伴腦膜上皮樣漩渦和骨化生去分化脂肪肉瘤的臨床病理分析

熊中堂，彭 娟，熊漢真，陳 娟，陳 輝，江慶萍

伴腦膜上皮樣漩渦和骨化生去分化脂肪肉瘤的臨床病理分析

熊中堂，彭 娟，熊漢真，陳 娟，陳 輝，江慶萍

目的探討伴腦膜上皮樣漩渦和骨化生去分化脂肪肉瘤的臨床特點、組織學特征、免疫表型、遺傳學特點、診斷及鑒別診斷。方法回顧性分析1例伴腦膜上皮樣漩渦和骨化生去分化脂肪肉瘤的臨床資料、組織學特征、免疫表型和遺傳學特點，并復習相關文獻。結果伴腦膜上皮樣漩渦和骨化生去分化脂肪肉瘤界限清楚，由硬化性脂肪肉瘤、腦膜上皮樣漩渦狀、骨化生和脂肪瘤樣脂肪肉瘤等成分構成，腦膜上皮樣漩渦狀成分由上皮樣細胞或梭形細胞呈漩渦狀排列構成，與其它成分界限清楚。免疫表型：腫瘤細胞vimentin、MDM2、CDK4、p16、CD10和CD56均呈彌漫強陽性；CK、EMA、CD34、Caldesmon、PGP9.5和PR均呈陰性；S-100、Ki-67和p53在不同成分中表達不一致。遺傳學檢測顯示MDM2擴增。結論伴腦膜上皮樣漩渦和骨化生去分化脂肪肉瘤屬于罕見的去分化脂肪肉瘤，腦膜上皮樣漩渦狀成分免疫表型和遺傳學特點與其它脂肪肉瘤成分大致相同，提示漩渦狀結構為去分化脂肪肉瘤的去分化成分，結合組織學特征、免疫表型和遺傳學特點，可與其它具有漩渦狀結構的腫瘤鑒別。

脂肪肉瘤；去分化脂肪肉瘤；免疫組織化學

去分化脂肪肉瘤是由分化性成分和去分化成分構成的脂肪肉瘤，分化性成分包括脂肪瘤樣脂肪肉瘤、硬化性脂肪肉瘤、炎性脂肪肉瘤和梭形細胞脂肪肉瘤，去分化成分指形態類似非脂肪源性的肉瘤，包括多型性未分化肉瘤、纖維肉瘤、黏液纖維肉瘤、血管肉瘤、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤和骨肉瘤等。本文現報道1例伴腦膜上皮樣漩渦和骨化生去分化脂肪肉瘤，分析其臨床病理特征、免疫表型、遺傳學特點及鑒別診斷，并復習相關文獻，以提高對該病的認識水平。

1 材料與方法

1.1臨床資料患者女性，35歲，因盆腔炎性疾病后遺癥入院。子宮輸卵管碘劑造影提示：雙側輸卵管不通，左側輸卵管形態上舉，符合盆腔粘連癥，考慮盆腔炎性疾病后遺癥。B超示：腹膜后右腎周圍見一不規則混合回聲團，大小11.1 cm×8.3 cm，邊界尚清，內部可見多個不同回聲結節融合，部分見強回聲，部分見蜂窩狀回聲。CT示：右側腎旁間隙可見一個不規則混雜密度腫塊影，邊界清楚，大小10.7 cm×8.9 cm×6.6 cm，呈囊實性，內見不規則斑片狀高密度鈣化灶，增強后囊性成分未見增強，實性成分不均勻明顯強化，呈蜂窩狀，考慮為腹膜后惡性腫瘤，脂肪肉瘤可能性大。臨床診斷：腹膜后惡性腫瘤，遂行腫瘤切除。

1.2方法標本經10%中性福爾馬林固定，常規脫水，石蠟包埋，HE染色。免疫組化采用EnVision法，一抗和EnVision試劑盒均購自北京中杉金橋公司。應用Vysis MDM2 CEP12試劑盒對腫瘤細胞進行熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization, FISH)檢測，計算2個以上視野的40個分裂間期的腫瘤細胞。免疫組化EnVision法和FISH法檢測具體操作步驟按試劑盒說明書進行。

