參芍片/膠囊治療冠心病臨床隨機對照試驗的Meta分析

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·臨床醫學論著·

參芍片/膠囊治療冠心病臨床隨機對照試驗的Meta分析

陳碩1，2，韓琦2，劉文君2，馬建偉2

目的系統評價參芍片/膠囊治療冠心病心絞痛的有效性和安全性。方法檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、Wiley、Ovid、SCI、Clinical Trials.gov、中國知網(CNKI)、維普(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、萬方數據庫建庫至今以參芍片/膠囊治療冠心病心絞痛的臨床隨機對照試驗(RCT)，按照Cochrane系統評價方法對符合納入標準的文獻進行數據提取和質量評價后，采用Rev-Man 5.3軟件進行Meta分析。結果本研究納入12篇RCT，1 915例冠心病心絞痛病人。Meta分析結果顯示：參芍片/膠囊對心絞痛癥狀(OR =2.90，95% CI2.16～3.90，P<0.000 01)和心電圖改善(OR=2.10，95% CI 1.67～2.64，P<0.000 01)的臨床有效率均明顯高于對照組，無嚴重不良反應發生。結論參芍片/膠囊治療可提高冠心病心絞痛的臨床有效率，改善心絞痛癥狀，且安全性較好。

冠心病；參芍片/參芍膠囊；隨機對照試驗；系統評價；Meta分析

冠心病是臨床常見病、多發病，具有發病率高，并發癥多，致殘率高，致死率高等特點，嚴重威脅人類健康，隨著人口老齡化加速、生活水平改善，我國冠心病的發病率和致死率呈現明顯上升趨勢[1-2]。冠心病屬于中醫學“真心痛”、“胸痹”范疇，其病機為氣滯血瘀，屬本需標實之證[3]。參芍片/膠囊具有活血化瘀、益氣止痛功效，現代醫學研究顯示，其可增加冠脈血流量，改善心肌供血，目前廣泛用于冠心病心絞痛治療，并在臨床上取得良好效果。本研究擬對近年來采用參芍片/膠囊治療冠心病心絞痛的臨床隨機對照試驗進行Meta分析，評價其有效性和安全性，為臨床應用提供有力的循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準

1.1.1.1 研究類型 完全隨機或半隨機對照實驗，無論是否采用盲法，語種不限。

1.1.1.2 研究對象 冠心病心絞痛病人，心絞痛類型、中醫證型及病人種族、年齡、性別、地區均不限。

1.1.1.3 干預措施 試驗組：參芍膠囊或參芍片，給藥途徑為口服，給藥強度及使用頻率不限；對照組：安慰劑對照或陽性對照。

1.1.1.4 結局指標 臨床有效性，包括心絞痛癥狀緩解的有效率和心電圖的改善情況兩方面及不良反應發生情況。

1.1.2 排除標準 觀察性研究、重復發表、未獲得全文的研究；心肌梗死病人；有嚴重心腦血管、呼吸系統疾病、肝腎功能障礙及內分泌或造血系統等嚴重原發病者；治療組聯合其他中醫藥療法，如中藥湯劑、針灸治療、推拿治療、穴位貼敷、氣功治療等“非中藥治療”實驗；對照組選擇不合理，如非平行對照；重要資料報告不全，且聯系作者未回復者；動物實驗及非原始文獻；統計方法有誤。

1.2 文獻檢索 計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、Wiley、Ovid、SCI、Clinical Trials.gov、ChiCTR、中國知網(CNKI)、維普(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、萬方數據庫(建庫至今)。中文檢索詞包括：“中醫”、“中藥”、“中成藥”、“中草藥”、“冠心病”、“心絞痛”、“治療”、“隨機對照”等；英文檢索詞包括：“Chinese herbal medicine”、“herb”、“East Asian traditional”、“drugs Chinese herbal”、“Coronary heart disease (CHD)”、“stenocardia”、 “angor pectoris”、“therapy”、“RCT”等；采用主題詞和自由詞結合方式進行檢索，限定“人類”為關鍵詞。同時手工檢索綜述或納入研究的參考文獻，以減少漏檢。將檢索的文獻導入Endnote X6 進行文獻管理與分析。

