗心肌缺血、促葡萄糖氧化及增強(qiáng)心肌收縮功能等作用[5]。目前，輔酶Q10和曲美他嗪在CHF治療中均有應(yīng)用，并可提高臨床治療療效。本研究觀察輔酶Q10聯(lián)合曲美他嗪治療老年CHF的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2014年6月—2016年6月收治的老年CHF病人225例，納入標(biāo)準(zhǔn)[6]：①符合美國心臟病學(xué)會(ACC)/美國心臟學(xué)會(AHA)擬定的CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥60歲；③紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級為Ⅱ級～Ⅳ級；④未合并嚴(yán)重的腦實質(zhì)及血管、肝、腎、肺等器官組織疾病；⑤均自愿參加并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并冠心病、嚴(yán)重心律失常、病毒性心肌炎、急性心衰等其他心臟疾病；②近3個月內(nèi)出現(xiàn)急性心肌梗死；③伴有嚴(yán)重的肝腎功能不全者；④合并嚴(yán)重的全身各系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤；⑤慢性阻塞性肺疾病(COPD)、氣管痙攣等疾病；⑥本研究藥物過敏、妊娠期或哺乳期婦女。采用隨機(jī)數(shù)字法將其分為對照組(110例)和觀察組(115例)。對照組男71例，女39例；年齡61歲～80歲(67.94歲±6.73歲)；NYHA分級：Ⅱ級36例，Ⅲ級61例，Ⅳ級13例。觀察組男74例，女41例；年齡60歲～82歲(68.15歲±6.82歲)；NYHA分級：Ⅱ級37例，Ⅲ級63例，Ⅳ級15例。兩組病人性別、年齡、心功能等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)院內(nèi)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 方法 兩組病人均按照CHF治療指南行常規(guī)抗心力衰竭治療，包括吸氧、營養(yǎng)支持、休息、利尿劑、β受體阻滯劑、強(qiáng)心劑、血管擴(kuò)張劑、抗凝劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、他汀類、硝酸酯類及螺內(nèi)酯等藥物，對于NYHA心功能Ⅳ級病人加用地高辛治療。在此基礎(chǔ)上，觀察組病人口服鹽酸曲美他嗪(瑞陽制藥有限公司，批號：H20066534)治療，每次20 mg，3次/天，同時口服輔酶Q10片(昆明積大制藥股份有限公司，批號：H19994014)，每次10 mg，3次/天。兩組病人均連續(xù)治療6周，治療期間根據(jù)病人病情優(yōu)化常規(guī)抗心力衰竭治療方案，并密切觀察藥物不良反應(yīng)及其他意外事件。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組病人的臨床療效；觀察兩組病人治療前后心率(HR)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、血漿腦鈉肽(BNP)、6 min步行距離(6MWT)變化；觀察兩組病人治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。LEVF和LVEDD采用飛利浦HD9彩色超聲診斷儀測量，血清BNP水平采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 臨床療效參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中擬定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[7]。顯效：NYHA分級改善2級及以上，LVEF提高20.0%以上，病人臨床癥狀及體征基本消失；有效：NYHA分級改善1級，LVEF提高在10.0%～20.0%，臨床癥狀及體征有所改善；NYHA分級無變化或增加，臨床癥狀、體征無改善或加重。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率為92.17%，對照組治療總有效率為74.54%，觀察組優(yōu)于對照組(χ2=12.72，P=0.00)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較 兩組治療前HR、LVEF及LEVDD比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組HR和LVEDD明顯低于對照組(P<0.01)，LVEF明顯高于對照組(P<0.01)。詳見表2。

組別n HR(次/min) 治療前治療后 LVEF(%) 治療前治療后 LVEDD(mm) 治療前治療后對照組110103.16±12.8190.11±10.231)37.92±9.5042.68±8.651)65.40±5.1761.29±4.751)觀察組115102.79±12.6778.45±9.261)38.13±9.3748.07±9.141)65.24±5.3157.82±4.481)t值0.228.95-0.13-5.080.126.36P0.830.000.900.000.910.00 與同組治療前比較,1)P<0.05。

