老年非小細胞肺癌ECOG評分、CYFRA21-1、NSE與外科手術預后關系

于亞波，叢占杰

老年非小細胞肺癌ECOG評分、CYFRA21-1、NSE與外科手術預后關系

于亞波1，叢占杰2

目的探討老年非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者相關病理及檢驗指標與外科手術預后的關系。方法208例NSCLC患者中男性120例、女性88例，平均(70.27±19.33)歲。收集患者一般病理資料及檢查結果，并行統計學分析。結果NSCLC患者的CYFRA21-1、CEA、CRP、CA125、NSE、SCC-Ag、TGF-α在術前組和術后組相比，差異有統計學意義(P均<0.05)。單因素分析表明，NSCLC患者年齡、ASA分級、腫瘤大小、ECOG評分、病理類型、臨床分期、淋巴結轉移狀態、CYFRA21-1、CRP、CA125、NSE、TGF-α與患者3、5年的生存率，差異均有統計學意義(P<0.05)。多因素分析結果表明，ECOG評分≥2分(OR=2.39，95%CI=1.12～8.35，P=0.022)、臨床分期Ⅲ+Ⅳ(OR=9.36，95%CI=3.24～27.84，P=0.044)、淋巴結轉移N3(OR=4.88，95%CI=1.57～7.77，P=0.017)、CYFRA21-1≥3.5 ng/mL(OR=8.66，95%CI=2.03～20.64，P=0.011)和NSE≥15 ng/mL(OR=3.23，95%CI=1.84～6.11，P=0.023)是影響NSCLC患者手術預后的獨立危險因素。結論血清CYFRA21-1、NSE及ECOG在NSCLC外科手術治療預后的預測中起重要作用，且術后CYFRA21-1、CEA、CRP、CA125、NSE、SCC-Ag、TGF-α指標的監測，有助于預后進展的評判。

肺腫瘤；非小細胞肺癌；老年；實驗室檢測指標；預后

肺癌是發病率和病死率增長速度最快的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占80%，全球每年新增病例達120萬[1-2]。2001年全球NSCLC死亡人數超過100萬，NSCLC已成為癌癥相關死亡的首要原因[3]。隨著分子生物學和免疫學的不斷發展，血清腫瘤標志物在腫瘤的普查、診斷、預后判斷、轉歸、評價療效和隨診等占據越來越重要的位置[4]。目前，國內外對于其與老年NSCLC患者外科手術治療預后的關系報道較少。本文著重探討NSCLC臨床病理特征及血清CRP、CA125、CEA、CYFRA21-1、NSE等相關實驗室檢測指標，在外科手術治療中的預后價值。

1 材料與方法

1.1臨床資料選取吉林省腫瘤醫院2010年5月～2013年5月收治的NSCLC手術患者208例作為分析對象，平均年齡(70.27±19.33)歲，男性120例，女性88例。入組患者病理資料中均有pTNM分期(國際肺癌研究協會肺癌分期標準[5])和術后病理類型(2004年WHO肺癌組織學分型標準[6])。患者均經病理學或細胞學檢查確診，腺癌98例、鱗癌86例、大細胞癌18例及腺鱗癌6例。患者均簽署知情同意書，并經長春大學醫院醫學倫理學委員會批準通過。

1.2方法收集患者入院時的臨床資料，手術前血液樣本的采集為首次入院后于清晨抽取靜脈血5 mL，EDTA抗凝，2 500 r/min離心10 min，-20 ℃保存，及時送檢驗科完成相關指標的檢查；手術后血液樣本的采集為患者術后1～3個月內采血，方法同上。采用美國貝克曼庫爾特公司DXC800全自動化學發光儀檢測患者血清CYFRA21-1、CEA、CRP、CA125、NSE水平。SCC-Ag和VEGFR-2的 ELISA試劑盒均購自Introvigen公司，具體操作步驟按試劑盒說明書進行。血清TGF-α測定試劑盒由中國同位素公司北方免疫試劑研究所提供，具體操作步驟按試劑盒說明書進行。

1.3判斷標準詳細記錄患者性別、年齡、BMI、ASA分級、腫瘤大小、ECOG評分、病理類型、病理分期、淋巴結轉移狀態及血清CYFRA21-1、CEA、CRP、CA125、NSE、SCC-Ag、VEGFR-2、TGF-α水平。各指標陽性界值分別為CYFRA21-1 3.5 ng/mL、CEA 5 ng/mL、CRP 15 mg/L、CA125 15 U/mL、NSE 15 ng/mL、SCC-Ag 1.5 μg/L、VEGFR-2 5 g/mL、TGF-α 6.5 ng/mL。

