地屈孕酮在高孕激素狀態(tài)下促排卵方案中的臨床應(yīng)用

黃云++廖花++岳林林

[摘要]目的 探討地屈孕酮在卵巢儲(chǔ)備功能低下不孕癥患者促排卵方案治療中的應(yīng)用效果。方法 選取2016年1月～2017年2月我院收治的213例卵巢儲(chǔ)備功能低下不孕癥患者作為研究對(duì)象，根據(jù)入院時(shí)間將其分為A、B兩組。A組患者（144例）給予地屈孕酮聯(lián)合注射尿促卵泡素促排卵，B組患者（69例）采用拮抗劑方案，分析兩組患者治療效果的差異。結(jié)果 促排卵過程中，兩組患者均未出現(xiàn)LH高峰；兩組的獲卵數(shù)、成熟卵數(shù)、受精數(shù)、卵裂數(shù)、獲卵率、成熟卵率、受精率、卵裂率、優(yōu)質(zhì)胚胎率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組FET周期的胚胎復(fù)蘇成功率、胚胎種植率、生化妊娠率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；A組臨床妊娠率高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 促排卵過程中的地屈孕酮營造的高孕激素狀態(tài)下促排卵能有效抑制LH峰，且臨床妊娠率比拮抗劑方案組高，是一種不錯(cuò)的促排卵方案。

[關(guān)鍵詞]卵巢低反應(yīng)；地屈孕酮；拮抗劑方案；體外受精/胞漿內(nèi)單精子注射-胚胎移植

[中圖分類號(hào)] R711.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）08（b）-0072-04

Clinical application of Dydrogesterone in ovulation induction under high progesterone condition

HUANG Yun LIAO Hua YUE Lin-lin

Department of Reproductive Medicine，Ganzhou Maternal and Child Health Hospital，Jiangxi Province，Ganzhou 341000，China

[Abstract]Objective To investigate the application effect of Dydrogesterone in the treatment of infertility patients due to hypofunction of ovarian reserve in the regimen of ovulation induction.Methods From January 2016 to February 2017，213 cases of infertility patients due to hypofunction of ovarian reserve in our hospital were selected as research objects.According to the admission time，they were divided into group A and group B.The patients in group A were treated by Dydrogesterone combined with injection of urofollitropin for ovulation （n=144），the patients in group B were implemented antagonist regimen （n=69）.The difference of therapeutic effect in the two groups was analyzed.Results During ovulation induction，no one was presented with LH peak.The number of ova，number of mature ova，number of fertilization，number of cleavage，rate of ovum-plantation，rate of mature ova，rate of fertilization，rate of cleavage，and rate of high quality embryos in the two groups were compared，and the differences were not statistically significant （P>0.05）.The embryo resuscitation success rate，embryo implantation rate and biochemical pregnancy rate of two groups in PET period were compared，and the differences were not statistically significant （P>0.05）.The clinical pregnancy rate in group A was higher than that in group B，the difference was statistically significant （P<0.05）.Conclusion In the process of ovulation，high progesterone status created by Dydrogesterone for ovulaton induction can effective inhibit the LH peak.What′s more，the clinical pregnancy rate in Dydrogesterone combined group is higher than that in the antagonist group，and is favorable regimen for ovulation induction.

[Key words]Poor ovarian response；Dydrogesterone；Antagonist regimen；In-vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection-embryo transferendprint

高齡女性的卵巢儲(chǔ)備功能容易下降，在助孕促排卵過程中容易發(fā)生卵巢低反應(yīng)（poor ovarian response，POR）[1]。相對(duì)于卵巢儲(chǔ)備功能正常患者，POR患者常見卵子數(shù)量減少、胚胎質(zhì)量下降、周期取消率增高等問題，對(duì)患者備孕造成不利影響[2]。臨床研究顯示[3]，促排卵方案（PPOS）對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能正常的患者有良好效果。本研究選取213例卵巢儲(chǔ)備功能低下不孕癥患者作為研究對(duì)象，分析使用地屈孕酮促排卵方案進(jìn)行治療的效果，現(xiàn)具體報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2016年1月～2017年2月我院收治的213例卵巢儲(chǔ)備功能低下不孕癥患者作為研究對(duì)象，于我院生殖科進(jìn)行體外受精/胞漿內(nèi)單精子注射-胚胎移植（IVF/ICSI-ET）助孕治療。共計(jì)239個(gè)周期的臨床資料。本研究患者均符合卵巢儲(chǔ)備功能下降的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。根據(jù)入院時(shí)間，將其分為A、B兩組，A組144例，B組69例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核及同意，患者均知曉本研究情況并簽署知情同意書。

