胰腺轉移性透明細胞性腎細胞癌6例并文獻復習

韓 換，郭春雨，何妙俠，鄭建明

·短篇論著·

胰腺轉移性透明細胞性腎細胞癌6例并文獻復習

韓 換，郭春雨，何妙俠，鄭建明

目的探討胰腺轉移性透明細胞性腎細胞癌(clear cell renal cell carcinoma, CCRCC)的臨床病理學特征、診斷、鑒別診斷。方法分析6例胰腺轉移性CCRCC的臨床病理特征并復習相關文獻。結果6例胰腺轉移性CCRCC中男性2例，女性4例；發病年齡61～79歲，中位年齡68.8歲；腫瘤位于胰頭1例，胰體尾5例；轉移病變距腎癌切除術后時間1～10年不等，平均6.2年。術前患者均表現為胰腺占位，無特異性臨床表現。術前影像學示3例胰腺單發占位，3例胰腺多發占位，其中1例伴肝轉移。6例患者均行胰腺腫瘤根治切除手術，常規病理檢查示腫瘤邊界清楚，直徑1.3～4 cm不等。形態學觀察大部分腫瘤組織呈巢狀、腺泡狀、乳頭狀排列，腫瘤細胞圓形、卵圓形，核偏小居中，核仁隱約可見；胞質豐富，胞質透明，部分嗜酸性，間質血竇豐富。免疫表型：ABC、CD10、Pax-8、CA9、CAM5.2、CK8/18、EMA、vimentin均陽性，CA-199、CgA、TFE-3均陰性，Ki-67增殖指數2%～50%。結合既往腎癌病史，均診斷為胰腺轉移性CCRCC。3例患者分別于胰腺腫瘤根治切除后1、6、17個月死亡；其余3例術后隨訪9、15、23個月均存活，未見腫瘤復發和轉移。結論胰腺轉移性CCRCC臨床表現無特異性，術前診斷困難。既往病史對診斷有提示作用，最終確診仍依賴術后病理診斷，手術完整切除為最佳治療方案。

腎腫瘤；透明細胞性腎細胞癌；胰腺轉移；免疫組織化學

胰腺腫瘤中轉移性腫瘤臨床較少見，由于缺乏特征性表現，發病隱匿，易導致病情延誤，甚至誤診。目前，國內外報道僅數十例。本文著重分析6例胰腺轉移性透明細胞性腎細胞癌(clear cell renal cell carcinoma, CCRCC)的臨床病理特征，并復習相關文獻進行討論，以提高臨床與病理醫師對胰腺轉移性CCRCC的認識水平。

1 材料與方法

1.1材料收集2012～2016年第二軍醫大學第一附屬醫院長海醫院病理科診斷的6例胰腺轉移性CCRCC，復習臨床及影像學資料、病理形態及免疫表型，電話及門診隨訪患者術后生存情況。

1.2方法腫瘤切除標本均經10%中性福爾馬林固定，常規脫水、石蠟包埋，HE染色，光鏡觀察。免疫組化采用EnVision法染色，具體操作步驟嚴格按試劑盒說明書進行。選用抗體包括CK8/18、ABC、CD10、Pax-8、CA9、CAM5.2、EMA、vimentin、CA-199、CgA、Syn、TFE-3和Ki-67，所有抗體均購自DAKO公司。

2 結果

2.1臨床特點6例胰腺轉移性CCRCC中，男性2例，女性4例，發病年齡61～79歲，中位年齡68.8歲。腫瘤1例位于胰頭，5例位于胰體尾，轉移病變距腎癌切除術后時間1～10年，平均6.2年。患者術前多表現為胰腺占位，并無特異性臨床表現。影像學檢查示3例為胰腺單發占位，3例為胰腺多發占位，其中1例伴肝臟轉移。超聲檢查示胰腺腫瘤多為邊界清晰的低回聲圓形腫塊。CT或MRI檢查示腫瘤為血供豐富的腫塊影(圖1)。6例患者均接受胰腺腫瘤根治切除手術，位于胰頭者1例行胰頭十二指腸切除，位于胰體尾者5例均行胰體尾加脾臟切除。術后隨訪：3例分別為術后1、6、17個月死亡，其余3例術后分別隨訪9、15、23個月均存活(截止2016年9月)，未見腫瘤復發和轉移(表1)。