1.3 數據提取與偏倚風險評估

1.3.1 研究篩選 參照Cochrane協作網系統評價員手冊(5.1.0 版)[7]關于研究入選的方法：①將不同數據庫的檢索結果導入文獻管理軟件，并刪除重復記錄；②通過閱讀標題和摘要，刪除明顯無關文獻；③盡可能獲取相關研究報告全文；④合并報道同一研究的多項研究報告；⑤按制定的入選標準檢查研究報告；⑥若存在數據缺失，通過聯系原文作者獲取缺失數據；⑦做出研究入選的最終決定。以上①～④、⑥步由第一作者完成，第⑤、⑦步由2名評價員(1名專業人員和1名非專業人員)獨立完成，之后交叉核對，必要時聯系原文作者確定試驗的實施過程，若存在分歧，通過討論解決或由第三人判定。

1.3.2 偏倚風險評估 按照Cochrane協作網系統評價員手冊(5.1.0版)對RCT的風險評估方法評價所納入的研究，評價項目包括：隨機分配方法；分配方案隱藏；盲法；結局數據的完整性；選擇性報告研究結果；其他偏倚來源。針對上述6條做出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相關信息或偏倚情況不確定)判斷。偏倚風險評估由兩位研究者獨立完成，若有分歧，則通過第三位研究者協助解決。

1.3.3 資料提取 提取符合納入標準文獻的相關信息，包括方法學特征、人口學特征、診斷標準、隨機方法、分配方案、治療和對照措施、用藥劑量、藥物組成、實驗周期及相應的療效評價指標和安全性評價指標等。

1.4 數據分析 Meta分析采用Cochrane協作網提供的Rev Man 5.3軟件進行。對于二分類變量使用比值比(odds risk，OR)，對于連續性變量采用均數差(mean difference，SMD)或標準化均數差(standardized mean difference，SMD)。分析各納入研究的臨床異質性，采用χ2檢驗及I2評價其統計學異質性，組間異質閾設置為P<0.1，I2>50%。同質性研究采用固定效應模型合并統計量，反之采用隨機效應模型，并盡量分析異質性的來源及原因，再進行亞組分析和敏感性分析。若納入研究數量≥9個，采用漏斗圖分析是否存在發表偏倚。敏感性分析：進行Meta分析時，將質量低的研究、權重特別大的研究、結果與其他研究不同的研究、排除后，再計算合并統計量，或分別采用固定、隨機效應模型進行計算，若結果相同(有差異或無差異)，則Meta分析結果穩健，相反結果不穩定。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 通過初步檢索，收集到關于參芍片或參芍膠囊治療冠心病心絞痛文獻共357篇，通過閱讀文獻標題和摘要，293篇文獻由于重復發表、非臨床研究、綜述、病例回顧研究、藥理研究、動物實驗等原因排除，64篇文獻初步符合預定要求，通過閱讀全文進一步篩選，最終納入12篇文獻進行下一步分析，其中1篇為英文文獻，11篇為中文文獻。詳見圖1。

圖1 中藥治療冠心病心絞痛研究篩選流程及結果

2.2 納入研究基本特征 納入的臨床研究共1 915例冠心病心絞痛病人，均為中老年，分為穩定型和不穩定型，以不穩定型為主，9篇[5-12，15]治療組干預措施為參芍膠囊，3篇[13-14，16]為參芍片，對照組包括復方丹參片[10，14]，地奧心血康[5，11，15]及西藥常規治療[6-9，12-13，16]，病程從1個月至5年余，病程為4周至2周不等，1篇描述隨訪信息[16]，結局指標包括心絞痛癥狀改善的有效率[5-25]，心電圖改變情況[9-15]，生活質量改善情況[16]和不良反應發生[6-7，13-16]情況。詳見表1。