1.2方法

A組患者給予高孕激素下促排卵治療，在月經(jīng)第2～4 天起口服地屈孕酮（達(dá)芙通，荷蘭Abbott Healthcare Products B.V.公司，批號(hào)：20130110，規(guī)格：10 mg×20 片）20 mg，2次/d，至打夜針次日，同時(shí)肌肉注射尿促卵泡素（麗申寶，Urofollitropin for Injection公司，批號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20052130，規(guī)格：75 ml×1瓶）150～225 IU/d促排卵。

B組患者給予拮抗劑方案治療：在月經(jīng)第2～4 天起使用外源性促性腺激素（Gn）重組促卵泡素β注射液（普麗康，N.V.Organon公司，批號(hào)：S20110060，規(guī)格：50 IU×0.5 ml），啟動(dòng)劑量150～225 IU；添加拮抗劑采用固定方案，Gn第5天添加歐加利（醋酸加尼瑞克注射液，荷蘭歐加農(nóng)制藥有限公司，批號(hào)：H20130386，規(guī)格：0.25 mg×0.5 ml）0.125～0.250 mg。

1.3觀察指標(biāo)

觀察兩組患者促排卵過程中激素水平變化，是否出現(xiàn)黃體生成素（luteinizing hormone，LH）高峰。比較兩組患者的卵泡數(shù)、Gn用藥天數(shù)、Gn使用總量、獲卵數(shù)、成熟卵數(shù)、正常受精卵數(shù)、卵裂數(shù)等促排卵結(jié)局。比較兩組患者凍融胚胎移植（FET）結(jié)局，包括胚胎復(fù)蘇成功率、胚胎種植率、生化妊娠率、臨床妊娠率等指標(biāo)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者促排卵結(jié)局的比較

促排卵過程中，兩組患者均未出現(xiàn)LH高峰；A組患者由于其地屈孕酮營造出的高孕激素狀態(tài)促排卵所得>14 mm卵泡數(shù)目略高于B組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組患者的各項(xiàng)促排卵結(jié)局指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表2）。

2.2兩組患者凍融胚胎移植結(jié)局的比較

A組144例參與治療的患者，移植124枚凍融胚胎，均完成治療周期，63例進(jìn)入凍融胚胎移植（FET）周期，5例移植2次，共68個(gè)FET周期。B組69例參與治療的患者，移植22枚凍融胚胎，完成治療周期，10例進(jìn)入FET周期，3例移植2次，共13個(gè)FET周期。兩組的胚胎復(fù)蘇率、生化妊娠率及胚胎種植率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；臨床妊娠率比較，A組高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3討論

有研究報(bào)道[5]，輔助生殖助孕成功率逐年升高，在年輕、卵巢儲(chǔ)備功能正常的患者中，其妊娠率可達(dá)50%～60%，甚至更高。但對(duì)于高齡、卵巢儲(chǔ)備功能下降的患者而言，其助孕成功率不容樂觀。有關(guān)研究[6-7]提示，以FET策略為核心的高孕激素狀態(tài)下促排卵方案是一種新的促排卵方案。它是一種在卵泡期采用孕激素安宮黃體酮（MPA）模擬黃體期孕激素高峰，有效控制促排卵過程中早發(fā)LH峰發(fā)生的促排卵方案。而有關(guān)地屈孕酮在卵泡期低水平雌激素患者中的應(yīng)用，通過人工營造的持續(xù)性高孕激素狀態(tài)對(duì)LH峰是否存在明顯的抑制作用仍然缺乏研究。本次研究結(jié)果中，地屈孕酮營造的高孕激素狀態(tài)促排卵中直徑>14 mm卵泡的獲卵數(shù)雖比拮抗劑方案組略高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組的成熟卵數(shù)、受精數(shù)、卵裂數(shù)、獲卵率、成熟卵率、受精率、卵裂率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、Gn用藥天數(shù)及Gn用藥總量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。提示地屈孕酮在持續(xù)性高孕激素環(huán)境中對(duì)POR患者亦有良好效果，其在促排卵方案中具有積極的應(yīng)用效果，與拮抗劑治療方案相比不相上下。相對(duì)于孕激素安宮黃體酮，地屈孕酮雖然也是人工合成的孕激素，但副作用小，口服吸收好，易于被患者所接受，同時(shí)不會(huì)干擾患者體內(nèi)血清孕激素水平的檢測(cè)，因次也就不會(huì)干擾排卵或者黃素化的判斷。

