黃芪多糖與辛伐他汀對高脂血癥大鼠治療效果的動態對比研究

袁前發+唐思夢+陳思羽+楊澤民

[摘要] 目的 比較黃芪多糖和辛伐他汀對高脂血癥大鼠的治療效果。 方法 采用高脂飲食構建高脂血癥大鼠模型。采用完全隨機分組法將SD大鼠分為正常組、疾病模型組、辛伐他汀組和黃芪多糖組。正常組喂養基礎飼料，其他三組喂養高脂飼料，其中黃芪多糖組以黃芪多糖按700 mg/kg灌胃，辛伐他汀組以辛伐他汀按6.7 mg/kg灌胃，正常組和疾病模型組灌胃生理鹽水。記錄大鼠飲水量、飲食量、攝能量、排泄量和體重，每4周采集1次血清標本，檢測血糖、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）含量的變化以及谷丙轉氨酶（ALT）和谷草轉氨酶（AST）活性變化。 結果 高脂飲食8周后，疾病模型組大鼠的攝能量、體重、血脂和轉氨酶水平顯著高于正常組（P < 0.05），而飲食量、飲水量和排泄量則較正常組低（P < 0.05）；藥物干預4周后，辛伐他汀組大鼠TC、TG和LDL-C含量顯著低于疾病模型組大鼠（P < 0.05），黃芪多糖組和疾病模型組TC、TG和LDL-C含量差異無統計學意義（P > 0.05）；藥物干預8周后，黃芪多糖組和辛伐他汀組大鼠飲水量、排泄量、體重和血脂水平較疾病模型組大鼠明顯改善（P < 0.05）；此外，黃芪多糖組大鼠血糖、轉氨酶水平較疾病模型組亦有明顯改善作用（P < 0.05），而辛伐他汀組對這些指標改善不明顯。 結論 黃芪多糖降脂較慢，但延長給藥時間也能達到同辛伐他汀一樣的降脂效果，而且其對血糖和轉氨酶的改善作用明顯優于辛伐他汀。

[關鍵詞] 黃芪多糖；辛伐他汀；高脂血癥

[中圖分類號] R589.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）08（b）-0008-05

[Abstract] Objective To compare the therapeutic effects of astragalus polysaccharide and Simvastatin in rats with hyperlipidemia. Methods The model of rats with hyperlipidemia was induced by high fat diet. The SD rats were randomly divided into normal group， disease model group， Simvastatin group and astragalus polysaccharide group by completely random method. The normal group was fed with basal feed， the other three groups were fed with high fat diet， among which， the astragalus polysaccharide group was given astragalus polysaccharide 700 mg/kg by gavage， Simvastatin group was given Simvastatin 6.7 mg/kg by gavage， normal group and disease model group were given normal saline by gavage. The amount of water intake， food intake， energy intake， excretion and body weight of the rats were recorded. The serum samples were collected every 4 weeks. The changes of the contents of blood glucose， triacylglycerol （TG）， total cholesterol （TC）， high density lipoprotein cholesterol （HDL-C）， low density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， and the activities of alanine aminotransferase （ALT） and aspartate aminotransferase （AST） were detected. Results After high fat diet for 8 weeks， the amount of energy intake， body weight and the levels of serum lipid， transaminase in disease model group were all significantly higher than those of normal group （P < 0.05）， while the amount of food intake， water intake， excretion were significantly lower than those of normal group （P < 0.05）. After drug intervention for 4 weeks， the contents of TC， TG and LDL-C in Simvastatin group were significantly lower than those of disease model group （P < 0.05）， while there were no statistically significant differences of the contents of TC， TG and LDL-C between astragalus polysaccharide group and disease model group （P > 0.05）. After drug intervention for 8 weeks， the amount of water intake， excretion， body weight and the levels of blood lipid in astragalus polysaccharide group and Simvastatin group were significantly improved compared with those of disease model group （P < 0.05）. In addition， the levels of blood glucose and transaminase in astragalus polysaccharide group were also significantly improved compared with those of disease model group （P < 0.05）， while the indexes above in the Simvastatin group were not significantly improved. Conclusion The effects of lipid-lowering of astragalus polysaccharide is slow， but it can achieve the same effects of lipid-lowering as Simvastatin through prolonging drug administration， and the improvement for blood glucose and transaminase is better than Simvastatin.endprint