表1 納入文獻基本特征

2.3 納入研究質量評價 12篇納入研究均為隨機對照試驗，1篇[13]采用隨機數字表法，1篇[16]采用隨機區組設計，其余未描述具體隨機方法，2篇[15-16]采對分配方案進行隱藏并采用盲法，1篇[16]描述退出、失訪情況。納入文獻中，4篇文獻為低偏倚[8，14-16]，質量較高，8篇[5-7，9-13]篇偏倚風險不清楚，無高偏倚文章。詳見表2，圖2、圖3。

表2 納入研究方法學/偏倚評價

圖2 Cochrane“偏倚風險評估”工具的偏倚風險圖

圖3 納入研究的臨床隨機對照試驗的Cochrane“偏倚風險評估”工具評價結果

2.4 Meta分析結果

2.4.1 心絞痛癥狀緩解情況 12篇[5-16]研究均描述心絞痛癥狀的改善情況，共1 915例心絞痛病人，治療組1 211例，對照組692例，1篇[16]描述癥狀積分改善情況，研究結果顯示參芍片能有效改善冠心病病人心絞痛癥狀(P<0.05)，11篇[5-15]對心絞痛癥狀改善的有效性進行評價，對11項研究進行Meta分析，各研究間具有同質性(χ2=13.95，P=0.18，I2=28%)，采用固定效應模型合并統計量，Meta分析結果顯示參芍片/膠囊對心絞痛癥狀改善的臨床有效率明顯高于對照組(OR=2.90，95% CI2.16～3.90，P<0.000 01)。詳見圖4。

2.4.2 心電圖改變情況 8篇文獻[6，9-15]描述心電圖改善情況，共1 564例心絞痛病人，治療組1 041例，對照組523例，8項研究間具有同質性(χ2=6.11，P=0.53，I2=0%)，Meta分析結果顯示參芍片/膠囊心電圖改善總有效率明顯高于對照組(OR=2.10；95% CI 1.67～2.64，P<0.000 01)。詳見圖5。

2.4.3 安全性評價6篇[6-7，13-16]文獻對參芍片/膠囊治療冠心病心絞痛安全性進行評價，所有研究實驗過程中無嚴重不良反應發生，部分研究在治療過程中出現上腹不適[6，15]、惡心[15]、頭痛[6，15]、頭暈[15]、胃痛[16]等輕度不良反應，3篇[7，13-14]研究顯示在試驗過程中無不良反應發生，不良反應發生率在參芍治療組和對照組間差異無統計學意義(P>0.05)。總之，參芍片/膠囊在對冠心病心絞痛病人的治療上安全性較好。

2.4.4 發表偏倚和敏感性檢驗 本研究在各組統計分析中試用固定及隨機效應模型同時對事件的OR值進行計算，未發現這兩種分析方法得出的結果差異有統計學意義，說明Meta結果較穩健。同時，對納入的臨床研究進行發表偏倚的漏斗圖分析，有效率漏斗圖并非完全對稱，說明可能存在一定的偏倚。詳見圖6。

圖4 參芍片/膠囊治療冠心病心絞痛臨床有效性(心絞痛癥狀緩解情況)森林圖

圖5 參芍片/膠囊治療冠心病心絞痛臨床有效性(心電圖改變情況)森林圖

圖6 參芍片/膠囊治療冠心病心絞痛臨床有效性(心絞痛癥狀緩解情況)漏斗圖

3 討 論

傳統醫學對冠心病心絞痛已有一定認識，將其歸屬于“胸痹”“心痛”范疇，其病機以臟腑氣血陰陽虛損為本，氣滯、血瘀、寒凝、痰濁痹阻為標，緩解期以心氣虛為主，發作期以血瘀為主，屬本需標實，虛實兼顧之證，氣虛、血瘀是其普遍存在的病機特點。