1.4隨訪隨訪從手術之日開始計算，失訪、死亡或在隨訪截止時仍存活者視為截尾數據，詳細記錄患者的不良事件和死亡例數。

1.5統計學分析采用SPSS 17.0軟件進行統計學分析，計量資料組間比較采用t檢驗分析，兩組以上計量資料組間比較采用方差分析，計數資料的比較采用χ2檢驗，多因素分析采用Logistic模型回歸分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1術前和術后相關實驗室檢測指標比較比較手術前后患者的實驗室檢測指標，術前和術后患者相關檢測指標均經正態性分析滿足正態分布。經t檢驗統計結果表明，術前組和術后組患者的CYFRA21-1、CEA、CRP、CA125、NSE、SCC-Ag、TGF-α，差異有統計學意義(P均<0.05)。術前組和術后組患者的VEGFR-2，差異無統計學意義(P均>0.05，表1)。

表1 術前、術后相關實驗室檢測指標比較

2.2NSCLC臨床病理特征、實驗室檢測指標與預后關系單因素分析表明，NSCLC患者年齡、ASA分級、腫瘤大小、ECOG評分、病理類型、臨床分期、淋巴結轉移狀態、CYFRA21-1、CRP、CA125、NSE、TGF-α與3、5年生存率，差異均有統計學意義(P均<0.05)。NSCLC患者性別、BMI、CEA、SCC-Ag、VEGFR-2與患者3、5年生存率，差異均無統計學意義(P均>0.05，表2)。

2.3多因素Logistic回歸分析經單因素分析，將有統計學意義的變量代入非條件Logistic回歸模型進行多因素分析，結果表明：ECOG評分≥2(OR=2.39，95%CI=1.12～8.35，P=0.022)；臨床分期Ⅲ+Ⅳ(OR=9.36，95%CI=3.24～27.84，P=0.044)；淋巴結轉移N3(OR=4.88，95%CI=1.57～7.77，P=0.017)；CYFRA21-1≥3.5 ng/mL(OR=8.66，95%CI=2.03～20.64，P=0.011)和NSE≥15 ng/mL(OR=3.23，95%CI=1.84～6.11，P=0.023)是影響老年NSCLC患者預后的獨立危險因素(表3)。

3 討論

腫瘤標志物指在癌變的發生和增殖過程中，由腫瘤細胞產生、分泌，直接釋放到細胞組織的成分，并以抗原、酶、激素或代謝產物的形式存在于腫瘤細胞內或宿主體液中可以反映腫瘤自身存在的一類物質[7]。理想的腫瘤標志物應具有較高的靈敏度和特異性、標本易獲取及創傷小等優點，輔助腫瘤的診斷、分類，評估治療效果和預后，指導腫瘤的個體化治療[8]。

本組比較老年NSCLC患者手術前后的實驗室檢測指標，術前組和術后組患者的CYFRA21-1、CEA、CRP、CA125、NSE、SCC-Ag、TGF-α差異均有統計學意義；術前組和術后組患者的VEGFR-2，差異無統計學意義。CYFRA21-1被認為是NSCLC最有價值的血清標志物，尤以鱗癌患者血清升幅最為明顯，其陽性率高達60%～74%，CYFRA21-1水平的升高往往早于臨床癥狀和影像學檢查[8]。本組中患者手術后CYFRA21-1水平[(1.99±1.69) ng/mL]明顯低于術前[(9.03±5.14) ng/mL]。多因素分析結果也提示CYFRA21-1≥3.5 ng/mL是老年NSCLC患者術后3、5年生存期預后的獨立危險因素。CEA是最早發現肺腫瘤的標志物，CEA作為臨床中常用的評價肺癌指標，其在肺癌患者中明顯高于肺部良性疾病患者，尤其在升高2倍時對于肺癌的診斷有重要意義[9]。本組CEA從術前的(31.71±10.15) ng/mL降至術后的(8.02±6.09) ng/mL，降幅比較明顯。