[Key words] Astragalus polysaccharide； Simvastatin； Hyperlipidemia

高脂血癥是由于脂肪代謝或運轉異常使血漿（血清）中一種或多種脂質高于正常水平，其主要特征為血清中總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）的異常增高以及高密度脂蛋白（HDL）的異常降低[1-3]。高脂血癥是引起動脈粥樣硬化、心腦血管疾病、脂肪肝和中風的主要危害因素[4]，因此，預防和治療高脂血癥顯得十分重要。目前治療高脂血癥最有效的是他汀類西藥，但長期用藥存在一定的副作用，如肝臟功能損害、胃腸功能紊亂等[5]。因此，尋找有效低毒副作用的藥物顯得十分必要。中藥來源于自然，其毒副作用較合成藥低，近年來我國中草藥治療高脂血癥逐漸引起人們的關注。黃芪多糖是從中藥黃芪干燥根中提取的大分子多糖成分，研究表明黃芪多糖具有增強免疫力、抗病毒、調節糖脂代謝等作用[6]。目前黃芪多糖和辛伐他汀降脂方面的研究已有相關報道[7-8]，但兩者在治療高脂血癥方面的動態差異以及各自的治療特點還未見相關文獻報道。因此，本研究選用中藥黃芪多糖與降血脂效果顯著的西藥辛伐他汀進行對比研究，觀察兩者在治療高脂血癥方面的動態差異，了解各自的治療特點，為中西醫聯合用藥提供理論依據。

1 材料與方法

1.1 實驗動物及飼料配方

SPF級SD雄性大鼠由廣東藥科大學動物中心提供，大鼠實驗獲得廣東藥科大學實驗動物倫理委員會授權，飼養許可證號：SYXK（粵）2012-0125，動物合格證號：44002100007964，飼養環境：室溫22～25℃，相對濕度60%～70%，光照周期12 h：12 h。

基礎飼料配方：面粉25%、麥片25%、玉米面25%、豆面10%、魚粉8%、骨粉4%、酵母粉2%、精鹽1%。高脂飼料配方：豬油15%、蔗糖20%、膽固醇1.3%、膽酸鈉0.2%、酪蛋白10%、磷酸氫鈣0.6%、石粉0.4%、預混料0.4%、基礎飼料52.2%。

1.2 試劑與儀器

黃芪多糖粉末（西安瑞林生物科技有限公司，批號RL20150412）；辛伐他汀片（杭州默沙東制藥有限公司，批號M004168）；血糖試劑盒（批號141516005）、TC試劑盒（批號141616004）、TG試劑盒（批號141716007）、HDL-C試劑盒（批號142116005）、LDL-C試劑盒（批號142016005）、ALT試劑盒（批號140116006）、AST試劑盒（批號140216004），以上試劑盒全部購于深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司。BS-180型全自動生化分析儀（深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司）。

1.3 高脂血癥大鼠模型的構建與藥物干預

8周齡SD雄性大鼠33只，體重195～200 g，適應性飼養3 d后，隨機將大鼠分為模型組和正常組。模型組大鼠采用高脂飼料喂養。每飼養4周后，乙醚麻醉，眼眶取血，測定血清中血脂含量。模型組中TC、TG、LDL-C含量高于正常組，HDL-C含量低于正常組，且有顯著性差異即認定高脂血癥大鼠模型成功[9]。高脂飼養8周后，血脂指標表明造模成功，隨后將模型組大鼠再隨機分成辛伐他汀組（9只）、黃芪多糖組（9只）和疾病模型組（7只），各組分別以辛伐他汀6.7 mg/kg（按人體重60 kg臨床劑量折算，并參考文獻[10]確定）、黃芪多糖700 mg/kg（參考預實驗結果和文獻[11-13]確定）和等體積生理鹽水連續灌胃至16周。

