奧沙利鉑的神經毒性作用

卜思含

[摘要] 各種癌癥已經普遍的出現在人們的生活中，并且不同的國家的癌癥種類會變化的非常快。因此，為了克服這些不同的癌癥，必須加大力度去研究治療癌癥的藥物。自1978年以來，出現了對探索新的，更有效的以金屬為基礎的抗癌藥物。奧沙利鉑是第三代鉑類抗腫瘤藥物，在分子結構上相似于順鉑，而與其差異表現在二氨環乙烷集團存在于奧沙利鉑中，抗癌譜較為廣泛，是當前卵巢癌、胰腺癌、直腸癌、乳腺癌和肺癌的常見治療藥物，特別是在直腸癌中，奧沙利鉑更是表現出順鉑和卡鉑做沒有的抗癌活性。但是該藥的外周神經毒性發生率卻高達90%。本次研究將就奧沙利鉑神經毒性表現與相關的防治策略做綜述分析。

[關鍵詞] 奧沙利鉑；神經毒性；神經元

[中圖分類號] R979 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2017）07（c）-0193-03

[Abstract] Various cancers has generally occurred to peoples lives of people， and the types of cancers change rapidly， therefore， in order to overcome these cancers， we must increase the research force of cancer drugs， since 1978， the new effective anti-cancer drugs have occurred， and oxaliplatin， as the third-generation platinum anticancer drugs， is similar to cis-platinum in the molecular structure， and it is the common treatment drug of ovarian cancer， pancreatic cancer， rectal cancer， breast cancer and lung cancer currently and oxaliplatin can better show the antitumor activity that the cisplatin and carboplatin do not have， but the incidence rate of peripheral neurotoxicity was as high as 90%， and the paper comprehensively analyzes the manifestations and related prevention and cure strategies of oxaliplatin

[Key words] Oxaliplatin； Neurotoxic； Neuron

奧沙利鉑是一種常用的抗癌藥物，具有細胞毒作用，該藥物是一種新型鉑類抗癌藥物，同時，奧沙利鉑也是單一對映結構體。在多種腫瘤模型系統中，奧沙利鉑都具有廣譜的體外細胞毒性和體內抗腫瘤活性作用。但是相關研究表明，患者在使用奧沙利鉑進行抗腫瘤治療的過程中，會發生一定的不良反應及并發癥，可能與奧沙利鉑的神經毒性作用相關[1]。基于此，本文結合以往的研究資料，對奧沙利鉑的神經毒性作用進行了研究。

1 奧沙利鉑神經毒性的發生機制

1.1 奧沙利鉑影響鈉離子通道

奧沙利鉑作為癌癥治療藥物，其應用機理主要表現在對神經纖維細胞失活延緩，使閾電位、靜息電位間距縮小，此時藥物代謝的草酸鹽，將對鈉離子通道進行改變，這便導致周圍神經有短暫的興奮性、敏感性[2]。這種機理作用下，亦可認為其是在刺激作用下出現痛性神經病、感覺過敏的重要表現。

1.2 神經生長因子表示下達

神經生長因子在維持神經元的生長，發育及功能的完整性方面起著重要作用。在一些動物實驗和臨床研究中，可發現鉑類制劑應用下所引起的神經系統受損，將降低神經生長因子水平[3]。此時，在細胞毒作用、神經生長因子水平降低情況下，分泌功能將受到影響，出現神經元蛋白難以合成問題，最終引起神經功能受損、細胞體結構受損，而這種受損情況又會加劇神經毒性。

1.3 脊神經后根神經節內感覺神經元的形態學改變

奧沙利鉑應用下對脊神經后根神經節的影響極為明顯，該部位有豐富的感覺神經元，易在藥物作用下受到損害。從具體的神經毒性機理看，主要表現為藥物應用下對感覺元胞體核內仁內rRNA合成有明顯抑制作用，蛋白質難以合成，引起細胞器異常，出現神神經元形態學改變表現。關于細胞結構形態學的相關研究，有資料顯示在-奧沙利鉑應用24～48 h下，脊神經后根神經節內的神經元變性最顯著，其改變特征以胞體、胞核以及核仁固縮為主，用藥劑量越多，所產生的改變越明顯[4]。

