血清腫瘤標志物對于原發(fā)性支氣管肺癌病理類型的判別分析

王愛紅++++++王明全++++++周小燕

[摘要] 目的 建立血清腫瘤標志物對肺部良性疾病、非小細胞肺癌和小細胞肺癌的貝葉斯判別模型。 方法 收集2010年3月～2015年3月于延安大學附屬醫(yī)院住院和門診治療的238例患者的病理診斷、實驗室檢查資料。采取電化學發(fā)光免疫法檢測113例非小細胞肺癌、65例小細胞肺癌和60例肺部良性疾病患者的癌胚抗原、細胞角質(zhì)素片斷抗原、組織多肽特異性抗原、神經(jīng)元特異性烯醇化酶和胃泌素釋放肽前體。為了驗證函數(shù)模型的判別價值，利用相應的指標數(shù)據(jù)回代預測分組。 結(jié)果 肺部良性疾病、非小細胞肺癌和小細胞肺癌患者之間五項血清腫瘤標志物的陽性率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。判別函數(shù)對于肺部良性疾病、非小細胞肺癌和小細胞肺癌正確率分別為93.33%、65.49%和64.62%。 結(jié)論 貝葉斯判別法對血清腫瘤標志物建立的判別函數(shù)鑒別診斷模型可簡便、快速、有效地對肺部良性疾病、非小細胞肺癌和小細胞肺癌進行鑒別診斷，值得臨床借鑒。

[關(guān)鍵詞] 肺癌；腫瘤標志物；判別分析；鑒別診斷

[中圖分類號] R734.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）08（b）-0067-04

[Abstract] Objective To establish Bayes discriminant model of serum tumor markers for pulmonary benign disease， non-small cell lung cancer （NSCLC） and small cell lung cancer （SCLC）. Methods Data of 238 patients with pathological diagnosis， laboratory examination in Affiliated Hospital of Yan′an University inpatient and outpatient from March 2010 to March 2015 were collected. Five serum tumor markers including carcinoma-embryonic antigen， cytokeratin fragment antigen 21-1， tissue polypeptide specific antigen， neuron specific enolase and pro-gastrin-releasing peptide were detected in pulmonary benign disease （60 cases）， NSCLS （113 cases） and SCLC （65 cases） by using electro-chemi-luminescence immunoassay. In order to verify the discriminant value of the function model， the corresponding index data was used to return to the forecasting group. Results Positive rate of five serum tumor markers among lung benign disease， NSCLS and SCLC were compared， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Accuracy rate of discriminant function for lung benign disease， NSCLS and SCLC was 93.33%， 65.49%， 64.62% respectively. Conclusion Bayesian discriminant method for the identification of serum tumor markers to identify the differential diagnosis model can be simple， rapid and effective for lung benign disease， NSCLS and SCLC differential diagnosis. It is worthy of clinical reference.

[Key words] Lung cancer； Tumor marker； Discriminatory analysis； Differential diagnosis

權(quán)威數(shù)據(jù)顯示，在全世界范圍內(nèi)的肺癌死亡占癌癥死亡總?cè)藬?shù)的29%（其中男31%，女26%），是重大的公共衛(wèi)生問題[1]。癌胚抗原（carcinoma-embryonic antigen，CEA）、細胞角蛋白-19片斷抗原（cytokeratin fragment antigen 21-1，Cyfra21-1）、組織多肽特異性抗原（tissue polypeptide-specific antigen，TPS）、神經(jīng)原特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）和胃泌素前體釋放肽（pro-gastrin-releasing peptide，ProGRP）是重要的腫瘤標志物，常用于高危人群的篩查、診斷或預后[2-4]。本研究聯(lián)合檢測五種腫瘤標志物，建立判別分析函數(shù)模型，探討其表達水平與腫瘤發(fā)生以及病理分型之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為2010年3月～2015年3月于延安大學附屬醫(yī)院住院和門診治療的病理診斷、實驗室檢查等資料完整的238例患者，其中男142例，女96例，年齡32～79歲，平均57.5歲。病理確診的原發(fā)性支氣管肺癌患者178例，其中非小細胞肺癌113例（Ⅱ期12例、Ⅲ期53例、Ⅳ期48例），小細胞肺癌65例（局限期45例、廣泛期16例、未分期4例）。肺部良性疾病60例，其中肺炎19例，支氣管肺炎18例，肺結(jié)核23例。endprint