1.4 指標測定和計算

1.4.1 基礎指標測定 實驗中，每3天測1次體重和飲食量，每2天測1次飲水量和排泄量，同時觀察大鼠的毛色和活動狀態。

1.4.2 生化指標測定 實驗中，每4周眼眶取血1次，取血后血液標本室溫靜置2 h，采用離心力590×g離心15 min，分離血清。采用BS-180型全自動生化儀測定血清中血糖、TC、TG、HDL-C、LDL-C含量和ALT與AST的活性。操作方法嚴格按照試劑說明書和儀器操作說明進行。

1.4.3 生化指標變化和攝能量計算 生化指標變化=各時期生化指標含量（活性）/初始時期生化指標含量（活性）攝能量[14]=飲食量（g）×單位飼料供能值（kcal）。

1.5 統計學方法

實驗數據應用SPSS 17.0軟件進行統計處理，計量資料數據用均數±標準差（x±s）表示，采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 四組大鼠基礎指標結果比較

整個實驗過程中，四組大鼠活動狀態良好，毛色無明顯差異；高脂飼養4周后，除攝能量差異有統計學意義外，其他基礎指標差異無統計學意義（P > 0.05）。高脂飼養8周后，疾病模型組大鼠除攝能量和體重顯著增加外，飲食量、飲水量和排泄量比正常組顯著下降（P < 0.05）。給藥8周后，與疾病模型組比較，黃芪多糖組和辛伐他汀組大鼠飲水量、排泄量增加，體重減少（P < 0.05），但兩組間差異無統計學意義（P > 0.05）。見圖1。

2.2 四組大鼠血糖、血脂的比較

高脂飼養4周后，疾病模型組大鼠血脂水平與正常組比較，除TG水平變化無差異外，其他指標顯著變化（P < 0.05）。高脂飼養8周后，疾病模型組大鼠的血糖、TC、TG、LDL-C水平較正常組顯著升高，HDL-C水平較正常組顯著降低（P < 0.05）。給藥4周后，與疾病模型組比較，黃芪多糖組TC、TG、LDL-C水平有緩和趨勢，但差異無統計學意義（P > 0.05），而辛伐他汀組TC、TG、LDL-C水平則明顯下降（P < 0.05），且黃芪多糖組TC、TG、LDL-C水平明顯高于辛伐他汀組（P < 0.05）。給藥8周后，黃芪多糖組和辛伐他汀組血脂水平均較疾病模型組明顯改善（P < 0.05），兩組在血脂改善上無明顯差異，但在改善血糖方面，僅黃芪多糖組大鼠血糖下降，而辛伐他汀組則無明顯改變。見圖2。endprint

2.3 四組大鼠轉氨酶變化比較

高脂飼養8周后，疾病模型組大鼠轉氨酶水平明顯高于正常組（P < 0.05）。給藥4周后，與疾病模型組比較，黃芪多糖組上升趨勢減緩，而辛伐他汀組則持續上升，但組間差異無統計學意義（P > 0.05）。給藥8周后，與疾病模型組比較，辛伐他汀組大鼠轉氨酶水平無明顯改善，而黃芪多糖組則顯著下降，差異有統計學意義（P < 0.05），且黃芪多糖組ALT水平顯著低于辛伐他汀組（P < 0.05）。見圖3。

3 討論

本研究對比了黃芪多糖和辛伐他汀對高脂血癥大鼠給藥4周和8周的治療效果。結果顯示，辛伐他汀和黃芪多糖在基礎指標改善方面無明顯差異。而在降血脂方面，辛伐他汀的改善速度較黃芪多糖迅速，但是黃芪多糖延長給藥時間也能達到辛伐他汀一樣的降脂效果。同時黃芪多糖在血糖、轉氨酶的改善方面強于辛伐他汀。