2.3 兩組治療前后血清BNP水平和6MWT比較 兩組治療前血清BNP水平和6MWT比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組血清BNP水平和6MWT均明顯低于對照組(P<0.01)。詳見表3。

組別n BNP(ng/L) 治療前治療后 6MWT(m) 治療前治療后對照組110545.27±62.08427.69±51.461)216.29±44.15371.24±53.821)觀察組115548.13±60.95309.63±43.061)220.13±45.03286.53±51.651)t值-0.16-18.63-0.2612.04P0.870.000.800.00 與同組治療前比較,1)P<0.05。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀察組病人治療期間共出現(xiàn)3例腹脹、2例惡心，對照組病人治療期間出現(xiàn)2例腹脹、4例惡心以及1例進(jìn)展為室性心動過速，兩組病人均無肝腎功能異常及血糖明顯變化。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

CHF是指各種心臟疾病發(fā)展至終末期表現(xiàn)出的復(fù)雜綜合征，多見于老年人，可導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變，最終導(dǎo)致心室泵血和(或)充盈功能降低，且病情呈進(jìn)行性發(fā)展，病人5年生存率與惡性腫瘤相仿，嚴(yán)重影響病人的生命健康。研究顯示[8]：機(jī)體免疫功能受損、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)失衡等因素所致的心室結(jié)構(gòu)重塑，是CHF的主要發(fā)病機(jī)制，同時交感神經(jīng)興奮及迷走神經(jīng)抑制過度，還可導(dǎo)致機(jī)體自主神經(jīng)功能失衡，影響心血管自我調(diào)節(jié)功能，加重心肌的損傷，造成病人病情的惡化[9]。由于心肌細(xì)胞長期缺氧及高負(fù)荷，導(dǎo)致心室代償性肥厚，受損心肌常存在“能量饑餓”，出現(xiàn)大量自由基和酸性代謝物，加重神經(jīng)自主功能紊亂，促進(jìn)心肌病理性肥厚。研究證實[10]：CHF已成為當(dāng)今世界危害人類健康的主要心血管病癥，因此其治療也成為臨床熱點研究課題。目前，常規(guī)抗心力衰竭，包括利尿劑、β受體阻滯劑、強(qiáng)心劑、血管擴(kuò)張劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)等，雖能減輕心臟負(fù)荷，抑制機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)活性，提高心肌正性肌力，進(jìn)而改善心臟功能，但研究發(fā)現(xiàn)[7]，持續(xù)給予利尿劑，可能會造成維生素、微量元素等的流失，從而影響臨床治療療效，因此常規(guī)治療整體效果欠佳，無法根本解決心肌代謝狀況，部分病人病情可出現(xiàn)進(jìn)行性加重，甚至危及生命。

