華法林聯合參松養心膠囊治療心房顫動的療效及對血清MMP-2和hs-CRP的影響

，

華法林聯合參松養心膠囊治療心房顫動的療效及對血清MMP-2和hs-CRP的影響

黨亞南1，黨亞東2

目的探討應用華法林聯合參松養心膠囊治療心房顫動(AF)的臨床效果及對病人血清基質金屬蛋白酶2(MMP-2)和高敏C反應蛋白(hs-CRP)水平的影響。方法選取西安市長安醫院2015年1月—2016年12月收治的150例AF病人，采用隨機數字表法均分為對照組和觀察組。對照組給予華法林治療，觀察組在此基礎上加用參松養心膠囊治療。分析比較兩組臨床療效，治療前后房顫發作情況，血清MMP-2、hs-CRP水平及不良反應。結果治療12周后，觀察組臨床療效總有效率高于對照組(P<0.05)。治療后兩組發作頻率及持續時間均較治療前顯著降低或縮短(P<0.01)；觀察組改善效果更顯著(P<0.01)。與治療前相比，兩組治療12周后MMP-2、hs-CRP水平均顯著降低(P<0.01)；觀察組改善效果更顯著(P<0.01)。兩組均未見明顯不良反應/事件。結論應用華法林聯合參松養心膠囊治療AF能有效減輕或消除病人癥狀，改善病情，療效顯著且安全性較高。

心房顫動；參松養心膠囊；華法林；高敏C反應蛋白；基質金屬蛋白酶2

房顫又稱心房顫動(atrial fibrillation，AF)是臨床常見心律失常，AF是指室上性快速心律失常導致心房不協調激動而收縮無效，臨床表現為心功能損傷、心室律紊亂、心房附壁血栓等，其心電圖特征表現為不規則的心房顫動波替代規則有序的P波[1]。

目前藥物治療是治療AF的有效方法，但多數抗心律失常藥物長期療效差且副作用較多。參松養心膠囊是中成藥，可加強心肌傳導、改善竇房結功能，對心律失常多個環節均具有調節作用[2]。華法林是臨床治療AF的常用藥物，可通過抑制凝血因子活化而抑制血栓的形成和擴大[3]。有報道指出，AF病人基質金屬蛋白酶2(matrix metallopeptidase 2，MMP-2)和高敏C反應蛋白(high sensitive C-reaction protein，hs-CRP)水平明顯升高，且hs-CRP水平與房顫負荷呈正相關[4]。本研究以2015年1月—2016年12月收治的150例AF病人為研究對象，探討應用華法林聯合參松養心膠囊治療AF的臨床效果及對病人血清MMP-2和hs-CRP水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取西安市長安醫院2015年1月—2016年12月收治的AF病人150例。納入標準：①符合美國《心房顫動管理治療指南2014》中制定的AF診斷標準[5]，并經心電圖、動態心電圖、超聲心動圖檢查確診；②符合永久性、陣發性、持續性房顫的診斷標準；③年齡18歲～75歲；④美國紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級Ⅱ級～Ⅲ級[5]；⑤病人依從性良好，能嚴格遵醫囑用藥、接受定期隨訪；⑥自愿參加本研究、簽署知情同意書，臨床資料完整。排除標準：①瓣膜性心臟病、肥厚性心肌病者；②3個月內使用抗心律失常藥物治療者；③感染性或非感染性炎性疾病者；④過敏體質或對本研究藥物過敏者；⑤合并惡性腫瘤、自身免疫系統疾病或嚴重造血、內分泌、肝腎系統等原發性疾病者；⑥預激綜合征、病態竇房結征等心律失常者；⑦哺乳或妊娠期婦女；⑧精神異常或依從性較差者。本研究經我院醫學倫理委員會同意。