高脂血癥發生的關鍵原因是機體脂代謝紊亂，而血清中TG、TC、HDL-C和LDL-C 的含量可在一定程度反映機體脂肪代謝狀況[15]，因此，調控血清中TG、TC、HDL-C和LDL-C 水平對預防高脂血癥發生顯得尤其重要。西藥辛伐他汀通過抑制HMG-CoA還原酶活性，阻礙TC的合成，而且能夠代償性增加肝細胞膜上LDL受體合成，從而有效降低機體血脂水平[16-17]。本研究結果顯示，給藥4周后，疾病模型組大鼠血清中TC、TG和LDL-C水平得到明顯改善，給藥8周后，血清HDL-C也得到改善。中醫認為高脂血癥的基本病機是本虛標實，其中脾失健運是關鍵因素[18-19]。黃芪多糖是常見補脾益氣中藥，有研究證實黃芪多糖能有效預防和改善實驗性高脂血癥大鼠脂代謝紊亂，避免高脂血癥的發生與發展[8，20]。本研究結果顯示，給藥8周后，黃芪多糖組大鼠血清中TC、TG、HDL-C和LDL-C得到有效改善（P < 0.05）。這些結果揭示，西藥辛伐他汀降脂迅速，效果顯著，中藥黃芪多糖雖然降脂較辛伐他汀緩慢，但延長給藥時間也能達到很好的治療效果，同時，兩者都能明顯改善由于高脂高能飲食造成的體重增加。

長期嚴重的高血脂會引起脂肪肝和糖尿病等一系列代謝性疾病發生[21-22]。而辛伐他汀作為降脂迅速的西藥，長期使用會給肝臟帶來損傷[23]。因此，在治療高脂血癥的同時，對其他代謝性疾病的防治和對肝臟的保護也顯得十分重要。已有文獻報道黃芪多糖的護肝和降血糖作用[24-25]。本課題前期研究也提示黃芪多糖能夠通過增加胰島素敏感性降低血糖（待發表）。本研究結果顯示，給藥4周后，辛伐他汀組ALT變化雖與疾病模型組無統計學差異，但其上升趨勢較疾病模型組明顯。給藥8周后，辛伐他汀組大鼠血清中轉氨酶水平顯著高于正常組，無明顯改善痕跡（P > 0.05）。而黃芪多糖組大鼠給藥8周后，血清中ALT和AST水平與正常組比較，改善作用較明顯（P < 0.05），同時黃芪多糖能夠降低血清中血糖濃度。以上結果說明，中藥黃芪多糖對肝臟和2型糖尿病的發生具有一定的保護和預防作用，而西藥辛伐他汀對血糖、轉氨酶改善作用不明顯。

綜上所述，在治療高脂血癥大鼠過程中，辛伐他汀雖然降脂迅速，但對肝臟的保護作用不明顯，而黃芪多糖延長給藥時間也能達到較好的降脂效果，并且在調控血糖和護肝方面，具有辛伐他汀不可替代的優勢。

[參考文獻]

[1] 章偉.虎丹降脂湯聯合辛伐他汀治療高脂血癥120例療效觀察[J].天津中醫藥，2011，28（3）：194-196.

[2] Szapary PO，Rader DJ. The triglycerde-high-density lipo？鄄proteinaxis：An important target of therapy [J]. Am Heart J，2004，148（2）：211.

[3] Cannon CP. Mixed dyslipidemia，metabolic syndrome，diabe？鄄tesmellitus，and cardiovascular disease：clinical implic？鄄ations [J]. Am J Cardiol，2008，102（12A）：5L-9L.

[4] Wang SH，Sun ZL，Ruan XZ，et al. Dyslipidaemia among diabetic patients with ischemic stroke in a Chinese hospital [J]. Chinese Med J（Engl），2009，122（21）：2567-2572.

[5] Alcala A，Jansen S，Tellez T，et al. Statins improve visual fieldalterations related to hypercholesterolemia [J]. Athros？鄄clerosis，2010，269（2）：512.