1.2 研究方法

抽取空腹靜脈血5 mL，不加抗凝劑，離心（4℃，3000×g，10 min）后分裝血清，置-20℃保存。腫瘤標志物使用羅氏公司生產(chǎn)的Elec-sys2010全自動電化學發(fā)光儀檢測，試劑均為該儀器配套試劑，檢測嚴格按照操作說明書操作。陽性判定標準分別為：CEA>5 ng/mL、TPS>80 U/L、ProGRP>46 μg/L，Cyfra21-1>3.3 ng/mL及NSE>18 ng/mL。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析和處理，偏態(tài)分布資料用M（P25，P75）表示，經(jīng)對數(shù)變換后，以均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較采用方差分析，兩兩比較采用SNK檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗；Wilks′ Lambda法檢驗，貝葉斯法建立判別分析函數(shù)，研究數(shù)據(jù)進行回代，判斷正確率。檢驗水準α=0.05，率的多重比較調(diào)整檢驗水準α=0.017[5]。

2 結(jié)果

2.1 不同肺部疾病中腫瘤標志物表達水平比較

CEA、Cyfra21-1和TPS在非小細胞肺癌中陽性率最高，NSE和ProGRP在小細胞肺癌中陽性率最高（P < 0.05）。見表1。CEA、Cyfra21-1、TPS、NSE和ProGRP檢測結(jié)果均為偏態(tài)分布，表達水平分別為4.77（2.02，15.96）ng/mL、3.00（1.77，5.58）ng/mL、132.23（16.92， 1720.89）U/L、38.54（12.67，207.41）ng/mL和74.91（13.32， 445.61）μg/L，經(jīng)自然對數(shù)變化后，呈正態(tài)分布結(jié)果見表2。

2.2 判別函數(shù)

利用逐步進入法，得到三個判別函數(shù)：肺部良性疾病（F1）、非小細胞肺癌（F2）和小細胞肺癌（F3）。使用判別函數(shù)的方式是將患者的CEA、Cyfra21-1、TPS、NSE和ProGRP測定結(jié)果代入三個函數(shù)方程，比較F1、F2、F3大小，數(shù)字大者為該患者的判定類別[6]。為了驗證模型函數(shù)的判別效果，將原有數(shù)據(jù)進行回代，得到預測分組。肺部良性疾病、非小細胞肺癌和小細胞肺癌正確分類分別為56、74、42例，錯誤分類分別為4、39、23例，正確率分別為93.33%、65.49%和64.62%，總體正確率為72.3%。判別分析的結(jié)果有高度統(tǒng)計學意義（P < 0.01），但是診斷吻合度一般（Kappa=0.580）。見表3。

F1=LnCEA×0.430+LnCyfra21-1×0.917+LnTPS×0.446+LnNSE×0.646+LnProGRP×0.359-3.909。F2=LnCEA×1.119+LnCyfra21-1×2.788+LnTPS×0.673+LnNSE×0.930+LnProGRP×0.416-9.354。F3=LnCEA×0.837+LnCyfra21-1×1.543+LnTPS×0.582+LnNSE×1.334+LnProGRP×0.647-9.738。

3 討論

肺癌是最常見和病死率最高的惡性腫瘤，提高肺癌療效和預后的關(guān)鍵在于早期診斷并及時治療。肺部良性疾病如肺結(jié)核、肺真菌病與肺癌有相似癥狀，影像學也有相似表現(xiàn)，臨床極易造成誤診[7]。小細胞肺癌和淋巴細胞的鑒別、具有非小細胞肺癌特征的小細胞肺癌病例是細胞學診斷的難點，不確定的患者能達到12%[8]。國內(nèi)報道，肺部惡性腫瘤的細胞學診斷的假陽性率在0.7%～3.0%[9]。腫瘤標志物的異常改變往往早于影像學征象及臨床表現(xiàn)，分析腫瘤標志物與肺癌病理類型的關(guān)系，對輔助臨床早期治療策略的選擇十分重要。