在控制性超促排卵過程中，遇到最大的挑戰(zhàn)就是如何在保證卵泡正常生長(zhǎng)的前提下合理地控制早發(fā)LH峰的出現(xiàn)[8]。早發(fā)LH峰可導(dǎo)致促排卵過程中卵泡提前閉鎖或者黃素化，卵子發(fā)育受損，卵細(xì)胞質(zhì)量下降，嚴(yán)重的致使無法受精或者受精障礙，胚胎結(jié)局差[9-10]。目前，抑制早發(fā)LH峰的發(fā)生主要依賴于促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或促性腺激素釋放激素拮抗劑。應(yīng)用激動(dòng)劑的降調(diào)節(jié)方案對(duì)于卵巢功能正常的患者來說是一項(xiàng)不錯(cuò)的選擇，但并不適用于卵巢儲(chǔ)備功能低下的患者。促性腺激素釋放激素拮抗劑是一種早就經(jīng)過臨床驗(yàn)證的有效治療藥物，它能夠以高度的競(jìng)爭(zhēng)性作用于人體垂體表面的促性腺激素釋放激素受體，從而對(duì)促排卵進(jìn)程中的早發(fā)LH峰產(chǎn)生抵抗作用。也有研究結(jié)果提示[11]，即使接受促性腺激素釋放激素拮抗劑治療后仍然有較少比例的患者會(huì)出現(xiàn)早發(fā)LH峰癥狀，且多以高齡、卵巢功能儲(chǔ)備低下婦女為主。本研究結(jié)果與之類似，例如POR患者在使用尿促卵泡素促排卵治療過程中持續(xù)應(yīng)用地屈孕酮，雖然沒有一例患者出現(xiàn)LH峰，但本組患者在月經(jīng)周期第7～9、10～12天相較拮抗劑治療組患者在LH值上仍然有一定升高。整體層面上，兩組患者不同治療階段中雌二醇、孕酮等各項(xiàng)指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果提示，對(duì)于POR患者在月經(jīng)周期第2～4 天起口服高效孕激素聯(lián)合尿促卵泡素促排卵，對(duì)自發(fā)性LH峰有良好的抑制效果，患者促排卵也有良好的結(jié)局，同時(shí)地屈孕酮營造的高孕激素狀態(tài)促排卵方案在抑制早發(fā)LH峰方面比拮抗劑有一定優(yōu)勢(shì)。endprint

此外，患者促排卵過程中外源性孕激素的持續(xù)應(yīng)用對(duì)卵子質(zhì)量是否會(huì)造成影響，也是必須關(guān)注的重要內(nèi)容。有研究表明[12-14]，孕酮本身對(duì)卵細(xì)胞發(fā)育和卵子質(zhì)量無影響，高孕酮水平對(duì)臨床妊娠率不利的主要原因在于其影響了子宮內(nèi)膜的容受性。孕酮水平較高的患者其妊娠率較低的原因主要在于孕酮水平較高的情況下，會(huì)對(duì)患者子宮內(nèi)膜容受性造成一定不利影響，而孕酮本身對(duì)患者體內(nèi)卵細(xì)胞發(fā)育進(jìn)程以及卵子質(zhì)量是沒有影響的。分析本次研究中高孕酮水平患者促排卵進(jìn)程中的胚胎FET周期結(jié)果，提示患者的胚胎復(fù)蘇成功率、胚胎種植率及生化妊娠率分別為95.38%、29.03%、48.53%，與拮抗劑方案所獲胚胎FET結(jié)局比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。臨床妊娠率方面，A組和B組分別為42.65%、30.77%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。本研究結(jié)果提示，促排卵過程中使用地屈孕酮營造出的高孕激素狀態(tài)并沒有影響到卵泡的發(fā)育及胚胎的質(zhì)量和發(fā)育潛能，對(duì)助孕結(jié)局可能無負(fù)面影響，在一定程度上要優(yōu)于拮抗劑方案。