2.2病理檢查眼觀：所有病例腫瘤均位于胰腺內，呈單發或多發，直徑1.3～4 cm，切面灰白或灰紅色，實性，質偏硬，與周圍組織界限較清晰(圖2)。鏡檢：腫瘤組織呈巢狀或腺泡狀分布，腫瘤細胞圓形、卵圓形，胞質豐富，胞質透明，部分嗜酸性，核仁隱約可見，間質血竇豐富。腫瘤組織呈浸潤性生長，局部可見出血(圖3)。

2.3免疫表型所有病例腫瘤細胞中CK8/18、ABC(圖4A)、CA9(圖4B)、CD10、Pax-8、CAM5.2、EMA、vimentin均陽性，CA-199、CgA、Syn、TFE-3均陰性；Ki-67增殖指數2%～50%。

3 討論

胰腺轉移性腫瘤臨床少見，占所有胰腺惡性腫瘤的2%～5%[1]。胰腺常見的轉移性腫瘤有腎細胞癌(renal cell carcinoma, RCC)、惡性黑色素瘤、結直腸癌、肺癌、乳腺癌和間葉源性惡性腫瘤等[2]，RCC是胰腺最常見的轉移性腫瘤[3]，其中又以CCRCC最常見[1]。RCC主要通過血道或淋巴道發生轉移[4]。RCC可以轉移到胰腺任何位置，最常見轉移至胰腺頭部，其次為胰腺尾部，再次為胰腺體部[5]，本組1例轉移性CCRCC位于胰腺頭部，5例轉移性CCRCC位于胰腺體尾部。胰腺轉移性RCC與胰腺原發腫瘤相比，多發占位比例較高，達20%～45%[1]。本組6例患者，3例為單發轉移灶，3例為多發轉移灶，其中1例伴肝轉移。CCRCC Fuhrman分級任何級別均可發生胰腺轉移，但是Fuhrman分級越高，轉移的可能性越大[6]。本組6例胰腺轉移性CCRCC，其中Ⅳ級1例、Ⅲ級2例、Ⅱ級2例、Ⅰ級1例。對于原發腫瘤位于左腎或是右腎更易轉移至胰腺，文獻報道差異無顯著性[5]。本組4例原發灶位于右腎，2例原發灶位于左腎。55%的胰腺轉移性CCRCC在早期無任何臨床表現，未引起全身性癥狀，常常是在術后體檢影像學檢查偶然發現胰腺占位性病變，而胰腺其他轉移性腫瘤全身臨床表現常比較明顯[7]。本組6例中2例患者在術前檢查有不同程度的腹部脹痛及不適，其余4例患者術前檢查均未見明顯異常，均在常規體檢中偶然發現胰腺占位性病變。如果無明確的CCRCC臨床病史，從患者臨床表現和影像學檢查較難鑒別胰腺原發腫瘤和胰腺轉移性CCRCC[2]。影像學檢查有一定的診斷價值，胰腺轉移性CCRCC的超聲表現多為邊界清晰的低回聲圓形腫塊，CT表現以豐富的血供腫塊影為特征，增強動脈期明顯強化[8]，這可與乏血供的胰腺其他腫瘤鑒別。胰腺轉移性CCRCC與胰腺血管瘤、胰腺神經內分泌腫瘤以及原發性胰腺透明細胞癌相似，均為富血供腫瘤，超聲及CT成像相似[9]。胰腺轉移性CCRCC病灶直徑1.5～12 cm[10]，腫瘤邊界較清楚，切面可呈金黃色、灰褐色、灰白色，可見出血、壞死或囊性。本組6例CCRCC胰腺轉移灶直徑1.3～4 cm，平均2.43 cm，轉移灶均局限于胰腺內。80.95%的轉移性CCRCC腫瘤鏡下表現和原發灶腫瘤表現類似[11]，可呈巢團狀、片狀、條索狀排列，腫瘤間質血竇豐富等。