表2 NSCLC臨床病理特征、相關實驗室檢測指標與預后關系

表3 影響術后預后指標的多因素Logistic回歸分析

SCC-Ag雖然總陽性率較低，但其在肺鱗癌患者中陽性率顯著高于其他病理類型的肺癌[8]。本組患者手術后SCC-Ag水平[(1.97±0.84) μg/L]明顯低于手術前[(14.367±5.23) μg/L]。TGF-α參與調節正常細胞和腫瘤細胞的生長和分化，通過與胞膜EGFR結合，誘導自身磷酸化反應，促進細胞內DNA合成，導致細胞惡性變[10]。本組TGF-α水平在治療后明顯降低，VEGFR-2在手術后略有增高，但與治療前差異并無統計學意義；這與楊異等[11]的報道結果基本一致。腫瘤血管形成和發展是一個復雜的過程，其與某些基因的改變，多種細胞因子的正負性調節、細胞外基質及細胞液微環境的改變均有關系，VEGFR-2與血管形成密切相關，本組患者術后VEGFR-2水平略有下降，可能與VEGF水平改變及手術創傷愈合需要新生血管生成等因素有關。CA125是類似黏液蛋白復合物，屬于上皮性卵巢癌和子宮內膜癌的標志物，通常由于細胞間連接和基膜的阻擋作用而無法入血液中，故正常人血清中濃度較低，當組織惡變時釋放入血液中而升高。本實驗患者手術后的CA125的水平也比手術前明顯降低。CA125不僅可用于卵巢癌的診斷和療效的判斷，也可用于NSCLC的療效判斷[12]。本組CA125不是影響老年NSCLC患者預后的危險因素。近年血清CRP在診斷惡性腫瘤中的意義逐漸受到重視，國內外學者提出，CRP、IL-6、TNF與腫瘤的發生密切相關，增加了腫瘤發生的風險，且CRP水平的增高與罹患肺癌危險性顯著相關[9]。本組患者術后CRP水平明顯低于術前。NSE是糖酵解中的關鍵酶，催化2-磷酸甘油酸裂解生成水及烯醇式磷酸丙酮酸，特別是小細胞肺癌細胞內含有高水平的APUD細胞關鍵酶，可合成和釋放較多的NSE，治療后的肺癌血清中NSE水平明顯下降。以往對肺癌患者NSE的研究多集中在藥物治療方面，缺少手術治療的數據。本組患者術后CYFRA21-1水平明顯低于手術前，同時本組提示NSE≥15 ng/mL時，是老年NSCLC患者術后3、5年生存期的獨立危險因素。提示雖然NSE一直被認為在小細胞肺癌診斷方面具有重要作用，但在NSCLC手術治療及預后方面可能也同樣具有應用價值，但仍需大樣本量、多中心的研究證實。NSCLC伴NSE分泌，同時在生物學行為與小細胞肺癌有較大差異，具有類似小細胞肺癌的生物學特性，故NSCLC患者血清NSE水平也會升高。目前已經證實，肺癌血清中NSE水平與腫瘤密切相關[13]。

關于NSCLC的文獻報道多集中在藥物治療或者預后分析，而對手術治療與預后的報道較少，特別是針對老年人群國內外報道少見，尤其對于ECOG評分、臨床病理特征及檢驗指標的綜合分析更為罕見。本組在分析常見的檢驗指標CYFRA21-1、CEA、CRP、CA125、NSE基礎上，在多因素分析中加入SCC-Ag、VEGFR-2、TGF-α指標的分析。同時，在預后分析中，進行為期3、5年的隨訪觀察，對患者術后的近期預后進行綜合分析。

總之，本實驗中老年NSCLC患者手術后CYFRA21-1、CEA、CRP、CA125、NSE、SCC-Ag、TGF-α比手術前均顯著降低。血清ECOG評分、CYFRA21-1、NSE、淋巴結轉移N3及病理分期Ⅲ+Ⅳ在NSCLC外科手術治療預后的預測中起重要作用，且術后CYFRA21-1、CEA、CRP、CA125、NSE、SCC-Ag、TGF-α指標的監測，可能有助于預后進展的評判。

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時間：2017-7-18 11:52 網絡出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170718.1152.026.html

1長春大學醫院化驗室，長春 1300222吉林省腫瘤醫院檢驗科，長春 130012

于亞波，女，主管檢驗師。E-mail: 731197103@qq.com

R 734.2

:B

1001-7399(2017)07-0806-04

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.07.026

接受日期：2017-05-15