1.4 氧化應激及炎癥反應凋亡

在OXA（奧沙利鉑）誘導神經毒性中，氧化應激、炎癥反應、凋亡等發揮著中藥作用。OXA會增加線粒體中NO、ROS含量，對神經元細胞線粒體造成損傷，進而引起功能障礙。增加釋放促炎因子IL-6、TNF-α，會在急慢性異常疼痛中發揮作用。促炎因子對NF-κB激活進行誘導，對神經細胞凋亡進行促進。線粒體中，NO、ROS增加，對介導凋亡的關鍵執行分子caspase-3進行活化，增加凋亡級聯反應，促進腫瘤細胞死亡，但也會產生更大的毒性。配體門控離子通道受體7（P2X7）的活化，造成促炎因子的釋放，以及鈣離子、鈉離子的內流。在神經疼痛、神經病理方面，P2X7具有重要作用，可以作為OXA神經毒性的治療靶點[5]。

2 奧沙利鉑導致的神經病變的表現

2.1 急性神經毒性反應endprint

急性神經毒性反應作為奧沙利鉑應用下常見表現，主要指用藥后末梢神經出現的感覺障礙或感覺異常等，常見表現以咽喉部感覺障礙、指甲末端麻木、舌部感覺異常、腿痛性痙攣、強直性肌肉收縮、語言障礙等為主，通常表現為速發型感覺。且這些癥狀出現的時間一般集中于用藥后數小時之內，癥狀可持續數日，最后消失。這些癥狀出現的幾率似乎與奧沙利鉑應用時間有明顯關聯，臨床中為避免咽喉部感覺異常，通常考慮在輸液時間上延長，以此使奧沙利鉑血漿峰濃度降低。盡管急性毒性反應發生的可能性較高，但這種癥狀反應本身有暫時性特征，可恢復，所以在用藥前應做好健康教育工作[6]。結合大多研究理論，多認為急性毒性反應實質為急性離子通道的變化，在電生理異常表現上，與神經強直等同電位門控例子通道功能紊亂性疾病癥狀相近。

2.2 慢性神經毒性反應

所謂慢性神經毒性反應，其實質為藥物劑量不斷累積下產生的一種毒性反應，如部分患者需給予周期用藥，用藥一段時間后，有遲發型神經感覺障礙出現。這種障礙表現最初以肢體持續障礙為主，然后有其他如感覺遲鈍、分辨能力減弱等，且在許多細節動作如扣紐扣、書寫等方面都有一定困難。區別于急性毒性反應，慢性毒性反應癥狀并不會因冷刺激而產生明顯變化[7]。但需注意，這種毒性對藥物劑量依賴性明顯，如在200 mg/m2以上劑量時癥狀明顯，假若超出900 mg/m2累計劑量，發生III度以上神經毒性的可能性達12%，而在1 560 mg/m2以上時，將保持為75%。針對慢性神經毒性反應，在停藥后神經感覺障礙將有恢復表現，一般以15周為中位恢復期。另外，相似于順鉑，奧沙利鉑應用下的慢性神經毒性反應，將使神經元細胞受到損傷，且因蛋白水平激活被影響，可能導致神經元細胞凋亡。奧沙利鉑應用后，所獲取的母細胞SH-SY5S中，抑制細胞凋亡的bcl-蛋白明顯減少，但p53蛋白處于增多表現，將加速細胞凋亡。從既往許多研究資料中都可發現，通過動物試驗，坐骨神經、脊髓背根神經的功能與形態在奧沙利鉑藥物作用下，都會發生明顯變化[8]。

