糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺聯(lián)合西地那非治療結(jié)締組織病合并肺動(dòng)脈高壓的效果

居艷娟++郭迪斌++周序鋒++孫劍芳

[摘要]目的 探討糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺聯(lián)合西地那非治療結(jié)締組織病合并肺動(dòng)脈高壓（CTD-PAH）的效果。方法 選取本院2015年12月～2016年2月收治的CTD-PAH患者70例作為研究對(duì)象，運(yùn)用數(shù)字隨機(jī)法將其分為兩組，每組35例。對(duì)照組給予單純西地那非治療，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予環(huán)磷酰胺、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療。統(tǒng)計(jì)兩組患者的臨床療效、肺動(dòng)脈收縮壓水平以及不良反應(yīng)。結(jié)果 觀察組的總有效率為97.14%，顯著高于對(duì)照組的80.00%（χ2=5.081，P=0.024）；肺動(dòng)脈收縮壓水平明顯低于對(duì)照組（P<0.05），6 min步行距離顯著長(zhǎng)于對(duì)照組（P<0.05）；觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率為5.71%，明顯低于對(duì)照組的22.86%（χ2=4.200，P=0.040）。結(jié)論 糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺聯(lián)合西地那非治療CTD-PAH可有效改善肺動(dòng)脈高壓水平，效果顯著。

[關(guān)鍵詞]肺動(dòng)脈高壓；結(jié)締組織病；西地那非；糖皮質(zhì)激素

[中圖分類號(hào)] R593.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）08（b）-0123-03

Effect of Glucocorticoid，Cyclophosphamide Combined with Sildenafil in treatment of connective tissue disease complicated with pulmonary hypertension （CTD-PAH）

JU Yan-juan1 GUO Di-bin1 ZHOU Xu-feng2▲ SUN Jian-fang1

1.Department of Rheumatology and Immunology，the First Hospital Affiliated to Gannan Medical College in Jiangxi Province，Ganzhou 341000；2.The Second Department of Heart，the First Hospital Affiliated to Gannan Medical College in Jiangxi Province，Ganzhou 341000

[Abstract]Objective To investigate the effect of Glucocorticoid，Cyclophosphamide Combined with Sildenafil in treatment of connective tissue disease complicated with pulmonary hypertension （CTD-PAH）.Methods 70 patients with CTD-PAH treated in our hospital from December 2015 to February 2016 were selected as the study objects，and they were divided into two groups according to the number random method，and there were 35 cases in each group.The control group was treated with Sildenafil alone，and the observation group was given combined Cyclophosphamide and Glucocorticoids therapy on the basis of the control group.Clinical effect，pulmonary artery systolic pressure level and adverse reactions were observed in the two groups.Results Total effective rate of the observation group was 97.14%，which was significantly higher than that of the control group （80.00%） （χ2=5.081，P=0.024）.Systolic pulmonary arterial pressure level was significantly lower than that of the control group （P<0.05），and walking distance of 6 min was significantly longer than that in the control group （P<0.05）.The incidence of adverse reactions in the observation was 5.71%，which was significantly lower than of that of the control group （22.86%） （χ2=4.200，P=0.040）.Conclusion Glucocorticoid，Cyclophosphamide Combined with Sildenafil treatment of connective tissue disease complicated with pulmonary hypertension （CTD-PAH）

[Keywords]Pulmonary hypertension；Connective tissue disease；Sildenafil；Glucocorticoid

結(jié)締組織病（connective tissue disease，CTD）病情可累及多個(gè)器官，其病情發(fā)展受多種因素影響，發(fā)病機(jī)制未明。肺動(dòng)脈高壓（pulmonary hypertension，PAH）可導(dǎo)致患者右心衰竭甚至死亡，是CTD的常見并發(fā)癥[1-2]。相關(guān)研究顯示[3-4]，西地那非與糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺聯(lián)合可改善CTD-PAH患者的血流動(dòng)力學(xué)情況，使患者病情得到有效控制，得到專業(yè)人士認(rèn)可。本研究選取70例CTD-PAH患者作為研究對(duì)象，觀察此病的臨床治療情況，報(bào)道如下。endprint

