尼莫地平聯合依達拉奉對高血壓腦出血病人腦血流動力學、氧化應激、VEGF、MAP水平的影響

尼莫地平聯合依達拉奉對高血壓腦出血病人腦血流動力學、氧化應激、VEGF、MAP水平的影響

哈斯木江熱合曼

目的觀察尼莫地平聯合依達拉奉治療治療高血壓腦出血的療效及對腦血流動力學、氧化應激、血管生長因子(VEGF)及平均動脈壓(MAP)水平的影響。方法將140例高血壓腦出血依據納入順序單雙號隨機分為觀察組和對照組，各70例。對照組在常規治療的基礎上給予依達拉奉，觀察組在對照組的基礎上給予尼莫地平。治療14 d，觀察兩組臨床療效及腦血流動力學參數[雙側大腦中動脈(MCA)、前動脈(ACA)的平均流速(Vm)、收縮期峰值血流速度(Vs)]、氧化應激指標[髓過氧化物酶(MPO)、脂質過氧化物(LPO)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)]、VEGF及MAP水平變化。結果觀察組總有效率為92.86%，對照組總有效率為80.00%，兩組總有效率比較差異有統計學意義(χ2=4.933，P<0.05)；治療后，兩組ACA、MCA的Vm、Vs水平均較治療前明顯上升(P<0.05)，且觀察組變化幅度均大于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后，兩組MPO、LPO、 MDA較治療前明顯下降，而SOD明顯上升(P<0.05)，觀察組變化幅度大于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后3 d、7 d、14 d，觀察組VEGF水平均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后3 d、7 d、14 d，各時間點觀察組MAP水平均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。結論尼莫地平聯合依達拉奉治療高血壓腦出血臨床療效確切，作用機制應與改善腦血流動力學、抑制氧化應激反應、調節VEGF表達及平穩降壓有關。

高血壓腦出血；尼莫地平；依達拉奉；腦血流動力學；氧化應激；血管生長因子；平均動脈壓

研究顯示，高血壓性腦出血(ICH)已占腦卒中發病率的50%以上，而其致殘率和致死率又顯著高于其他類型的腦卒中，這也是臨床重視該領域研究的主要原因[1]。影響高血壓性腦出血預后的因素較多，一些會造成腦組織繼發性損傷，如：氧化應激、腦血流異常等；另一些則屬于機體自身產生的保護性措施，如血管生長因子(VEGF)、缺氧誘導因子(HIF-1)等，干預這些因素的表達是臨床治療ICH的重要途徑[2]。此外，ICH治療期間也應重視穩定降血壓，力求減少再出血、腦缺血的發生。尼莫地平和依達拉奉均是臨床治療ICH的常用藥物，二者聯合應用的臨床療效確切，但聯合應用的作用機制特點目前仍不大明了。本研究觀察尼莫地平和依達拉奉聯合治療高血壓腦出血的療效及對腦血流動力學、氧化應激、VEGF及平均動脈壓(MAP)水平的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年10月—2017年3月我院神經外科收治的高血壓腦出血病人為研究對象，共140例。納入標準：①符合《各類腦血管疾病診斷要點》中高血壓腦出血的診斷標準[3]；②有高血壓病史，經顱腦CT或MR確診腦出血；③發病至入院時間≤24 h；④簽署知情同意書。排除及剔除標準：①合并心肝、肺腎及血液系統、自身免疫系統嚴重疾病者，罹患惡性腫瘤者；②存在腦疝、小腦出血者，既往有腦出血、腦梗死及顱腦外傷病史者；③發病前存在認知障礙、智力障礙、精神病以及本研究藥物應用禁忌者；④臨床資料不全，未按醫囑用藥或中途退出者。將研究病例依據納入順序單雙號隨機分為觀察組和對照組，各70例。觀察組男43例，女27例；年齡45歲～78歲(65.41歲±5.98歲)；發病至入院時間2 h～22 h(3.64 h±1.63 h)；出血部位：腦葉33例，丘腦25例，基底節區12例；估計出血量(20.71±4.73)mL。對照組男41例，女29例；年齡46歲～79歲(66.36歲±5.74歲)；發病至入院時間2 h～24 h(3.52 h±1.71 h)；出血部位：腦葉32例，丘腦27例，基底節區11例；估計出血量(20.46±4.38)mL。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 所有病例均給予常規治療，主要措施有吸氧、脫水、止血、控制血壓、降顱內壓、營養神經及維持水電解質、酸堿平衡等。對照組給予依達拉奉(南京先聲東元制藥有限公司生產，國藥準字：H20050280)，每次30 mg，溶于100 mL 0.9%生理鹽水中靜脈輸注，每日2次。觀察組在對照組的基礎上給予尼莫地平(拜耳醫藥保薦有限公司生產，國藥準字：H20003010)，每次10 mg，溶于100 mL 5%葡萄糖靜脈輸注，每日1次。兩組均連續治療14 d。