2 結果

2.1眼觀腫物大小11.2 cm×9.0 cm×6.0 cm，表面光滑，包膜不完整，切面灰白色，局部半透明狀，質地堅韌，部分區域質地較硬。

2.2鏡檢腫物由4種成分構成，各成分及所占比例分別為：硬化性脂肪肉瘤約50%，腦膜上皮樣漩渦狀成分約30%，骨化生成分約15%，脂肪瘤樣脂肪肉瘤約5%。硬化性脂肪肉瘤呈廣泛的膠原纖維硬化，腫瘤細胞長梭形，輕度異型，其中可見核大深染的畸形細胞和脂肪母細胞，偶爾可見單個分化好的脂肪細胞。腦膜上皮樣漩渦狀結構呈多結節狀或分葉狀，與其它成分截然分開，無明顯移行區域。漩渦狀結構由上皮樣細胞或梭形細胞圍繞毛細血管呈洋蔥皮樣排列(圖1)，類似腦膜瘤或神經束膜瘤的形態。細胞界限不清，輕度異型，胞質豐富淡染，核圓形或橢圓形，染色質淡染或呈空泡狀，核仁不明顯或可見小核仁，核分裂偶見。骨化生區域與硬化性脂肪肉瘤移行，界限不清，由成熟骨小梁構成，骨小梁周圍被覆骨母細胞(圖2)。另外，在硬化性脂肪肉瘤中可見典型的脂肪瘤樣脂肪肉瘤成分(圖3)。

2.3免疫表型腫瘤細胞vimentin、MDM2(圖4)、CDK4、p16、CD10和CD56均呈彌漫強陽性；CK、EMA、CD31、CD34、Caldesmon、PGP9.5、ER和PR均呈陰性；SMA在腦膜上皮樣漩渦狀成分中呈局灶陽性，在其余成分中呈陰性；分化性脂肪肉瘤成分中的脂肪母細胞中S-100呈陽性(圖5)，在其余成分中呈陰性；Ki-67在腦膜上皮樣漩渦狀成分細胞增殖指數約30%，在其余成分中約5%(圖6)；p53在腦膜上皮樣漩渦狀成分中陽性率為50%，在其余成分中陽性率約20%。

2.4遺傳學改變MDM2信號呈簇狀分布，CEP12信號均值為2.1，FISH結果顯示MDM2基因擴增(圖7)。

2.5病理診斷伴腦膜上皮樣漩渦和骨化生去分化脂肪肉瘤。

3 討論

伴腦膜上皮樣漩渦和骨化生去分化脂肪肉瘤是一種伴腦膜上皮樣漩渦和骨化生的特殊病理組織學形態的去分化脂肪肉瘤。伴腦膜上皮樣漩渦和骨化生去分化脂肪肉瘤十分罕見，1998年Fanbur-Sminth等[1]首次報道至今，英文文獻已有41例報道[2]，國內僅報道1例[3]。伴腦膜上皮樣漩渦和骨化生去分化脂肪肉瘤好發于成年男性，發病年齡24～78歲，與去分化脂肪肉瘤相同，多位于腹膜后，也可位于肌肉內、皮下組織、盆腔、陰囊、精索及前縱隔等部位，臨床多表現為無痛性腫塊。腫瘤與周圍組織界限清楚，呈分葉狀或多結節狀，絕大多數腫瘤較大，最大直徑2.5～60 cm[1]。腫瘤切面多呈實性或多囊性，質地堅韌或質硬，有時伴鈣化，呈黃色或灰黃色，也可呈粉紅至棕黃色[1,4]，伴腦膜上皮樣漩渦和骨化生去分化脂肪肉瘤由腦膜上皮樣漩渦狀成分、骨化生成分與其它分化性、去分化性脂肪肉瘤成分構成，各種成分多少不一，分化性脂肪肉瘤成分較多時不難診斷，分化性脂肪肉瘤成分較少時診斷較為困難[1,5]。腦膜上皮樣漩渦狀成分散在或簇狀分布于其它成分之中，界限清楚，未見與其它成分移行，漩渦由上皮樣細胞或梭形細胞圍繞毛細血管呈同心圓排列構成，腫瘤細胞界限不清，胞質淡染，核呈空泡狀，核膜清楚，核仁小或不清楚[2]。其它腫瘤成分可以是脂肪瘤樣脂肪肉瘤、硬化性脂肪肉瘤、低級別黏液纖維肉瘤或未分化肉瘤等，并常伴黏液變性及灶性慢性炎細胞浸潤[4]。化生性骨多分布于漩渦狀成分中央或周圍，為編織骨，骨母細胞鑲嵌在骨小梁周圍，提示為化生性骨，而非骨肉瘤。本例為34歲女性患者，因盆腔炎性疾病后遺癥入院，主訴無其他不適，B超偶然發現腹膜后腫塊，臨床表現和組織學特點與文獻報道相似。