1資料與方法

1.1一般資料

選取本院風(fēng)濕免疫科于2015年12月～2016年2月進(jìn)行診治的70例CTD-PAH患者（包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥、混合性CTD、原發(fā)性干燥綜合征、皮肌炎、多肌炎、未分化CTD和白塞病）作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①兩組病例均符合相應(yīng)的美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）或相應(yīng)的國(guó)際分類診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②運(yùn)用超聲心動(dòng)圖測(cè)得肺動(dòng)脈收縮壓>40 mmHg即可診斷PAH，臨床表現(xiàn)為呼吸困難、乏力、昏厥以及胸痛等；③積極配合并簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①造血功能異常或肝腎功能不全者；②具有其他重大器質(zhì)性病變者；③不能準(zhǔn)確表述自身癥狀者。運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字法將其分為兩組，其中觀察組男4例，女31例，年齡25～56歲，平均（36.45±4.26）歲；對(duì)照組男5例，女30例，年齡26～57歲，平均（37.44±3.89）歲。兩組患者的一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法

對(duì)照組給予枸櫞酸西地那非片（廣州白云制藥總廠，規(guī)格：50 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：H20143255）口服治療，25 mg/次，2次/d，7 d為1個(gè)療程；觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予環(huán)磷酰胺粉針（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20084627）400 mg，加入生理鹽水250 ml中靜滴，每周1次；潑尼松片（北京紫竹藥業(yè)有限公司，規(guī)格：50 mg，批準(zhǔn)文號(hào)H11020374）1 mg/（kg·d），根據(jù)病情發(fā)展適當(dāng)調(diào)整藥量，以保證藥效得以發(fā)揮，7 d為1個(gè)療程。兩組患者均持續(xù)對(duì)癥治療6個(gè)月，期間給予營(yíng)養(yǎng)支持、穩(wěn)定電解質(zhì)等常規(guī)治療。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1臨床療效 觀察兩組患者的臨床療效以及肺動(dòng)脈收縮壓水平情況，其中臨床療效根據(jù)患者的肺動(dòng)脈收縮壓水平以及臨床癥狀進(jìn)行判定。顯效：收縮壓水平≤40 mmHg，呼吸困難、乏力等癥狀基本消失；有效：收縮壓水平≤40 mmHg，呼吸困難、乏力等癥狀得到有效改善；無(wú)效：收縮壓水平降低幅度不大，呼吸困難、乏力等癥狀改善不明顯，或病情惡化。總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2肺動(dòng)脈收縮壓以及步行距離 對(duì)患者進(jìn)行彩超檢查，評(píng)測(cè)兩組患者治療后肺動(dòng)脈收縮壓水平。同時(shí)在醫(yī)護(hù)人員陪同下步行6 min，觀察患者的步行距離。

1.3.3不良反應(yīng) 觀察兩組患者治療期間惡心、皮疹、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)的發(fā)生例數(shù)，統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

運(yùn)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組臨床療效的比較

觀察組的治療總有效率明顯高于對(duì)照組（P<0.05）（表1）。

2.2兩組患者肺動(dòng)脈收縮壓以及6 min步行距離的比較

觀察組的肺動(dòng)脈收縮壓水平明顯低于對(duì)照組（P<0.05），6 min步行距離顯著長(zhǎng)于對(duì)照組（P<0.05）（表2）。

2.3兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P<0.05）（表3）。

3 討論

CTD-PAH早期診斷困難，無(wú)典型特異性癥狀，臨床預(yù)后較差，死亡率較高。及早對(duì)PAH進(jìn)行確診并給予科學(xué)對(duì)癥的治療，消除發(fā)病誘因，可有效提高治療效果，降低肺動(dòng)脈收縮壓水平[6-8]。西地那非為治療PAH的常用藥，其成分可有效抑制5-磷酸二酯酶活性，從而減輕血管平滑肌的收縮作用，改善患者的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，提高其生活質(zhì)量，同時(shí)還可以對(duì)動(dòng)脈壁內(nèi)細(xì)胞凋亡進(jìn)行誘導(dǎo)，抑制肺動(dòng)脈的重建[9]。但相關(guān)研究顯示[10-12]，單獨(dú)使用西地那非對(duì)CTD-PAH進(jìn)行治療力度不強(qiáng)，且不良反應(yīng)較多，臨床應(yīng)與其他藥物配合使用。