1.3 觀察指標 兩組治療前后各進行1次美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分。腦血流動力學指標(CVHI)包括雙側大腦中動脈(MCA)、前動脈(ACA)的平均流速(Vm)，收縮期峰值血流速度(Vs)，采用彩色經顱多普勒(TC-2021)超聲診斷儀測定；氧化應激指標包括髓過氧化物酶(MPO)、脂質過氧化物(LPO)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)。MPO采用酶聯免疫吸附法，LPO采用螢光比色法，MDA采用硫代巴比妥酸法，SOD采用化學比色法，試劑盒購自南京建成生物工程研究所。VEGF采用雙抗體酶聯免疫吸附法(ELSAI)，試劑盒購自北京晶美生物技術有限公司；MAP計算公式為：MAP=(收縮壓+舒張壓×2)/3。病人取坐位，采用電子血壓計測量靜息狀態下肱動脈血壓值，連續進行兩次，間隔2 min，結果取平均值。安全性觀察：主要通過顱腦CT觀察治療后再出血、腦缺血的發生情況。

1.4 療效評定標準 參考文獻[3]標準擬定，治愈：治療后NIHSS評分減低91%～100%；顯效：治療后NIHSS評分減低46%～90%；有效：治療后NIHSS評分較治療前減低18%～45%；無效：治療后NIHSS評分降低不足18%或較治療前增加。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率為92.86%，對照組總有效率為80.00%，兩組總有效率比較差異有統計學意義(χ2=4.933，P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組腦血流動力學參數水平比較 治療前，兩組ACA與MCA的Vm、Vs水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組ACA、MCA的Vm、Vs水平均較治療前明顯上升(P<0.05)，且觀察組變化幅度均大于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

2.3 兩組氧化應激水平比較 治療前，兩組MPO、LPO、MDA及SOD水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組MPO、LPO 、MDA較治療前明顯下降，而SOD較治療前明顯上升，差異有統計學意義(P<0.05)，觀察組變化幅度大于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

組別n時間MPO(mg/L)LPO(μmol/L)MDA(nmol/L)SOD(U/L)觀察組70治療前87.03±8.0236.78±5.536.46±0.6960.70±4.81治療14d 71.43±6.171)2) 26.18±4.091)2) 3.41±0.381)2) 76.11±5.361)2)對照組70治療前86.84±9.1237.02±6.156.57±0.8161.01±4.68治療14d75.14±7.421)31.89±5.431)4.12±0.531)72.23±4.53 與本組治療前比較,1)P<0.05;與對照組同時間比較,2)P<0.05。

2.4 兩組VEGF水平比較 治療前，兩組VEGF水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后3 d、7 d、14 d，觀察組VEGF水平均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

2.5 兩組MAP水平比較 治療前，兩組MAP水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后3 d、7 d、14 d，觀察組MAP水平均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表5。

2.6 安全性觀察 觀察組再出血發生3例，腦缺血發生4例；對照組再出血發生3例，腦缺血發生6例。兩組再出血、腦缺血發生情況比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

本研究觀察的指標中腦血流動力學參數、血管內皮因子表達是需要改善的因素[4]，而氧化應激指標、MAP是需要控制的因素[5]。ICH發生后腦血流動力學異常，與血腫、腦水腫及顱內壓升高引起腦血管受到機械壓迫有關[6]；與腦血管痙攣有關，高血壓本身存在腦血管痙攣，加之ICH發生后血管內皮損傷及氧自由基、炎癥因子大量合成后刺激，導致進一步痙攣[6-7]。研究顯示ICH發生后腦血流動力學參數較低低下，表明腦組織灌注不足，這并不利于挽救腦缺血半暗帶、促進側支循環建立以及血腫、腦水腫、各類型代謝廢物的吸收[8]。VEGF在ICH發生后高水平表達是機體對腦缺血缺氧做出的防御性反應[9]，其促進缺血區域血管再生加速了側支循環的形成，同時VEGF還具有保護血管內皮功能及抑制腦水腫、炎癥反應擴大的作用，多種途徑起到抑制繼發性腦損傷擴大的作用，研究顯示提高其表達水平能顯著改善缺血半暗帶的損傷面積[10]。氧化應激與ICH的關系近年來備受重視，缺血缺氧、再灌注損傷等均是氧化應激擴大的因素，自由基、過氧化物被大量激活后直接損傷腦組織[11]，并進一步引發炎癥反應、血管內皮損傷、腦水腫等加重腦組織損傷[12]。MPO、LPO、MDA屬于氧化物質及其代謝產物，而SOD屬于抗氧化物質，MPO、LPO、MDA在ICH發生后劇烈表達而SOD被大量消耗，導致氧化/抗氧化機制平衡，而調節這一機制恢復的成效被認為關系ICH預后[13-14]。MAP可反映機體血壓波動水平，ICH發生后調節血壓平穩下降十分重要，如：擴張血管降壓太快會引起在出血，或低血壓導致腦灌注不足，而降壓不足則會使腦血管持續痙攣得不到緩解而導致腦缺血[15]，尼莫地平具有平穩降壓的特點[16]。