去分化脂肪肉瘤中分化性脂肪肉瘤，尤其是脂肪瘤樣脂肪肉瘤，與良性脂肪腫瘤組織學形態有時較難區分，其去分化成分也易被誤診為其它非脂肪源性肉瘤，需借助免疫組化標記鑒別。Thway等[6]發現MDM2、CDK4及p16在脂肪肉瘤中呈彌漫強表達，而在脂肪瘤中多呈陰性。Thway等[5]還發現MDM2、CDK4和p16在伴腦膜上皮樣漩渦和骨化生去分化脂肪肉瘤中也呈彌漫強陽性。本例結果與之相同，漩渦狀成分與分化性脂肪肉瘤成分免疫表型類似，提示漩渦狀成分為脂肪肉瘤，而非其它肉瘤。然而，腫瘤中漩渦狀成分與分化性脂肪肉瘤免疫表型不完全相同，如SMA僅在漩渦狀成分中灶性表達，S-100僅在分化性脂肪肉瘤中的脂肪母細胞中表達，Ki-67和p53在漩渦狀成分中陽性率高于在分化性脂肪肉瘤中的陽性率，提示漩渦狀成分為去分化脂肪肉瘤成分。另外，伴腦膜上皮樣漩渦和骨化生去分化脂肪肉瘤彌漫強表達vimentin，漩渦狀成分還可表達CD56，有時可表達CD57、CD10和CD99，而CK、EMA、CD31、CD34、CD117、NSE均呈陰性[4]，本例結果與文獻報道一致。

①②③④⑤⑥⑦圖1 腫瘤由上皮樣細胞或梭形細胞排列成腦膜上皮樣漩渦狀結構 圖2 骨化生區域與硬化性脂肪肉瘤界限不清,骨小梁周圍可見骨母細胞被覆 圖3 脂肪瘤樣脂肪肉瘤區域 圖4 MDM2在腦膜上皮樣漩渦狀成分和硬化性脂肪肉瘤中彌漫強陽性,EnVi-sion法 圖5 硬化性脂肪肉瘤中的脂肪母細胞表達S-100,EnVision法 圖6 Ki-67在腦膜上皮樣漩渦狀成分中陽性率約30%,Ki-67在硬化性脂肪肉瘤中陽性率約5%,EnVision法 圖7 紅色信號標記MDM2,綠色信號標記CEP12,FISH結果顯示MDM2基因擴增

細胞遺傳學和分子遺傳學分析發現脂肪肉瘤和去分化脂肪肉瘤均具有特征性環形和(或)巨大標記染色體，FISH和DNA印記證實這些染色體由12q13-15擴增形成，導致MDM2和CDK4等基因擴增，其中以MDM2基因擴增最為顯著[7-9]。Macarenco等[10]報道1例腹膜后伴腦膜上皮樣漩渦和骨化生去分化脂肪肉瘤發現其核型與去分化脂肪肉瘤核型相似，FISH檢測發現MDM2基因在分化性脂肪肉瘤和漩渦狀成分中均有擴增，與12q13-15擴增相同，所以伴腦膜上皮樣漩渦和骨化生去分化脂肪肉瘤僅表現為特殊的組織形態學特點，細胞遺傳學和分子遺傳學與去分化脂肪肉瘤相同。與Macarenco等[10]結果相同，我們采用FISH檢測亦發現MDM2基因在腦膜上皮樣漩渦狀成份中擴增，證實其為去分化脂肪肉瘤成分之一。

伴腦膜上皮樣漩渦和骨化生去分化脂肪肉瘤組織形態表現為特征性的腦膜上皮樣漩渦狀結構和骨化生，結合發生部位、免疫表型和遺傳學特點診斷并不困難，需與以下腫瘤鑒別。(1)腦膜瘤：多發于顱內或椎管內，而伴腦膜上皮樣漩渦和骨化生去分化脂肪肉瘤好發于腹膜后，除漩渦狀成分和骨化生成分外，伴腦膜上皮樣漩渦和骨化生去分化脂肪肉瘤還可見分化性脂肪肉瘤成分，Thway等[5]報道腦膜瘤均可表達緊密連接相關抗體Claudin-1，前者可表達CK、EMA、ER和PR，后者不表達，且伴腦膜上皮樣漩渦和骨化生去分化脂肪肉瘤表達MDM2、CDK4和p16，兩者可資鑒別。(2)惡性周圍神經鞘膜瘤：組織學形態可呈漩渦狀，缺乏分化性脂肪肉瘤成分，表達S-100、CD57和PGP9.5，而伴腦膜上皮樣漩渦和骨化生去分化脂肪肉瘤不表達CD57和PGP9.5，脂肪母細胞可表達S-100，值得注意的是部分惡性周圍神經鞘膜瘤也可出現MDM2基因擴增[11]。(3)樹突狀網狀細胞腫瘤：表達CD21、CD23，兩者在伴腦膜上皮樣漩渦和骨化生去分化脂肪肉瘤中不表達。(4)肌周皮細胞瘤：多位于皮下，由卵圓性至梭形細胞圍繞血管呈同心圓排列，腫瘤細胞彌漫表達SMA，不表達MDM2、CDK4和p16，伴腦膜上皮樣漩渦和骨化生去分化脂肪肉瘤與之不同。