多項研究證實[11-12]：解決CHF病人心肌代謝問題，是提高預(yù)后質(zhì)量的關(guān)鍵，而心肌能量由線粒體中游離脂肪酸(FFA)和葡萄糖氧化代謝生成，其中葡萄糖氧化代謝效率高，且耗氧量更低，但在CHF發(fā)展至后期，細(xì)胞代謝出現(xiàn)以FFA為主的轉(zhuǎn)變，加重心肌代謝障礙。曲美他嗪屬于新型哌嗪類衍生物，可選擇性抑制線粒體長鏈3-酮酰輔酶A硫解酶(3-KAT)活性，并可抑制FFA氧化過程，從而促進(jìn)心肌細(xì)胞葡萄糖的氧化和利用，逆轉(zhuǎn)FFA和葡萄糖代謝比例，提高心肌細(xì)胞氧利用率，減少氧自由基生成，減輕心肌細(xì)胞酸中毒、鈣離子負(fù)荷，改善病人心臟功能[13]。研究顯示：曲美他嗪還能提高糖酵解和氧化之間的偶聯(lián)平衡，降低胞內(nèi)酸性產(chǎn)物含量，進(jìn)而保護(hù)心肌細(xì)胞。國內(nèi)一項META分析顯示[14]：曲美他嗪治療CHF，能明顯提高病人LVEF和運動耐受，降低LVEDD和BNP以及心血管住院風(fēng)險，可從多途徑改善心臟功能。輔酶Q10是線粒體中呼吸鏈重要組成部分，在心肌細(xì)胞線粒體中含量較高，具有傳遞、轉(zhuǎn)移電子功能，促進(jìn)線粒體氧化磷酸化合成三磷酸腺苷(ATP)，從而保障心肌細(xì)胞生理功能。研究顯示[15]：CHF病人血液輔酶Q10水平普遍降低，尤其老年病人下降最為明顯，且水平下降可直接反映臨床癥狀及心功能，可作為預(yù)測CHF致死的獨立危險因子。研究證實[16]：提高CHF病人血清輔酶Q10水平，能明顯改善心肌細(xì)胞能量代謝，減輕缺血再灌注損傷，增強(qiáng)病人心功能及運動耐受[17]。同時還具有抗氧化和膜穩(wěn)定作用，修復(fù)損傷線粒體進(jìn)而提高能力代謝，進(jìn)一步改善心功能。國外大量研究顯示[18-19]：CHF病人補(bǔ)充外源性輔酶Q10，可提高心肌細(xì)胞內(nèi)輔酶Q10含量，促進(jìn)能量合成與代謝，增強(qiáng)心肌收縮能力。

本研究采用輔酶Q10聯(lián)合曲美他嗪輔助治療老年CHF，結(jié)果顯示：觀察組治療總有效率明顯高于對照組，治療后LVEF、6MWT明顯提升，而HR、LEVDD、BNP明顯降低，均優(yōu)于對照組，且均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，表明輔酶Q10聯(lián)合曲美他嗪治療能有效改善CHF病人心臟收縮功能，促進(jìn)心室的重構(gòu)，改善CHF病人臨床癥狀，且安全性較高。

綜上所述，輔酶Q10聯(lián)合曲美他嗪能明顯提高老年CHF病人的治療療效，并能改善病人的心臟功能，且治療安全性高。

[1] Mischley LK，Allen J，Bradley R.Coenzyme Q10deficiency in patients with Parkinson’s disease.[J].Journal of the Neurological Sciences，2012，318(1-2)：72-75.

[2] Alehagen U，Johansson P，Bj?rnstedt M，et al.Cardiovascular mortality and N-terminal-proBNP reduced after combined selenium and coenzyme Q10supplementation：a 5-year prospective randomized double-blind placebo-controlled trial among elderly Swedish citizens[J].International Journal of Cardiology，2013，167(5)：1860-1865.

[3] Farhangi MA，Alipour B，Jafarvand E，et al.Oral Coenzyme Q10supplementation in patients with nonalcoholic fatty liver disease：effects on serum vaspin，chemerin，pentraxin 3，insulin resistance and oxidative stress[J].Archives of Medical Research，2014，45(7)：589-595.

[4] Johansson P，Dahlstr?m O，Dahlstr?m U.Improved health-related quality of life，and more days out of hospital with supplementation with selenium and coenzyme Q10combined.Results from a double blind，placebo-controlled prospective study[J].The Journal of Nutrition，Health & Aging，2015，19(9)：1-8.

[5] Doimo M，Trevisson E，Airik R，et al.Effect of vanillic acid on COQ6 mutants identified in patients with coenzyme Q10deficiency[J].Biochim Biophys Acta，2013，1842(1)：1-6.

[6] Dinicolantonio JJ，Bhutani J，Mccarty MF，et al.Coenzyme Q10for the treatment of heart failure：a review of the literature[J].Open Heart，2015，2(1)：326-331.