所有病人采用隨機數字表法均分為觀察組和對照組。觀察組75例，男41例，女34例；年齡61.12歲±10.84歲；AF病程13.58個月±5.12個月；永久性房顫31例，持續性房顫18例，陣發性房顫26例。對照組75例，男40例，女35例；年齡61.20歲±10.71歲；AF病程13.41個月±5.09個月；永久性房顫30例，持續性房顫19例，陣發性房顫26例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 兩組均給予相同的AF臨床治療方法，參照《心房顫管理治療指南》[5]，包括：低鹽低脂飲食；給予降壓、降糖、降脂等藥物治療；調整生活方式，如指導病人休息與適度運動等；心理和精神治療等；采用抗生素行預防感染治療等。對照組：在此基礎上，予以口服華法林鈉片(上海信誼藥廠有限公司，國藥準字H31022123)治療；初始劑量每日1.5 mg，3 d后可給維持量每日2.5 mg～5 mg[可參考凝血時間調整劑量使國際標準化比值(INR)為2～3]。用藥4周后，檢測由每周1次調整為每月1次。觀察組：在對照組基礎上，口服參松養心膠囊(石家莊以嶺藥業股份有限公司，國藥準字Z20103032)治療，每次4粒，每日3次。兩組均以12周為治療療程。

1.3 觀察指標

1.3.1 西醫臨床療效 臨床痊愈：療效指數(N)≥90%，臨床癥狀/體征基本消失；顯效：70%≤N<90%，臨床癥狀/體征大部分減輕；有效：30%≤N<70%，臨床癥狀/體征稍有緩解；無效：0≤N<30%，臨床癥狀/體征無明顯改善甚至加重。

1.3.2 中醫臨床療效 參照《中醫病證診斷療效標準》(國家中醫藥管理局，2012年版)[6]，根據有無癥狀/體征及癥狀/體征的輕重為計分判定標準，以心悸不安為主癥，分別計為0分、2分、4分、6分；以乏力、失眠多夢、盜汗、胸部悶痛、氣短、神倦懶言等可能伴有癥狀為次癥，分別計為0分、1分、2分、3分，各項累計分為總積分。

1.3.3 AF發作情況判定 于治療前和治療12周后觀察所有病人發作持續時間和發作頻率并做好記錄。

1.3.4 血清MMP-2、hs-CRP水平檢測 每位病人分別于治療前和治療12周后清晨抽取3 mL空腹靜脈血，離心分離血清并低溫保存待檢；儀器運用全自動酶標儀(北京普天新橋技術有限公司，型號DR200Bs)，血清MMP-2、hs-CRP采用酶聯免疫吸附法檢測，試劑盒均由上海藍基生物科技有限公司提供；以上指標測定步驟均按照配套說明書嚴格操作。1.3.5 不良反應 詳細記錄用藥期間發生的不良反應。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 治療12周后，觀察組臨床總有效率明顯優于照組(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組房顫發作情況比較 治療后，兩組發作頻率及持續時間均較治療前顯著降低或縮短(P<0.01)；觀察組上述指標改善效果顯著(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組房顫發作情況比較(±s)

2.3 兩組病人MMP-2和hs-CRP水平比較 與治療前相比，兩組治療12周后MMP-2、hs-CRP水平均降低(P<0.01)；觀察組上述指標改善顯著(P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組病人MMP-2和hs-CRP水平比較(±s)

2.4 不良反應 兩組用藥期間均未見明顯不良反應/事件。

3 討 論

AF臨床多表現為胸悶、心慌、胸憋、氣緊等癥狀，該病發病機制較為復雜，目前尚不明確，現認為該病發生與高血壓、肥胖、糖尿病、心力衰竭等多種因素相關[7]。

現代研究顯示，炎性物質與AF發生有關，心房肌發生炎癥時產生hs-CRP，hs-CRP結合補體后參與局部炎癥反應，對心房肌細胞造成損傷，進而導致心律失常[8]。AF病人血清hs-CRP水平明顯高于無心律失常者。MMP-2是心肌細胞外基質水解酶，其代謝分解在心肌發生纖維化過程中失衡，MMP-2水平明顯上調。因此，MMP-2、hs-CRP可作為判斷AF發作的生化指標[9-10]。目前AF治療主要以抗凝、維持竇性心律及控制心室率為原則，西醫在恢復竇性心律、改善預后方面效果并不理想，且抗心律失常藥物多伴有不良反應。