綜上所述，伴腦膜上皮樣漩渦和骨化生去分化脂肪肉瘤是一種罕見的具有特殊形態的去分化脂肪肉瘤，好發于腹膜后，臨床表現為無痛性腫塊，其免疫表型與分子遺傳學與去分化脂肪肉瘤相同，借助腫瘤發生部位、組織學形態、免疫表型和遺傳學特點，可與其它形態相似的腫瘤鑒別。

[1] Fanburg-Smith J C, Miettinen M. Liposarcoma with meningothelial-like whorls: a study of 17 cases of a distinctive histological pattern associated with dedifferentiated liposarcoma[J]. Histopathology, 1998,33(5):414-424.

[2] Nascimento A G, Kurtin P J, Guillou L,etal. Dedifferentiated liposarcoma: a report of nine cases with a peculiar neural-like whorling pattern associated with metaplastic bone formation[J]. Am J Surg Pathol, 1998,22(8):945-955.

[3] 朱延波，楊 踐，肖家誠，等. 伴腦膜瘤上皮樣漩渦和骨化的去分化脂肪肉瘤[J]. 臨床與實驗病理學雜志, 2001,17(3):313-316.

[4] Song J S, Gardner J M, Tarrant W P,etal. Dedifferentiated liposarcoma with peculiar meningothelial-like whorling and metaplastic bone formation[J]. Ann Diagn Pathol, 2009,13(4):278-284.

[5] Thway K, Robertson D, Thway Y,etal. Dedifferentiated liposarcoma with meningothelial-like whorls, metaplastic bone formation, and CDK4, MDM2, and p16 expression: a morphologic and immunohistochemical study[J]. Am J Surg Pathol, 2011,35(3):356-363.

[6] Thway K, Flora R, Shah C,etal. Diagnostic utility of p16, CDK4, and MDM2 as an immunohistochemical panel in distinguishing well-differentiated and dedifferentiated liposarcomas from other adipocytic tumors[J]. Am J Surg Pathol, 2012,36(3):462-469.

[7] Dei Tos A P, Doglioni C, Piccinin S,etal. Coordinated expression and amplification of the MDM2, CDK4, and HMGI-C genes in atypical lipomatous tumours[J]. J Pathol, 2000,190(5):531-536.

[8] Pedeutour F, Suijkerbuijk R F, Forus A,etal. Complex composition and co-amplification of SAS and MDM2 in ring and giant rod marker chromosomes in well-differentiated liposarcoma[J]. Genes Chromosomes Cancer, 1994,10(2):85-94.

[9] Pilotti S, Della Torre G, Lavarino C,etal. Molecular abnormalities in liposarcoma: role of MDM2 and CDK4-containing amplicons at 12q13-22[J]. J Pathol, 1998,185(2):188-190.

[10] Macarenco R S, Erickson-Johnson M, Wang X,etal. Cytogenetic and molecular cytogenetic findings in dedifferentiated liposarcoma with neural-like whorling pattern and metaplastic bone formation[J]. Cancer Genet Cytogenet, 2007,172(2):147-150.

[11] Wallander M L, Tripp S, Layfield L J. MDM2 amplification in malignant peripheral nerve sheath tumors correlates with p53 protein expression[J]. Arch Pathol Lab Med, 2012,136(1):95-99.

時間：2017-7-18 11:52 網絡出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170718.1152.022.html

廣州醫科大學附屬第三醫院病理科，廣州 510150

熊中堂，男，碩士，主治醫師。Tel: (020)81292969， E-mail: zhongtang2000@126.com 江慶萍，女，博士，主任醫師，通訊作者。E-mail: jiangqp2003@126.com

R 735.4

:B

1001-7399(2017)07-0795-03

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.07.022

接受日期：2017-05-12