本研究結(jié)果顯示，觀察組的臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，肺動(dòng)脈收縮壓水平以及不良反應(yīng)顯著低于對(duì)照組，6 min步行距離明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，提示西地那非聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺治療本病的效果顯著，可有效改善患者的預(yù)后，提高其步行能力以及軀體功能，減少患者服藥時(shí)的不良反應(yīng)，有利于提高患者的臨床治療依從性，與上述研究相符。糖皮質(zhì)激素具有良好的抗炎作用，可抑制毛細(xì)血管增生，減輕滲出與水腫，減少炎性細(xì)胞在PAH發(fā)生、發(fā)展中的參與，控制病情發(fā)展，緩解患者的臨床癥狀[13]。有研究提出[14-15]，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療輕度CTD-PAH的效果良好，對(duì)重度CTD-PAH的效果不佳。但本研究中觀察組治療CTD-PAH的效果顯著，這可能是與西地那非聯(lián)合使血管擴(kuò)張有關(guān)，三藥聯(lián)合治療本病可有效延長(zhǎng)患者的步行距離，減少不良反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期生存率。

綜上所述，西地那非聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺治療CTD-PAH的效果良好，PAH水平改善明顯，具有一定的參考價(jià)值。但本研究樣本量較少，研究結(jié)果缺乏一定的嚴(yán)謹(jǐn)性，仍需后期加大樣本量進(jìn)一步研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1]楊麗麗，劉冬梅，崔華東，等.結(jié)締組織病合并肺動(dòng)脈高壓15例回顧分析[J].中國(guó)實(shí)用兒科雜志，2013，26（12）：928-931.

[2]羅東萍，劉秀梅，傅自力，等.燈盞花素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素及環(huán)磷酰胺治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡并發(fā)肺動(dòng)脈高壓的療效觀察[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2016，14（14）：1682-1684.

[3]Hassoun PM，Zamanian RT，Damico R，et al.Ambrisentan and tadalafil up-front combination therapy in scleroderma-associated pulmonary arterial hypertension[J].Am J Respir Crit Care Med，2015，192（9）： 1102-1110.endprint

[4]王治國(guó)，劉學(xué)明，佟勝全.糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺聯(lián)合西地那非用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并肺動(dòng)脈高壓患者臨床效果觀察[J].山東醫(yī)藥，2016，59（28）：42-44.

[5]李園園，胡克.血小板計(jì)數(shù)及N-末端腦鈉肽前體等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)在結(jié)締組織病伴發(fā)肺動(dòng)脈高壓中的臨床意義[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志，2016，30（3）：228-230.

[6]Sobanski V，Launay D，Hachulla E，et al.Current approaches to the treatment of systemic-sclerosis-associated pulmonary arterial hypertension （SSc-PAH）[J].Curr Rheumatol Rep，2016，18（2）：1-14.

[7]顧晴，熊長(zhǎng)明，柳志紅，等.結(jié)締組織病合并肺栓塞的臨床特征及誤診原因分析[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2015，95（2）：120-122.

[8]郝燕捷，高蘭，丁文惠，等.結(jié)締組織病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓的早期診斷與治療[J].中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2014，8（23）：92-96.

[9]薛靜，劉磊，吳華香.結(jié)締組織病合并肺動(dòng)脈高壓64例臨床及預(yù)后分析[J].中華內(nèi)科雜志，2013，52（2）：166-167.

[10]張宏民，劉大為，王小亭，等.系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并心力衰竭、呼吸衰竭、肺動(dòng)脈高壓一例[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，35（4）：472-474.

[11]Ramjug S，Hussain N，Hurdman J，et al.Long-term outcomes of domiciliary intravenous iloprost in idiopathic and connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension[J].Respirology，2017，22（2）：372-377.

[12]陳果，何建國(guó)，柳志紅，等.不同類型肺動(dòng)脈高壓患者臨床特征和血流動(dòng)力學(xué)的比較分析[J].中國(guó)循環(huán)雜志，2013， 28（4）：300-303.

[13]周伯煒.結(jié)締組織病繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓的診治[J].中國(guó)藥物與臨床，2013，13（1）：93-95.

[14]黃石安，羅鵬，吳源聰，等.GTP結(jié)合蛋白α亞基11在肺動(dòng)脈高壓大鼠肺無(wú)肌動(dòng)脈肌化過程中的表達(dá)及西地那非的干預(yù)作用[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2016，96（22）：1762-1765.

[15]王治國(guó)，劉學(xué)明，石哲群，等.系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并肺動(dòng)脈高壓46例臨床分析[J].中國(guó)綜合臨床，2016，32（10）：892-895.

（收稿日期：2017-04-11 本文編輯：許俊琴）endprint