①A①B②A②B③A③B④A④B圖1 MRI檢查示腫瘤為血供豐富的腫塊影:A.胰腺單發轉移灶;B.胰腺多發轉移灶圖2 腫瘤均位于胰腺內,單發或多發,切面灰白或灰紅色,實性,質硬,與周圍組織界限清晰:A.胰腺單發轉移灶;B.胰腺多發轉移灶 圖3 鏡下腫瘤組織位于胰腺實質內:A.腫瘤與周圍胰腺實質界限清楚;B.腫瘤組織呈巢狀或腺泡狀分布,腫瘤細胞圓形、卵圓形,胞質豐富,胞質透明,部分嗜酸性,間質血竇豐富 圖4 A.腫瘤細胞中ABC呈陽性,EnVision法;B.腫瘤細胞中CA9呈陽性,EnVision法

表1 胰腺轉移性CCRCC臨床資料、手術及隨訪情況

CCRCC轉移至胰腺主要需與以下腫瘤鑒別。(1)胰腺透明細胞癌：屬于胰腺導管腺癌的變異亞型，盡管胰腺透明細胞癌和胰腺轉移性CCRCC鏡下均由不同程度異型的透明細胞排列呈腺管狀或巢團狀，但胰腺透明細胞癌一般都還存在典型胰腺導管腺癌的區域[12]。腫瘤細胞胞質內糖原反應陽性更能證明是胰腺轉移性CCRCC，因為胰腺透明細胞癌胞質內沒有黏蛋白和糖原[12]。在較難辨別的情況下，免疫組化標記CD10和Pax-8陽性支持胰腺轉移性CCRCC的診斷[13]。(2)胰腺神經內分泌腫瘤透明細胞型：特別是在von Hippel-Lindau綜合征中腫瘤細胞與胰腺轉移性CCRCC非常相似，腫瘤細胞排列呈條索狀、巢團狀、腎小管狀等，中央可見出血，與CCRCC相似[14]。盡管如此，胰腺神經內分泌腫瘤細胞典型的排列成緞帶樣、花環狀以及腦回狀，易引起注意；且胰腺神經內分泌腫瘤透明細胞型的免疫組化標記Syn和CgA均陽性，更易與胰腺轉移性CCRCC鑒別。(3)胰腺漿液性囊腺瘤實體型：當腫瘤細胞胞質透亮、胞界清楚時，與胰腺轉移性CCRCC相似[15]。腫瘤組織中出血和腫瘤細胞有異型性，更傾向于診斷為胰腺轉移性CCRCC，腫瘤細胞免疫組化標記CA9、CD10、Pax-8等腎腫瘤細胞抗原陽性，支持CCRCC轉移至胰腺的診斷。(4)胰腺實性假乳頭狀腫瘤透明細胞型：有時與胰腺轉移性CCRCC光鏡下難以鑒別[16]，胰腺實性假乳頭狀腫瘤患者發病年齡為30歲以前，胰腺轉移性CCRCC患者大部分為老人。另外，胰腺實性假乳頭狀腫瘤免疫組化標記Syn、β-catenin均陽性，胰腺轉移性CCRCC中Syn、β-catenin均陰性[16]。(5)胰腺血管周上皮樣細胞腫瘤：胰腺血管周上皮樣細胞腫瘤臨床罕見，光鏡下和胰腺轉移性CCRCC有相似的組織學特點，鏡下腫瘤細胞胞質糖原豐富，細胞多邊形至圓形，胞界清楚排列呈巢狀，間質薄壁血管豐富[17]。單靠大體和光鏡下較難鑒別，往往需要借助免疫組化輔助鑒別，免疫組化標記HMB-45、SMA均陽性支持胰腺血管周上皮樣細胞腫瘤的診斷[18]，而CK、CD10以及Pax-8均陽性則支持胰腺轉移性CCRCC的診斷[13]。(6)胰腺轉移性黑色素瘤：呈明顯的多形性，其黏附性差，腫瘤細胞異型性明顯，胞質空泡化，含有核內假包涵體，由于這些腫瘤細胞缺乏黑色素沉著，類似于透明細胞腫瘤。然而，腫瘤細胞免疫組化標記HMB-45、Melan-A和S-100蛋白均陽性；而在CCRCC中均陰性，有助于胰腺轉移性CCRCC與胰腺轉移性黑色素瘤鑒別[19]。