本研究觀察尼莫地平聯合依達拉奉在ICH中的應用效果。尼莫地平屬于鈣離子拮抗劑，其對ICH的治療作用可通過以下機制實現：①抑制鈣離子內流，由此可減輕腦細胞內鈣超載、減少腦細胞凋亡，并提高腦組織對缺血缺氧的耐受性[16]；②擴張腦血管作用，該藥主要擴張微小血管和痙攣血管，可恢復腦灌注而減輕缺血缺氧損傷[17]。其具有穩定降壓的特點，有研究顯示尼莫地平大劑量應用于ICH時仍保持較好的安全性，不增加低血壓、再出血的風險[15]；③抗炎作用，通過抑制鈣離子內流，可阻滯細胞內鈣離子信號傳導通路，使炎性介質被激活及釋放的途徑受到一定程度的抑制[18]；④通過改善紅細胞變形能力，增加腦組織供血、供氧；⑤抗腦水腫，通過抑制腦細胞鈣超載及改善微循環兩個方面發揮抗腦水腫作用[19]；⑥促進血腫吸收。依達拉奉是一種高效自由基清除劑及抗氧化劑，研究顯示：其能有效降低MPO、LPO、MDA的表達而調高SOD水平，有力促進氧化/抗氧化機制恢復平衡[20]；存在抗腦水腫、保護血管內皮損傷的作用[21]；促進多巴胺合成的作用，由此發揮腦保護作用[22]。分析可見，尼莫地平、依達拉奉在ICH中的作用機制明顯不同，聯合應用有協同作用。目前已有研究表明尼莫地平聯合依達拉奉治療ICH的療效優于單用依達拉奉，且認為與加速腦血腫、腦水腫的吸收有關[23-24]，本研究觀察尼莫地平、依達拉奉聯合治療對腦血流動力學、VEGF及氧化應激、MAP的影響。

本研究結果顯示，觀察組總有效率為92.86%，顯著高于對照組的80.00%，與文獻報道類似。治療后，觀察組ACA與MCA的Vm、Vs水平高于對照組，提示聯合用藥能更好地改善腦血流動力學；觀察組MPO、LPO、MDA低于對照組，而SOD高于對照組，提示聯合用藥能更大程度調節氧化/抗氧化機制恢復平衡，抑制氧化應激；觀察組VEGF水平在治療3 d、7 d、14 d時均高于對照組，提示聯合用藥可促進VEGF的表達；而觀察組MAP在各時間段均低于對照組，且治療后腦缺血、再出血并無明顯上升，提示聯合用藥可發揮平穩降壓的作用，也有較好的安全性。

綜上所述，尼莫地平聯合依達拉奉治療高血壓腦出血臨床療效確切，作用機制應與改善腦血流動力學、抑制氧化應激反應、調節VEGF表達及平穩降壓有關。

[1] Steiner T，Al-Shahi Salman R，Beer R，et al.European Stroke Organisation (ESO) guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage[J].International Journal of Stroke，2014，9(7)：840-855.

[2] Qureshi AI，Palesch YY，Barsan WG，et al.Intensive blood-pressure lowering in patients with acute cerebral hemorrhage[J].New England Journal of Medicine，2016，375(11)：1033-1043.

[3] 中華醫學會神經科學會.各類腦血管疾病的診斷要點[J].中華神經科雜志，1996，29(6)：379.

[4] McCourt R，Gould B，Gioia L，et al.Cerebral perfusion and blood pressure do not affect perihematoma edema growth in acute intracerebral hemorrhage[J].Stroke，2014，45(5)：1292-1298.

[5] Charidimou A，Shoamanesh A，Wilson D，et al.Cerebral microbleeds and postthrombolysis intracerebral hemorrhage risk updated meta-analysis[J].Neurology，2015，85(11)：927-934.

