血清膽堿酯酶在肝病診療及轉歸中的應用價值

孔 劍， 向曉星

(揚州大學臨床醫學院， 蘇北人民醫院， 江蘇 揚州 225001)

血清膽堿酯酶在肝病診療及轉歸中的應用價值

孔 劍， 向曉星

(揚州大學臨床醫學院， 蘇北人民醫院， 江蘇 揚州 225001)

血清膽堿酯酶(ChE)由肝實質細胞合成，合成后立即釋放入血，故測定血清ChE可作為肝功能的一項客觀敏感指標。血清ChE作為肝功能狀態評價的獨立因素應用于臨床的時間較長，其不僅能夠敏感地反映肝臟的合成功能，而且有助于判斷肝病的嚴重程度。血清ChE與血清前白蛋白、總膽固醇、總膽汁酸、凝血酶原時間等聯合檢測對于肝病診療具有重要價值。同時，血清ChE聯合CTP分級或終末期肝病模型評分可更準確地評估肝臟的儲備功能，有助于肝病患者的預后判斷。

膽堿酯酶類； 肝疾病； 診斷； 治療； 綜述

臨床上，肝功能儲備評價對于指導肝病的診療甚為關鍵，目前應用較多的臨床指標包括血清膽堿酯酶(ChE)、Alb、血清前白蛋白(PA)、總膽汁酸(TBA)、肝功能評分(CTP)及終末期肝病模型(MELD)評分等，血清ChE受肝臟合成和分解代謝的影響，受飲食、治療影響小，ChE活性檢測不僅反映肝臟的合成功能，且反映肝組織損傷的程度。雖然血清ChE作為肝臟功能狀態的獨立因素應用臨床時間較長，但血清ChE的變化未引起大部分臨床醫生在肝病診治過程中的足夠重視，缺乏對ChE的整體、關聯、前瞻性分析，作者結合近年來血清ChE對肝病的診斷、病情發展及預后評估相關研究作一綜述。

1 ChE的生物特性

人體內的ChE分為兩種：一種為乙酰ChE，又稱真性ChE，主要分布于中樞神經系統的灰質、紅細胞內，僅水解膽堿脂類，支配肌細胞的交感神經節的運動神經終板；本文所提到的ChE是指丁酰，又稱假性ChE，是含數分子唾液酸的糖蛋白，由4個亞基組成的四聚體，主要分布于肝，胰，心，腸和血漿，主要水解膽堿脂類、苯甲酰膽堿、丁酰膽堿和烷基脂類等，可以和有機磷結合，并且參與某些藥物在體內的代謝過程，還有促進細胞生長的作用[1]。乙酰ChE和乙酰受性別、年齡、體質量等影響，變異系數可達10%～40%，而同一個體內兩種ChE較為穩定，變異系數約為10%～15%[2]。單克隆及多克隆免疫實驗證實，血清中主要以假性ChE為主，乙酰ChE含量極低，故臨床上測定前者更有意義。

2 血清ChE與肝臟合成功能關系

肝臟功能復雜多樣，且有強大的儲備和代償功能，是體內主要的消化器官、解毒器官、免疫器官，維持著體內碳水化合物、蛋白質、脂質、維生素的合成代謝。例如肝臟是參與糖代謝的重要器官，在調節血糖濃度、維持其穩態中起重要作用，當發生酒精中毒時，乙醇迅速進入肝臟并抑制肝糖原轉化，產生低血糖昏迷；肝臟是合成Alb和某些凝血因子的唯一場所，肝功能下降時，Alb及與肝臟合成相關的凝血因子減少，臨床可出現出血性表現以及低蛋白血癥；肝細胞受損時，肝臟對膽紅素的攝取、結合和排泄功能發生障礙，以致非結合膽紅素潴留于血液中，同時因結合膽紅素無法正常排入細小膽管，反流入肝淋巴液及血液中，導致黃疸的發生。應用敏感的血清學指標來反映肝臟的合成功能，對臨床診斷、治療和判斷預后具有指導意義。

肝臟是合成血清ChE的唯一場所，其合成后立即釋放入血，因此血清CHE的濃度通常能夠反映肝臟的合成功能。血清ChE的半衰期為8～12 d，Alb的半衰期為15～19 d，故在評價肝細胞蛋白質合成功能方面，血清ChE更為靈敏。研究[3]發現，血清ChE合成速度與血漿Alb濃度存在一定相關性。在慢性肝病患者中，血清CHE活性與Alb水平同時降低；而在對腎病綜合征患者的研究[4]中，血清Alb降低，ChE活性反而升高，提示二者的生物合成受同樣的調節途徑控制，但這種調節機制仍有待基礎研究的突破。