胰腺轉移性CCRCC具有特征性的診斷標準：(1)患者有相關CCRCC的病史，最明顯的是影像學示腎臟完好無缺失，則更加支持胰腺原發腫瘤診斷；(2)病理形態與CCRCC相似；(3)腎腫瘤特異性免疫組化標記CD10、CA9、Pax-8、ABC等均陽性；(4)腫瘤組織其他免疫組化標記CgA、β-catenin、SMA等均陰性。

根據最新胰腺外科手術進展，當患者只有胰腺轉移灶時，單純手術切除胰腺孤立性轉移性RCC灶，是目前比較受歡迎的治療方式[20]。Kassabian等[21]認為，手術切除時如條件允許，應當保留部分胰腺內分泌功能，以提高患者術后生活質量。使用舒尼替尼化療治療轉移性CCRCC對患者有效[22]，一般不選擇化療，只有非常高危的患者才考慮使用放療[1]。本組6例患者均行胰腺腫瘤根治切除手術，位于胰頭者1例行胰頭十二指腸切除術，位于胰體尾者5例均行胰體尾加脾臟切除術，均保留部分胰腺功能。CCRCC轉移至胰腺平均是在腎原發腫瘤10年以后，臨床需密切隨訪CCRCC術后的患者[23]。有文獻報道胰腺單發轉移CCRCC和胰腺多發CCRCC患者生存期無明顯差異[5,23]。本組6例患者在術后1～10年的隨訪中，平均6.2年出現胰腺轉移。3例分別為胰腺腫瘤切除術后1、6、17個月死亡，余3例術后隨訪9、15、23個月均存活，未見腫瘤復發和轉移。死亡3例患者中2例為胰腺多發轉移灶，其中1例伴肝轉移者術后1個月死亡，提示多發轉移灶預后較差。胰腺轉移性CCRCC術后并發癥和胰腺其他轉移性腫瘤的術后并發癥發生率并無明顯差異[24]。文獻報道[25]胰腺單發RCC轉移比其他原發腫瘤轉移至胰腺有更好的預后。

胰腺轉移性RCC臨床少見，胰腺轉移性CCRCC則更為罕見，其臨床表現隱匿，缺乏特異性。診斷依據：CCRCC病史+光鏡下組織學形態+免疫組化診斷(Pax-8、CA9、CD10)+適當鑒別診斷免疫表型(CgA、β-catenin、SMA)，即可做出明確診斷。

[1] Ballarin R, Spaggiari M, Cautero N,etal. Pancreatic metastases from renal cell carcinoma: the state of the art[J]. World J Gastroenterol, 2011,17(43):4747-4756.

[2] Sperti C, Moletta L, Patane G. Metastatic tumors to the pancreas: the role of surgery[J]. World J Gastrointest Oncol, 2014,6(10):381-392.

[3] Wente M N, Kleeff J, Esposito I,etal. Renal cancer cell metastasis into the pancreas: a single-center experience and overview of the literature[J]. Pancreas, 2005,30(3):218-222.

[4] Hoo K K, Gaitor J, Lin O, Reid M D. Secondary tumors involving the thyroid gland: a multi-institutional analysis of 28 cases diagnosed on fine-needle aspiration[J]. Diagn Cytopathol, 2015,43(11):904-911.

[5] Benhaim R, Oussoultzoglou E, Saeedi Y,etal. Pancreatic metastasis from clear cell renal cell carcinoma: outcome of an aggressive approach[J]. Urology, 2015,85(1):135-140.

[6] Maeda H, Okabayashi T, Kobayashi M,etal. Emergency pancreatoduodenectomy for pancreatic metastasis from renal cell carcinoma in a patient with von Hippel-Lindau disease: a case report[J]. Dig Dis Sci, 2006,51(8):1383-1387.

[7] Tosoian J J, Cameron J L, Allaf M E,etal. Resection of isolated renal cell carcinoma metastases of the pancreas: outcomes from the Johns hopkins hospital[J]. J Gastrointest Surg, 2014,18(3):542-548.