[6] 尹俊青，宋淑珍，田亞平，等.黃芪多糖對健康人群血脂水平的干預效應[J].中國臨床康復，2005，9（31）：160-161.

[7] 黃中成，江雄.不同劑量的辛伐他汀治療社區高脂血癥的臨床效果比較[J].中國醫學工程，2016，24（1）：101-103.

[8] 童紅莉，田亞平，汪德清，等.黃芪多糖對高脂血癥大鼠血脂的調節[J].中國臨床康復，2006，10（11）：68-70.

[9] Guo FC，Huang CH，Liao XL，et al. Beneficial effects of mangiferin on hyperlipidemia in high-fat-fed hamsters [J]. Mol Nutr Food Res，2011，55（12）：1809-1818.endprint

[10] Fan Y，Li J，Yin Q，et al. Effect of extractions from Ephedra sinica Stapf on hyperlipidemia in mice [J]. Exp Ther Med，2015，9（2）：619-625.

[11] Chen W，Xia YP，Chen WJ，et al. Improvement of myocardial glycolipid metabolic disorder in diabetic hamster with Astragalus polysaccharides treatment [J]. Mol Biol Rep，2012，39（7）：7609-7615.

[12] Liu M，Wu K，Mao X，et al. Astragalus polysaccharide improves insulin sensitivity in KKAy mice：regulation of PKB/GLUT4 signaling in skeletal muscle [J]. J Ethnop？鄄harmacol，2010，127（1）：32-37.

[13] Wang N，Zhang D，Mao X，et al. Astragalus polysaccharides decreased the expression of PTP1B through relieving ER stress induced activation of ATF6 in a rat model of type 2 diabetes [J]. Mol Cell Endocrinol，2009，307（1/2）：89.

[14] Guo F，Huang C，Liao X，et al. Beneficial effects of mangiferin on hyperlipidemia in high-fat-fed hamsters [J]. Mol Nutr Food Res，2011，55（12）：1809-1818.

[15] Rodoman GV，Shalaeva TI，Dobretsov GE. Blood fatty acid transporters in acute pancreatitis [J]. Vopr Med Khim，2001， 47（6）：633.

[16] 秦玉泉，薛凡，謝忠艷.辛伐他汀的藥理作用及對慢性心力衰竭治療的新認識[J].黑龍江醫學，2012，36（9）：653-664.

[17] 黃映.辛伐他汀藥理作用及臨床新應用[J].當代醫學，2016，22（2）：131-132.

[18] 伊麗古瑪.高脂血癥中醫研究進展[J].光明中醫，2016， 31（3）：444-447.

[19] 龐芳，楊志宏，許紅.中醫治療高脂血癥研究進展[J].河南中醫，2014，34（5）：984-986.

[20] 楊曉，蔣麗平，王書.黃芪多糖對高脂血癥大鼠血脂、免疫功能及氧化應激指標的影響[J].現代中藥研究與實踐，2012，26（5）：37-40.

[21] 王赫，楊良月，曹曉東，等.SD大白鼠高脂血癥及脂肪肝模型的建立[J].黑龍江畜牧獸醫，2015（5）；172-174.

[22] 喬云，顧月蓉.社區中老年糖尿病與高脂血癥相關性分析[J].健康教育與健康促進，2011，6（2）：106-109.

[23] 范鴻儒，楊之嫻，王雨晴，等.三草水煎劑對非酒精性脂肪肝大鼠治療作用實驗研究[J].中華中醫藥學刊，2015， 33（4）：865-868.

[24] 張欣，黨雙鎖，程延安，等.大黃素和黃芪多糖對實驗性肝損傷大鼠肝臟超微結構的影響[J].西安交通大學學報，2009，30（4）：502-505.

[25] Zhang J，Xie X，Li C，et al. Systematic review of the renal protective effect of astragalus membranaceus（root）on diabetic nephropathy in animal models [J]. J Ethnophar？鄄macol，2009，126（2）：189-196.endprint