3 血清ChE與肝功能評價相關指標的聯合應用

3.1 血清ChE與血清Alb比較 血清Alb是臨床觀察患者肝損傷及營養狀態最常用的指標之一，由肝實質細胞合成，是血漿中含量最多的蛋白質。研究[5]表明IL-6通過調控肝細胞從而改變血清Alb濃度，進而發現肝病患者血清Alb下降與宿主免疫功能紊亂有關，伴隨血清Alb下降，細胞免疫功能紊亂也逐漸加重。從肝實質細胞合成ChE和Alb分析，血清ChE半衰期明顯短于Alb，在血漿中的反應比Alb的變化更為敏感。當肝細胞輕度損傷時，血清Alb不出現臨床意義的改變，故在肝損傷中晚期或者程度較重時，血清Alb水平才可下降。從檢測影響因素來看，Alb測定更易受到黃疸、脂血、溶血的影響，也易受到治療因素影響，輸注外源性Alb可在短期內提高血清Alb水平，從而掩蓋肝損傷的真實情況。血清ChE很少受到上述因素影響，因此血清ChE檢測更能早期、靈敏、準確地反映肝臟受損程度，較血清Alb測定更有優勢[6]。在肝病臨床研究[7]中，肝炎患者肝細胞發生變性、壞死，炎癥程度分級越高，肝細胞合成ChE越少。有研究[8]對肝硬化患者進行相關檢測發現，ChE活性測定在反映肝細胞的合成能力與病情嚴重程度方面明顯優于血清Alb。臨床檢測血清ChE能夠靈敏、準確、穩定地反映肝損傷程度，特別是臨床輸血和血漿Alb治療后，血漿Alb增加或處于正常，而ChE變化則不明顯。中華醫學會肝病學會已將血清ChE納入肝炎后肝損傷嚴重程度評分中。研究[9]發現伴隨慢性肝炎分級程度的增加，血清ChE逐漸下降，并與病理學改變呈負相關，提示慢性肝病患者血清ChE改變能準確地反映其肝臟的病理損傷程度。在一項比較急性肝炎組、慢性肝炎組、肝硬化組的研究[10]中發現，血清ChE在肝硬化組全部降低，進一步分析ChE<1800 U/L時，病死率明顯增高，在治療過程中血清ChE逐漸升高的患者病情好轉，而持續降低者病情往往加重，因此臨床工作應提高血清ChE水平的重視程度，肝硬化和重癥肝炎患者ChE<1800 U/L可作為一個危險的信號，提示預后不良[10]。

3.2 血清ChE與血清PA、CHO、TBA、PT對肝功能的聯合評價 血清PA是一種急性時相應答蛋白，主要存在于血液中的運輸蛋白，血清PA在肝實質細胞合成，半衰期短，多數報道為1.9 d。如果肝臟受損、肝臟合成減少，則可以在外周血中快速檢測到PA濃度的變化，因此血清PA可以作為肝臟合成功能早期變化的敏感指標[11]。研究[12]發現，肝硬化失代償期血清PA為代償期患者的一半，失代償期肝硬化患者血清PA<100 mg/L者占90%，而處于代償期內的患者血清PA<100 mg/L者僅占15%，表明血清PA在肝硬化失代償期患者中下降更明顯，提示血清PA能很好的反映肝損傷的嚴重程度，在鑒別肝硬化代償期和失代償期中有較大的臨床意義。但多變量分析研究[13]表明，血清PA對肝損傷程度的判定欠佳。在臨床應用中，一些常見情況可改變血清PA，如外源性糖皮質激素或非甾體類抗炎藥物可引起PA升高，血管通透性增加、胸腹水等可導致血清PA下降。

血清CHO在肝細胞微粒體內合成，血漿CHO 60%～80%來自肝臟，肝外組織CHO合成較少，因此血CHO水平可反映肝臟合成能力，肝細胞受到損傷時，CHO合成下降；嚴重肝臟疾病時，CHO降至正常范圍的30%～40%，常提示預后不佳。血清CHO是肝硬化患者的一個重要的獨立死亡預測因子[14]。