[8] Palmowski M, Hacke N, Satzl S,etal. Metastasis to the pancreas: characterization by morphology and contrast enhancement features on CT and MRI[J]. Pancreatology, 2008,8(2):199-203.

[9] 張 寶，丁 軍，付衛光. 胰腺透明細胞癌1例報道[J]. 中國實驗診斷學, 2011,15(8):1409.

[10] Thompson L D, Heffess C S. Renal cell carcinoma to the pancreas in surgical pathology material[J]. Cancer, 2000,89(5):1076-1088.

[11] 褚 菁，韓桂燕，張 偉，等. 轉移性透明細胞性腎細胞癌42例臨床病理分析[J]. 臨床與實驗病理學雜志, 2016,32(4):384-387.

[12] Kim L, Liao J, Zhang M,etal. Clear cell carcinoma of the pancreas: histopathologic features and a unique biomarker: hepatocyte nuclear factor-1beta[J]. Mod Pathol, 2008,21(9):1075-1083.

[13] Truong L D, Shen S S. Immunohistochemical diagnosis of renal neoplasms[J]. Arch Pathol Lab Med, 2011,135(1):92-109.

[14] Hoang M P, Hruban R H, Albores-Saavedra J. Clear cell endocrine pancreatic tumor mimicking renal cell carcinoma: a distinctive neoplasm of von Hippel-Lindau disease[J]. Am J Surg Pathol, 2001,25(5):602-609.

[15] Machado M C, Machado M A. Solid serous adenoma of the pancreas: an uncommon but important entity[J]. Eur J Surg Oncol, 2008,34(7):730-733.

[16] Albores-Saavedra J, Simpson K W, Bilello S J. The clear cell variant of solid pseudopapillary tumor of the pancreas: a previously unrecognized pancreatic neoplasm[J]. Am J Surg Pathol, 2006,30(10):1237-1242.

[17] Martignoni G, Pea M, Reghellin D,etal. PEComas: the past, the present and the future[J]. Virchows Arch, 2008,452(2):119-132.

[18] Hornick J L, Fletcher C D. PEComa: what do we know so far?[J]. Histopathology, 2006,48(1):75-82.

[19] Baehner F L, Ng B, Sudilovsky D. Metastatic balloon cell melanoma: a case report[J]. Acta Cytol, 2005,49(5):543-548.

[20] Cheng S K, Chuah K L. Metastatic renal cell carcinoma to the pancreas: a review[J]. Arch Pathol Lab Med, 2016,140(6):598-602.

[21] Kassabian A, Stein J, Jabbour N,etal. Renal cell carcinoma metastatic to the pancreas: a single-institution series and review of the literature[J]. Urology, 2000,56(2):211-215.

[22] Chara L, Rodriguez B, Holgado E,etal. An unusual metastatic renal cell carcinoma with maintained complete response to sunitinib treatment[J]. Case Rep Oncol, 2011,4(3):583-586.

[23] Sellner F, Tykalsky N, De S M,etal. Solitary and multiple isolated metastases of clear cell renal carcinoma to the pancreas: an indication for pancreatic surgery[J]. Ann Surg Oncol, 2006,13(1):75-85.

[24] Adler H, Redmond C E, Heneghan H M,etal. Pancreatectomy for metastatic disease: a systematic review[J]. Eur J Surg Oncol, 2014,40(4):379-386.

[25] Konstantinidis I T, Dursun A, Zheng H,etal. Metastatic tumors in the pancreas in the modern era[J]. J Am Coll Surg, 2010,211(6):749-753.

時間：2017-7-18 11:52 網絡出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170718.1152.017.html

上海市衛計委薄弱學科建設計劃(2015ZB0202)

第二軍醫大學第一附屬醫院長海醫院病理科，上海 200433

韓 換，女，碩士研究生。Tel:(021)31162266，E-mail：hhuan1992@163.com 鄭建明，男，教授，主任醫師，博士生導師，通訊作者。 E-mail： jmzheng1962@163.com

R 735.9

:B

1001-7399(2017)07-0781-04

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.07.017

接受日期：2017-05-12