CEA、Cyfra21-1、TPS、NSE和ProGRP都是臨床中廣泛應用的腫瘤標志物。CEA已被多種腫瘤認可，其診斷應用價值由于比較低的特異性受到限制。因此，很多研究者專注于CEA和其他腫瘤標志物對于肺癌的聯(lián)合診斷價值[10-12]。薈萃分析顯示，Cyfra21-1對于非小細胞肺癌總的診斷敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比、診斷優(yōu)勢比分別為0.72、0.94、8.81、0.42和22.57[13]。TPS是組織多肽抗原（tissue polypeptide antigen，TPA）上的M3抗原決定簇，與腫瘤細胞的DNA合成相關(guān)聯(lián)，代表腫瘤增殖特性[14]。ProGRP是胃泌素的前體，后者是一種由27個氨基酸組成的腸腦肽，對于小細胞肺癌有獨特的臨床價值[15-17]。

隨著信息技術(shù)的快速發(fā)展，已經(jīng)積累和沉淀了海量的患者檢驗數(shù)據(jù)。為了充分利用這些寶貴的醫(yī)學信息資源，各種數(shù)據(jù)挖掘和利用技術(shù)發(fā)揮越來越重要的作用[18]。判別分析是一種統(tǒng)計模型識別方法，先根據(jù)已掌握的一批明確分類的樣本建立判別函數(shù)，將待判別樣本的數(shù)據(jù)代入判別函數(shù)中，判斷其類型[19]。判別分析方法根據(jù)判別規(guī)則不同主要有兩大類，分別是費舍爾法和貝葉斯法[20]。近年來，很多學者建立腫瘤標志物的判別函數(shù)用于胃癌、乳腺癌、卵巢癌等多種腫瘤的診斷與病理類型鑒別[21-24]。馮陽春等[25]利用342例肺癌患者治療前的NSE、CEA、CA125、SCC、Cyfra21-1、Pro-GRP對與不同病理類型的判別價值，判別函數(shù)對于小細胞癌和非小細胞癌的驗證符合率為93.9%和83.0%。李夢俠等[26]對601例肺癌患者、88例肺部良性疾病患者及1203例正常體檢者的NSE、CEA在內(nèi)的多種腫瘤標志物檢測結(jié)果及臨床資料進行回顧性研究，得到的判別函數(shù)驗證診斷符合率對小細胞肺癌為95.60%，對肺鱗癌為86.10%，對肺腺癌是92.10%。南巖東等[27]對158例非小細胞肺癌和95例小細胞肺癌病例進行綜合分析，將CEA、Cyfra21-1、NSE、CA125、CA19和SCCAG經(jīng)對數(shù)變換后，篩查出不同病理類型有差異的指標進行貝葉斯逐步判別分析，得出非小細胞肺癌和小細胞肺癌的判別函數(shù)模型。經(jīng)自身驗證鑒別診斷效果較好，總體判別正確率為88.93%，可為早期治療提供決策參考。endprint

綜上所述，本研究首次聯(lián)合檢測CEA、TPS、ProGRP、Cyfra21-1和NSE采用貝葉斯判別分析方法對于肺部良性疾病、小細胞肺癌和非小細胞肺癌的診斷和鑒別，對于肺部良性疾病的正確率為93.33%，總體正確率為72.3%。逐步判別分析可作為預測肺部良性疾病、非小細胞肺癌和小細胞肺癌分類的簡便、快速、有效的手段，值得臨床借鑒。利用判別分析方法可對腫塊性質(zhì)進行定量分析，有效彌補單憑經(jīng)驗診斷的不足。

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