綜上所述，患者促排卵過程中，使用地屈孕酮營造出的高孕激素狀態(tài)下促排卵能夠有效抑制LH峰，且臨床妊娠率要高于拮抗劑方案組，因此對(duì)于POR患者是一項(xiàng)良好的促排卵方案。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Zhang J，Qiu X，Gui Y，et al.Dehydroepiandrosterone improves the ovarian reserve of women with diminished ovarian reserveand is a potential regulator of the immune response in the ovaries[J].Biosoi Trends，2015，9（6）：350-359.

[2]葉靜，陳秋菊，匡延平.卵巢功能正常患者高孕激素狀態(tài)下促排卵的內(nèi)分泌特征及IVF/ICSI臨床結(jié)局的研究[J].生殖與避孕，2015，35（6）：393-400.

[3]Kuang YP，Chen QJ，F(xiàn)u YL，et al.Medroxyprogesterone acetate is an effective oral alternative for prevent ing premature luteinizing hormone surgesinwomen undergoing controlled ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization[J].Fert Steril，2015，104（1）：62-70.

[4]沈鏗，馬丁.婦產(chǎn)科學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2015.

[5]劉堯芳，廖運(yùn)梅，王芳，等.卵巢低反應(yīng)患者高孕激素狀態(tài)下促排卵的有效性研究[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2016，25（11）：846-848.

[6]遲洪濱，辛玲麗，李蓉，等.地屈孕酮、琪寧及安琪坦黃體支持方案對(duì)宮腔內(nèi)人工授精妊娠結(jié)局的影響[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2016，96（23）：1830-1833.

[7]葉紅娟，陳秋菊，匡延平.多囊卵巢綜合征患者在高孕激素超促排卵中LH與IVF/ICSI臨床結(jié)局的相關(guān)性分析[J].生殖與避孕，2016，36（3）：177-184.

[8]李芝.氯米芬在控制性超促排卵過程中抑制早發(fā)LH峰作用的觀察[D].石家莊：河北醫(yī)科大學(xué)，2016.

[9]方玉，陳紅，陳潔瑛，等.氯米芬聯(lián)合HMG在促排卵人工授精周期中防止過早內(nèi)源性黃體生成素峰的有效性研究[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2016，25（4）：277-280.

[10]匡蕾.黃體酮聯(lián)合地屈孕酮治療先兆流產(chǎn)的效果分析[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2015，22（1）：86-88.

[11]郭涓.安胎丸聯(lián)合地屈孕酮片治療不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床效果[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2015，22（35）：85-87.

[12]劉亞麗，于莎，陳秋菊，等.克羅米芬聯(lián)合高孕激素促排卵抑制早發(fā)LH峰的臨床結(jié)局研究[J].生殖與避孕，2016， 36（4）：263-269.

[13]朱秀嫻，陳秋菊，匡延平.卵巢功能正常患者使用不同促性腺激素聯(lián)合安宮黃體酮促排卵的IVF/ICSI-FET結(jié)局[J].生殖與避孕，2015，35（5）：310-317.

[14]項(xiàng)云改，宋玉霞，李艷，等.不同黃體支持方案對(duì)體外受精-胚胎移植結(jié)局的影響[J].中國婦幼保健，2015，30（15）：2390-2392.

[15]李元，羅克莉，龔斐.地屈孕酮預(yù)處理可以增加拮抗劑方案中卵泡均勻性[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志，2013，22（10）：806-810.

（收稿日期：2017-05-03 本文編輯：任 念）endprint