[7] Ishino M，Shishido T，Watanabe T，et al.OE-083 plasma coenzyme Q10(CoQ10) levels in chronic heart failure (CHF) patients of current standard therapies[OE14，heart failure (Biomarker) (M)，oral presentation (English)，The 73rd Annual Scientific Meeting of The Japanese Circulation Society][J].Infect Chemother，2015，47(1)：68-79.

[8] Pourmoghaddas M，Rabbani M，Shahabi J，et al.Combination of atorvastatin/coenzyme Q10as adjunctive treatment in congestive heart failure：a double-blind randomized placebo-controlled clinical trial.[J].Arya Atherosclerosis，2014，10(1)：1-5.

[9] Dzugkoev SG，Kaloeva MB，Dzugkoeva FS.Effect of combination therapy with coenzyme Q10on functional and metabolic parameters in patients with type 1 diabetes mellitus[J].Bulletin of Experimental Biology and Medicine，2012，152(3)：364-366.

[10] Chu CS，Chu CL，Lu HE.Regain of visuospatial capacity after coenzyme Q10in a patient with mitochondrial myopathy，encephalopathy，lactic acidosis and stroke-like episodes：a case report[J].Acta Neuropsychiatrica，2012，24(3)：186-188.

[11] Mortensen SA，Kumar A，Dolliner P，et al.ASSA13-13-1 long-term results with coenzyme Q10as adjunctive therapy in chronic heart failure[J].Heart，2013，99(1)：55-56.

[12] Shen Q，Pierce JD.Supplementation of coenzyme Q10among patients with type 2 diabetes mellitus[J].Healthcare，2015，3(2)：296-309.

[13] Mortensen SA，Kumar A，Dolliner P，et al.The effect of coenzyme Q10on morbidity and mortality in chronic heart failure.Results from the Q-SYMBIO study[J].European Journal of Heart Failure，2013，12(23)：21-26.

[14] Gorgone G，Currò M，F(xiàn)erlazzo N，et al.Coenzyme Q10，hyperhomocysteinemia and MTHFR C677T polymorphism in levodopa-treated Parkinson’s disease patients[J].Neuro Molecular Medicine，2012，14(1)：84-90.

[15] Yuberoserrano EM，Gonzalezguardia L，Rangelzuiga O，et al.Postprandial antioxidant gene expression is modified by Mediterranean diet supplemented with coenzyme Q10in elderly men and women[J].Age (Dordr)，2013，35(1)：159-170.

[16] Mortensen SA，Rosenfeldt F，Kumar A，et al.The effect of coenzyme Q10on morbidity and mortality in chronic heart failure: results from Q-SYMBIO：a randomized double-blind trial[J].JACC Heart Failure，2014，2(6)：641-649.

[17] Parker BA，Gregory SM，Lorson L，et al.A randomized trial of coenzyme Q10in patients with statin myopathy：rationale and study design[J].Journal of Clinical Lipidology，2013，7(3)：187-193.

[18] Donnino MW.Ubiquinol (reduced Coenzyme Q10) in patients with severe sepsis or septic shock：a randomized，double-blind，placebo-controlled，pilot trial[J].Critical Care，2015，19(1)：1-11.

[19] Gonzálezguardia L，Yuberoserrano EM，Delgadolista J，et al.Effects of the mediterranean diet supplemented with coenzyme Q10on metabolomic profiles in elderly men and women[J].J Gerontol A Biol Sci Med Sci，2014，70(1)：78-84.

(本文編輯郭懷印)

1.陜西省西安市中心醫(yī)院(西安 710000)；2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院

常海霞，E-mail：liaoningsgm@163.com

信息：王磊，常海霞，王軍，等.輔酶Q10聯(lián)合曲美他嗪對老年慢性心力衰竭病人心臟功能及BNP、6 min步行距離的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(16)：2019-2022.

R541.6 R256.2

：Bdoi：10.3969/j.issn.1672-1349.2017.16.020

：1672-1349(2017)16-2019-04

2017-03-16)