對于神經毒素恢復情況，引入NCI通用分級標準，盡管在通用毒性分級評價上有一定差異，但為對研究結果做比較分析，取其作為神經毒性評價標準，且以奧沙利鉑專用毒性分級標準進行補充。

奧沙利鉑引起神經毒性反應分級標準之比較

級別 NCI-CTC2* 毒性反應的消退時間

1級深層腱反射消失或者感覺異常（包括針刺覺），但是不影響功能 1周內可完全消退；2級客觀感覺有異常表現如針刺覺，或有感覺喪失表現，功能所受影響明顯，癥狀在21 d內消退，日常活動不受影響；3級感覺處于完全喪失狀態，日常活動受到影響，臨床癥狀在21 d內未消退；4級感覺永久喪失，處于功能完全障礙表現

3 臨床藥物防治策略

3.1 鈣鎂合劑

鈣鎂合劑的應用機理主要表現為與奧沙利鉑代謝物草酸鹽發生反應，在胞外離子濃度增加下，細胞膜超級化將受到影響，此時在離子通道關閉下，將使神經毒性減少。如周禮鯤等[9]做meta分析，得出對于奧沙利鉑應用下的神經毒性預防，相比安慰劑，鈣鎂合劑應用效果更加明顯。同時，若將鈣鎂合劑、谷胱甘肽聯用，預防效果更加顯著。

3.2 還原性谷胱甘肽

鉑類藥物應用下神經病變的預防，還原型谷胱甘肽可發揮顯著作用。在許多既往研究資料中都指出，相似于一般鉑類藥物，奧沙利鉑應用下以后根神經節為神經毒性靶點，而能夠對后根神經節蓄積起到阻止作用的便為谷胱甘肽。以Cascinu等研究為例，取兩組需給予奧沙利鉑的患者，治療組在治療前給予1 500 mg/m2谷胱甘肽，對照組直接給予奧沙利鉑，可發現在神經病變發生率上，治療組明顯低于對照組[10]。

3.3 鈉離子通道阻滯劑

瞬間鈉離子通道變化是導致神經病變出現的主要原因，對此，可考慮在減輕奧沙利鉑誘發的神經毒性時，選取鈉離子通道阻滯劑，可發揮有效作用。同時，部分癲癇患者治療中，也強調引入卡帕西平，有研究中指出，若將卡帕西平引入，草酸鉑神經毒性癥狀將得到緩解。

3.4 阿米斯丁

該藥物亦可被叫做硫辛酸，臨床應用中在預防順鉑神經毒性、腎毒性等方面可發揮明顯作用。部分研究中指出，取糖尿病神經病變患者作為實例，以阿米斯丁進行治療，可取得明顯效果。再如有研究資料中顯示，取OXA治療下出現神經毒性的15例患者作為研究對象，其中I度神經毒性患者8例，在28 d內取得顯著治療效果[11]。

3.5 維生素E

相關研究表明，每日使用維生素E300 mg，能夠有效降低鉑類藥物造成的外周神經毒性的發生機率。不過，在另外的研究當中，采用雙盲法、安慰劑對照法、一項三期隨機法進行研究，2次/d 400 mg的維生素E，對于外周感覺神經毒性的降低，并無顯著的效果。所以，維生素E的具體治療效果，還有待進一步的研究。

3.6 氨磷汀

在氨磷汀當中，包含有巰基成分，能夠對化療藥物產生的過氧化物、氧自由基等進行有效的清除，從而發揮出抗氧化的效果。同時，將氨磷汀與抗癌藥物共同使用，能夠與抗癌藥物中的活性成分能進行結合或中和，進而對人體內的正常組織進行保護。相關研究表明，在OXA產生的毒性當中，對氨磷汀進行使用，能夠對神經進行有效的保護。