近年來，隨著臨床研究深入，中醫藥運用到AF治療中。中醫雖無AF病名，但AF屬于中醫怔忡、心悸的范疇，由外邪入侵、情志不暢、體虛造成心失所養、脈律失常、心悸等癥狀。參松養心膠囊主要由山茱萸、五味子、桑寄生、人參、赤芍、黃連、麥冬、丹參、甘松、酸棗仁、龍骨等組成，方中黃連清心瀉火，人參補氣生津，麥冬養陰除煩，丹參和赤芍活血涼血，甘松止痛通絡，山茱萸和桑寄生補益肝腎，酸棗仁滋陰養血，龍骨安神鎮心，諸藥調和共用奏活血通絡、清心定神、養陰益氣之效[11]。現代藥理證實，人參皂苷具有提高心率、調整血壓等功效；甘松中纈草酮可通過與細胞膜上的特異蛋白結合延長心室肌、心房肌的動作電位傳導，進而達到治療心律失常的目的；山茱萸可促進心肌細胞自律性降低；桑寄生具有異搏定樣功效；酸棗仁可安神鎮定[12]。華法林是臨床常用的抗栓藥物，可阻斷維生素K環氧化物轉化為氫醌，干擾凝血作用，以達到抗血栓的效果。《指南》[5]也已將華法林作為臨床治療AF的強適應證推薦藥物。

本研究中，與給予華法林治療的對照組比較，在此基礎上加用參松養心膠囊治療的觀察組經治療12周后臨床療效總有效率達90.7%，明顯上升；這與曹文齋等[13]報道結果一致，提示AF加用華法林聯合參松養心膠囊治療有助于減輕或消除病人的癥狀體征，提高治療效果。分析原因可能與華法林、參松養心膠囊兩者通過不同的藥理作用機制協同發揮抗心律失常的作用有關。經過治療，兩組發作頻率及持續時間指標均較治療前顯著降低(P<0.01)，且觀察組上述指標改善顯著(P<0.01)，與王觀華等[14]研究結果相似，說明華法林聯合參松養心膠囊治療有利于AF病人緩解或改善房顫。

有研究發現AF病人血清MMP-2、hs-CRP水平隨著AF病情加重明顯增加，其水平可作為臨床指導AF治療的重要輔助指標[15]。本研究顯示，與治療前相比，兩組治療12周后MMP-2、hs-CRP水平均降低(P<0.01)，且觀察組上述指標的改善顯著(P<0.01)，表明AF添加華法林聯合參松養心膠囊治療可有效降低病人血清MMP-2、hs-CRP水平。本研究兩組治療期間均未出現明顯不良反應/事件，可見該聯合用藥方案是安全的。

綜上所述，應用華法林聯合參松養心膠囊治療AF能有效減輕或消除病人的癥狀體征，降低MMP-2、hs-CRP表達，療效顯著且安全性較高。有關華法林聯合參松養心膠囊治療的具體作用機制及長期療效與安全性，有待更多臨床前瞻性、大樣本、多中心研究進一步論證。

[1] Douketis JD，Spyropoulos AC，Kaatz S.Perioperative bridging anticoagulation in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med，2016，374(1)：92.

[2] Scott LR.Antiarrhythmic drugs after ablation for atrial fibrillation： the hope，the hype，and the reality[J].Eur Heart J，2016，37(7)：619-620.

[3] Sarkar S，Koehler J，Crossley GH，et al.Burden of atrial fibrillation and poor rate control detected by continuous monitoring and the risk for heart failure hospitalization[J].Am Heart J，2016，164(164)：616-624.

[4] 王競，崔貴榮，霍曉輝，等.氟尿嘧啶化療方案聯合苦參注射液對晚期胃癌患者血清MMP-2、腫瘤標志物水平及S100A4水平影響研究[J].遼寧中醫藥大學學報，2016，46(2)：93-95.

[5] 梁峰，胡大一，沈珠軍，等.2014年美國心房顫動管理治療指南概要[J].中國醫藥科學，2014，11(19)：9-16.

[6] 國家中醫藥管理局.中醫病證診斷療效標準[M].南京：南京大學出版社，1994，24(5)：51-52.

[7] 雷志英.欖香烯注射液聯合放療對肺癌腦轉移患者血清MMP-2和MMP-9的影響[J].實用臨床醫藥雜志，2015，19(23)：21-23.