[6] Radmanesh F，Falcone GJ，Anderson CD，et al.Risk factors for computed tomography angiography spot sign in deep and lobar intracerebral hemorrhage are shared[J].Stroke，2014，45(6)：1833-1835.

[7] Biffi A，Anderson CD，Battey TWK，et al.Association between blood pressure control and risk of recurrent intracerebral hemorrhage[J].JAMA，2015，314(9)：904-912.

[8] LoPresti MA，Bruce SS，Camacho E，et al.Hematoma volume as the major determinant of outcomes after intracerebral hemorrhage[J].Journal of the Neurological Sciences，2014，345(1)：3-7.

[9] Chan KH，Leung GKK，Lau KK，et al.Predictive value of the HAS-BLED score for the risk of recurrent intracranial hemorrhage after first spontaneous intracranial hemorrhage[J].World Neurosurgery，2014，82(1)：e219-e223.

[10] Rincon F，Friedman DP，Bell R，et al.Targeted temperature management after intracerebral hemorrhage (TTM-ICH)：methodology of a prospective randomized clinical trial[J].International Journal of Stroke，2014，9(5)：646-651.

[11] Falcone GJ，Radmanesh F，Brouwers HB，et al.APOE ε variants increase risk of warfarin-related intracerebral hemorrhage[J].Neurology，2014，83(13)：1139-1146.

[12] Varelas PN，Abdelhak T，Corry JJ，et al.Clevidipine for acute hypertension in patients with subarachnoid hemorrhage：a pilot study[J].International Journal of Neuroscience，2014，124(3)：192-198.

[13] Rao NM，Levine SR，Gornbein JA，et al.Defining clinically relevant cerebral hemorrhage after thrombolytic therapy for stroke[J].Stroke，2014，45(9)：2728-2733.

[14] Li F，Chen QX.Risk factors for mental disorders in patients with hypertensive intracerebral hemorrhage following neurosurgical treatment[J].Journal of the Neurological Sciences，2014，341(1)：128-132.

[15] Al-Khaled M，Eggers J，Study QSS.Prognosis of intracerebral hemorrhage after conservative treatment[J].Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases，2014，23(2)：230-234.

[16] Naidech AM，Maas MB，Levasseur-Franklin KE，et al.Desmopressin improves platelet activity in acute intracerebral hemorrhage[J].Stroke，2014，45(8)：2451-2453.

[17] H?nggi D，Etminan N，Macdonald RL，et al.NEWTON：nimodipine microparticles to enhance recovery while reducing toxicity after subarachnoid hemorrhage[J].Neurocritical Care，2015，23(2)：274-284.

[18] Macdonald RL，Diringer MN，Citerio G.Understanding the disease：aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J].Intensive Care Medicine，2014，40(12)：1940.

[19] 郭富強，楊友松，余能偉，等.尼莫地平對腦出血患者局部腦血流、腦水腫及不同時間用藥臨床變化的影響[J].臨床神經病學雜志，2001，14(1)：6-9.

[20] Yu M，Zhang DP，Ren YF，et al.Clinical efficacy and safety of edaravone therapy in acute cerebral haemorrhage[J].Tropical Journal of Pharmaceutical Research，2016，15(9)：2029-2033.

[21] Song L，Zhang X，Zhao Y，et al.Effect of edaravone on postoperative cognitive function and cerebral oxygen metabolism in elderly patients with spinal surgery[J].International Journal of Gerontology，2016，10(3)：142-145.

[22] Wu S，Sena E，Egan K，et al.Edaravone improves functional and structural outcomes in animal models of focal cerebral ischemia：a systematic review[J].International Journal of Stroke，2014，9(1)：101-106.

[23] 昂朝新.依達拉奉聯合尼莫地平治療高血壓性腦出血42例療效評價[J].中國醫藥指南，2014，9(1)：97-97；98.

[24] Yu M，Zhang DP，Ren YF，et al.Clinical efficacy and safety of edaravone therapy in acute cerebral haemorrhage[J].Tropical Journal of Pharmaceutical Research，2016，15(9)：2029-2033.

(本文編輯郭懷印)

新疆維吾爾自治區阿克蘇地區第一人民醫院(新疆阿克蘇 843000)，E-mail：zhouting2378@163.com

信息：哈斯木江熱合曼.尼莫地平聯合依達拉奉對高血壓腦出血病人腦血流動力學、氧化應激、VEGF、MAP水平的影響[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2017，15(16)：2062-2065.

R743 R255.2

：Bdoi：10.3969/j.issn.1672-1349.2017.16.037

：1672-1349(2017)16-2062-04

2017-01-18)