參芍片/膠囊是由人參莖葉皂苷和白芍兩味藥組成，人參為君藥，白芍為臣藥，兩者共奏益氣養陰、活血止痛之功。現代藥理研究顯示，人參莖葉皂苷可有效改善冠脈血流量，降低外周血管阻力及心肌耗氧量，抗血小板聚集，改善微循環，清除氧自由基，抑制脂質過氧化損傷，抗疲勞，增強心肌收縮力，并保護心肌細胞[17]。白芍主要提取物為芍藥甙，能有效抑制血小板凝聚，擴張冠狀動脈，抑制冠脈痙攣，對抗心肌缺血，提高心肌細胞抗缺氧能力[18]。參芍片/膠囊在冠心病心絞痛的臨床應用中取得較好的效果。本研究對近年采用參芍片/膠囊治療冠心病心絞痛的臨床隨機對照實驗的有效性及安全性進行系統評價和安全性分析，結果顯示，參芍片/膠囊對心絞痛癥狀和心電圖改善的臨床有效率均明顯高于對照組，且安全性較好。

本次系統評價共納入12篇文獻均為RCT，納入研究質量相對較高，敏感性分析結果較穩健，Meta分析結論相對較可靠，但納入文獻在研究設計上存在以下局限性：①隨機方法及分配方案隱藏，部分文章所能鑒定為RCT的標志僅僅是文章中提及采用“隨機分組”，且多數文獻未說明具體的隨機方法及如何進行隨機方案；②缺少盲法的使用，因此類研究對醫生和/或病人施盲具有一定的難度和局限性；③納入文獻均未進行意向性分析。由于本系統評價因原始研究的數量、設計及報告等原因，尚存在一些缺陷：①對照組的干預措施尚未統一；②檢索文種僅為中文和英文，可能存在語言偏倚。

綜上所述，目前證據支持參芍片/膠囊治療冠心病心絞痛可提高臨床有效率，改善心絞痛癥狀，且安全性較好。將其合理地應用于我國冠心病心絞痛病人的治療，可能帶來潛在的益處。但由于此次研究納入文獻數量有限，研究設計質量的局限性及對照組干預措施的多樣性等原因，導致證據強度級別受限。

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(本文編輯薛妮)

Shenshao Tablets/capsules in the Treatment of Coronary Heart Disease：a Meta-analysis of Clinical Randomized Controlled Trials

Chen Shuo，Han Qi，Liu Wenjun，Ma Jianwei

The Gulou Hospital of Traditional Chinese Medicine，Beijing 100010，China；Air Force General Hospital，PLA，Beijing，China

Ma Jianwei (Air Force General Hospital，PLA，Beijing，China)

ObjectiveTo systematically evaluate the efficacy and safety of Shenshao tablets/capsules in the treatment of angina pectoris of coronary heart disease (CHD).MethodsRetrieved from Cochrane Library，PubMed，Embase，Wiley，Ovid，SCI，Clinical Trials.gov，CNKI，VIP，CBM，and Wanfang database，the clinical randomized controlled trials (RCTs) about the efficacy of Shenshao tablets/capsules in the treatment of angina pectoris of CHD were collected.Meta-analysis was performed by RevMan 5.2 software after data extraction and quality evaluation by Cochrane Risk of Bias tool.ResultsIn this review，twelve RCTs were enrolled，involving 1 915 patients with angina pectoris of CHD based on the selection criteria.Results of meta-analysis showed that the total effective rate of angina pectoris improvement (OR=2.90，95% CI 2.16～3.90，P<0.000 01)，and electrocardiogram improvement (OR=2.10，95% CI1.67～2.64，P<0.000 01) in Shenshao tablets/capsules group were significantly higher than that in control group.ConclusionShenshao tablets/capsules can improve the clinical efficacy and the symptoms of angina in patients with angina pectoris of CHD.

coronary heart disease；Shenshao tablets/capsules；randomized controlled trials；system review；meta-analysis

1.北京市鼓樓中醫醫院(北京 100010)；2.中國人民解放軍空軍總醫院

馬建偉，E-mail：mjw8166@163.com

信息：陳碩，韓琦，劉文君，等.參芍片/膠囊治療冠心病臨床隨機對照試驗的Meta分析[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2017，15(17)：2089-2094.

R541.4 R255.2

：Adoi：10.3969/j.issn.1672-1349.2017.17.001

：1672-1349(2017)17-2089-06

2016-09-26)