血清TBA是CHO的分解產物，由肝臟合成和分解，通過腸肝循環維持人體TBA相對穩定，是唯一可同時反映肝臟細胞的分泌功能、合成功能、肝細胞損傷等方面的血清總指標。肝損傷時，肝細胞對膽汁酸的攝取減少而發生代謝障礙，使血清TBA水平顯著升高。血清TBA在肝纖維化的研究中有重要意義[15]，且與肝細胞受損呈正相關，尤其是肝硬化失代償期，患者其他功能指標恢復正常時，血清TBA仍處在較高水平。雖然血清TBA檢測在肝硬化預后的判定中也有重要價值，但膽道系統、腸道系統疾病對TBA吸收的影響較大，臨床診斷時應加以注意。

PT是反映外源性凝血途徑的功能指標，參與該途徑的凝血因子FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ均在肝臟合成，而且都依賴維生素K，肝硬化尤其是失代償期患者由于肝功能減退，加之膽汁排泄障礙影響維生素K的吸收，使上述凝血因子合成減少，導致PT延長。Wlodzimirow等[16]發現PT對肝衰竭患者的預后評估有重要價值，全國病毒性肝炎防治方案將PT列為反映肝損傷程度以及肝衰竭的主要參考指標。

上述是目前常用的肝損傷評估的重要指標，但對肝儲備功能的早期、準確、全面評估還有待提高。肝硬化診斷的金標準為肝活組織檢查，但其具有創傷性，且有發生出血和膽漏的風險，聯合檢測ChE有利于肝硬化的早期診斷，但能否替代有創肝活組織檢查需進一步研究證實。有研究[17]發現肝硬化患者ChE、PA、CHO比健康組顯著下降，而PT較健康組明顯延長，且與肝硬化程度呈顯著相關性，可見聯合檢測能夠可靠地反映肝硬化患者肝細胞損傷的嚴重程度，對評估肝臟儲備功能、手術時機選擇及預后是重要的參考指標。

3.3 血清ChE檢測對CTP分級、MELD評分的補充價值 CTP分級是國際上應用最廣泛的評估肝硬化、肝衰竭患者的肝病嚴重程度方法，并一直用作手術方法的選擇和預后評估的依據。其優點在于評價較為客觀，相關指標為常規檢查，數據易取得，計算方便，且考慮了門靜脈高壓等并發癥對病情的影響。有研究[18]通過CTP與多種肝病評分系統的對比發現，CTP評分能更好地預測肝硬化食管靜脈曲張破裂出血短期內的結局。但傳統的CTP分級存在局限性，如腹水、肝性腦病存在主觀因素，精確性不強，同一分級內的患者病情可能差別很大，不能區分病情輕重，生化指標中如Alb易受人為因素影響，且PT在不同實驗室差別很大。MELD評分是建立在大量統計學數據基礎之上，且納入血清肌酐指標兼顧晚期肝硬化中并發肝腎綜合征，與CTP分級相比，MELD對病情的嚴重程度判定更加精確、客觀。有研究[19]表明，MELD分值<9分終末期肝病患者3個月病死率為1.9%，而MELD分值>40分者為71.3%，據此MELD評分在預測終末期肝病患者的短期死亡風險方面優于CTP分級。也有學者[20]報道，在評價酒精性肝病的肝臟儲備功能方面，MELD評分比CTP分級更有價值。但MELD評分仍存在缺陷，評分中使用的血清肌酐、PT、膽紅素易受患者自身其他因素如膽道疾病、腎臟疾病、低鈉血癥、血脂等多因素影響，且MELD分級中未考慮門靜脈高壓對患者病情的影響。

血清ChE是一個評估肝臟儲備功能極為敏感、穩定的指標，不易受抗凝劑、黃疸、輸注Alb以及臨床輸血等因素的影響。有學者研究[21]認為血清ChE可替代Alb作為CTP分級指標，原因是血清ChE較Alb能更準確反映肝硬化患者的肝臟合成功能，對及時準確地評估肝硬化患者的CTP分級情況以及肝臟的儲備功能方面較Alb有更重要的指導意義。ChE聯合CTP分級有助于提高臨床對肝硬化病情的判斷，有必要將血清ChE納入評分系統。Ranmachandran等[22]研究發現，血清ChE預測肝硬化的敏感度為98.7%，特異度為80.3%，并與MELD評分有良好的相關性，在肝硬化早期可作為一個有價值的預后指標，但長期隨訪研究是必要的，以確定其對臨床實踐的確切指導作用。血清ChE與MELD評分聯合應用，可減少肝外因素造成的MELD評分誤差，提高其對肝臟儲備功能評價的精準度，對肝病患者的預后判斷具有重要價值。Temel等[23]研究認為，ChE可以通過確定數值區間聯合MELD鑒別慢性肝炎與肝硬化，能更準確地確定肝移植的優先級。Donadon等[24]通過回顧10年來行肝切除術的279例肝癌患者的病例資料，調查術前ChE在預測術后并發癥和預后的價值，并進行臨床相關變量的單變量和多變量分析，其中包括MELD評分，結果認為ChE臨界值為2500 UI/L，預測肝病相關的術后并發癥中具有的靈敏度為73%、特異度為67%。因此，ChE應列入術前MELD評分系統中。