[8] Lip GYH，Clementy N，Pericart L，et al.Stroke and major bleeding risk in elderly patients aged ≥75 years with atrial fibrillation[J].Stroke，2015，46(1)：143-150.

[9] 王莉，陳彥龍，徐召理.瑞舒伐他汀聯合常規治療急性腦梗死療效及對患者血清VS-2、sICAM-1和MMp2水平影響[J].中國藥師，2016，19(6)：1120-1123.

[10] 韓茜，李五生，陳衛東，等.替吉奧聯合健脾丸對老年結直腸癌轉移患者血清腫瘤標志物、COX-2及MMP-2水平影響研究[J].中華中醫藥學刊，2016，52(11)：2734-2737.

[11] 王志，戴莉玲，張宏，等.瑞舒伐他汀聯用雷米普利對高血壓患者血清hs-CRP及MMP9水平的影響[J].中國醫院藥學雜志，2015，35(7)：626-629.

[12] Held C，Hylek EM，Alexander JH，et al.Clinical outcomes and management associated with major bleeding in patients with atrial fibrillation treated with apixaban or warfarin： insights from the ARISTOTLE trial[J].Eur Heart J，2015，36(20)：1264.

[13] 曹文齋，鐘德超，石兆云，等.參松養心膠囊輔治心房顫動臨床療效及對血清炎性因子水平的影響[J].疑難病雜志，2015，32(4)：387-390.

[14] 王觀華，胡增敏.參松養心膠囊聯合華法林治療心房顫動的臨床研究[J].現代藥物與臨床，2016，31(11)：1716-1720.

[15] 賴俊龍，葉少武.心房顫動患者血清白細胞介素-6和基質金屬蛋白酶-2的變化及其臨床意義[J].廣西醫科大學學報，2016，33(6)：977-979.

(本文編輯薛妮)

Effect of Warfarin and Shensong Yangxin Capsule in the Treatment of Atrial Fibrillation and Its Effect on Serum MMP-2 and hs-CRP Levels

Dang Ya’nan，Dang Yadong

Chang’an Hospital，Xi’an 710016，Shaanxi，China

Dang Yadong (Xi’an Aerospace General Hospital，Xi’an，Shaanxi，China)

ObjectiveTo investigate the clinical effect of warfarin and Shensong Yangxin capsule (SYC) in the treatment of atrial fibrillation (AF) and its effect on serum levels of matrix metalloproteinase 2 (MMP-2) and high sensitive C-reactive protein (hs-CRP) in patients.MethodsOne hundred and fifty patients with AF treated in our hospital from January 2015 to December 2016 were selected，and randomly divided into two groups: control group treated with warfarin,and observation group treated with warfarin and SYC.The clinical efficacy and the incidence of atrial fibrillation before and after treatment，the levels of serum MMP-2，hs-CRP and adverse reactions were observed.ResultsAfter the treatment of 12 weeks，the total effective rate in observation group was higher than that in control group (P<0.05).After treatment，the seizure frequency and duration in two groups were significantly lower than those before treatment (P<0.01)，which was better in observation group than that in control group (P<0.01).Compared with those before treatment，the levels of MMP-2 and hs-CRP were significantly decreased in two groups after the treatment of 12 weeks (P<0.01)，which was better in observation group than that in control group (P<0.01).There was no obvious adverse reactions in two groups.ConclusionWarfarin and SYC can effectively reduce or eliminate the symptoms and improve the disease in patients with AF.The curative effect is significant and safe.

atrial fibrillation；Shensong Yangxin capsule；warfarin；high sensitive C-reactive protein；matrix metalloproteinase 2

1.陜西省西安市長安醫院(西安 710016)；2.西安航天總醫院

黨亞東，E-mail：yanjun8404@163.com

信息：黨亞南，黨亞東.華法林聯合參松養心膠囊治療心房顫動的療效及對血清MMP-2和hs-CRP的影響[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2017，15(17)：2101-2103.

R541.7 R289.5

：Adoi：10.3969/j.issn.1672-1349.2017.17.004

：1672-1349(2017)17-2101-03

2017-04-14)