3.7 神經節苷脂

神經節苷脂是一種較為常見的神經保護劑，對于OXA治療胃腸道腫瘤中帶來的神經毒性，能夠進行有效的緩解和減輕。對細胞膜鈣離子-ATP酶、鈉離子-鉀離子-ATP酶的活性進行保護，對自由基濃度進行降低，對興奮性氨基酸神經毒性進行抑制，對神經營養因子保護作用進行增強。通過以上作用機制，能夠使病灶周圍神經細胞的死亡得到減少，并對神經再生進行促進。

3.8 去甲腎上腺素與5-羥色胺再攝取抑制劑endprint

在去甲腎上腺素、5-羥色胺再攝取抑制劑方面，文拉法辛、度洛西汀等，都是較為常用的藥物，對OXA神經毒性作用，都能夠發揮出良好的抑制作用。相關研究表明，使用度洛西汀對患者進行治療，能夠有效的緩解患者由于OXA造成的刺痛、麻木等癥狀[12]。

4 小結

綜上所述，癌癥治療中，盡管抗癌藥物奧沙利鉑可取得明顯效果，但其所帶來的不良反應問題也較多，如直腸癌神經毒性反應等。現有資料研究中，對這種毒性的發生機制并未具體明確，然由于其在神經毒性反應上明顯，已引起關注。具體應用于臨床實踐中，其防治效果還需進一步研究探討，故仍需臨床醫護人員進一步探索觀察，不斷總結經驗。

[參考文獻]

[1] 張麗芹.減輕奧沙利鉑所致周圍神經毒性反應的護理體會[J].臨床合理用藥雜志， 2015（11）：88-89.

[2] 鄭泰浩，李寧，李明.神經節苷脂預防奧沙利鉑所致神經毒性的Meta分析[J].中華臨床醫師雜志：電子版，2015（9）：1668-1672.

[3] 姜靖雯，陳學武，蔡紅兵，等.四藤一仙湯熏洗預防奧沙利鉑所致周圍神經毒性的臨床觀察[J].南京中醫藥大學學報自然科學版， 2015（5）：420-423.

[4] Penz M， Kornek GV， Raderer M， et al.Subcut aneous administration of amifostine： A promising therapeutic option in patients with oxaliplatin related peripheral sensitive neuropathly[J].Ann Oncol，2001，12（3）：421-422.

[5] Gedlicka C， Scheithauer W， Schull B， et al. Effective treatment of oxaliplatin induced cumulative polyneuropathy with alphalipoic acid[J].J Clin Oncol， 2002，20（15）：3359-3361.

[6] 張官平， 歐陽喜， 潘華，等.結直腸癌患者SCN9A遺傳變異與奧沙利鉑外周神經毒性易感性研究[J].廣東醫學， 2017， 38（2）：300-304.

[7] Adelsberger H，Quasthoff S，Grosskreutz J，et al.The chemother apeutic oxaliplatin alters voltage-gated Na（+） channel kinetics on rat sensory neurons[J].Eur Pharma Col，2000，406（1）：25-32.

[8] Grolleau F， Gramelin L， Boisdron- Celle M， er al. A possible explanation for a neurotoxic effect of the anticancer agent oxaliplatin on neuronal voltage-gated sodium channels[J].Neurophysiol，2001，85（5）：2293-2297

[9] McKeage MJ，Hsu T， Screnci D，et al. Nucleolar damage correlated with neurotoxicity induced by different platinum drugs[J].Br Cancer，2001，85（8）：1219-1225.

[10] 王強. 黃芪桂枝五物湯手足浴聯合鈣鎂合劑防治奧沙利鉑神經毒性的臨床觀察[J].現代中西醫結合雜志， 2015， 24（3）：318-320.

[11] 張麗紅，莊志江，張維真.加味八珍湯對奧沙利鉑神經毒性減毒增效研究[J].成都中醫藥大學學報，2015，38（2）：52-54.

[12] 胡慶豐，張毅，吳一萍，等.奧沙利鉑治療胃腸道腫瘤所致神經毒性與累積劑量的相關性分析[J].實用腫瘤雜志， 2015， 30（2）：176-179.

（收稿日期：2017-04-24）endprint