4 ChE測定的影響因素

血清ChE測定的影響因素小，但臨床診療過程中仍需考慮。血清ChE男性比女性高10%～15%，其受婦女月經期影響波動較大，妊娠期婦女可出現ChE活性輕度下降，絕經后婦女則比相同年齡的絕經前婦女高15%，新生兒ChE活性約為健康成人的50%，之后隨年齡逐漸升高，個體間差異還可能與體質量、身高有關。還有少數幾個家族中發現的基因型和變異體以高ChE活性為特點，例如攜帶被命名為Cynthiana變異體家族人員的血清ChE活性是正常人數倍。某些抑制劑對ChE有抑制作用，例如生物堿(嗎啡和毒扁豆堿)、枸櫞酸鹽、氟化物等。影響血清ChE的疾病除肝病外，還有有機磷農藥中毒、老年癡呆癥。近年來研究[25-27]發現，腦卒中、慢性心力衰竭、全身炎癥反應綜合癥等也與ChE關系密切；機體處于負氮平衡時，合成原料減少也會導致ChE下降；臨床大量補液治療，如抗休克治療時，血液稀釋可導致血清ChE下降。

5 總結及展望

血清ChE能夠早期反應肝功能儲備情況，與肝病嚴重程度有很好的相關性，是判斷慢性肝病轉歸的良好指標。血清ChE在肝硬化患者中下降明顯，可作為早期肝硬化診斷的血清學指標。原發性肝癌患者ChE顯著下降[28]，研究肝癌介入術前術后患者ChE的變化，通過受試者工作特征曲線分析發現ChE作為預后判斷的敏感度和特異度較高[29]，是否可納入腫瘤標志物以提高肝癌早期診斷率及術后評估值得進一步研究。

近年來，隨著醫學技術水平的發展，ChE的研究和臨床應用得到廣泛關注，由于其本身受其他因素影響小，穩定性好，未來可作為預測臨床相關疾病病情發展和預后的重要指標之一。

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引證本文：KONG J, XIANG XX. Value of serum cholinesterase in diagnosis/treatment and prognostic evaluation of liver diseases[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(9): 1806-1809. (in Chinese) 孔劍， 向曉星. 血清膽堿酯酶在肝病診療及轉歸中的應用價值[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(9): 1806-1809.

(本文編輯：王 瑩)

Valueofserumcholinesteraseindiagnosis/treatmentandprognosticevaluationofliverdiseases

KONGJian,XIANGXiaoxing.

(ClinicalMedicalCollegeofYangzhouUniversity,NorthernJiangsuPeople′sHospital,Yangzhou,Jiangsu225001,China)

Serum cholinesterase (ChE) is synthesized by hepatic parenchymal cells and is released into blood immediately after synthesis, and therefore, serum ChE can be used as an objective and sensitive indicator of liver function. Serum ChE has been used as an independent factor for the evaluation of liver function for a long time and can reflect the synthetic function of the liver and help to determine the severity of liver diseases. Combined measurement of serum ChE and serum prealbumin, total cholesterol, total bile acid, and prothrombin time has an important value in the diagnosis and treatment of liver diseases. At the same time, serum ChE combined with Child-Turcotte-Pugh score or MELD score can accurately evaluate liver reserve function, which may help with the prognostic evaluation of patients with liver diseases.Keywords：cholinesterases; liver disease; diagnosis; therapy; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.09.040

2017-03-13；

：2017-04-17。

孔劍(1988-)，男，主要從事肝病研究。

向曉星，電子信箱：1650509971@qq.com。

R575

：A

：1001-5256(2017)09-1806-04