標準劑量和雙倍劑量質子泵抑制劑對中到重度反流性食管炎內鏡治愈率的網狀Meta分析

魏玉娜，杜 秋，曾 明

標準劑量和雙倍劑量質子泵抑制劑對中到重度反流性食管炎內鏡治愈率的網狀Meta分析

魏玉娜1，杜 秋1，曾 明2*

目的系統評價標準劑量和高劑量質子泵抑制劑對中到重度反流性食管炎的有效性，為臨床合理用藥提供科學依據。方法計算機檢索PubMed、Embase、CENTRAL、CBM、CNKI、WanFang Data，收集標準劑量和雙倍劑量PPI治療中到重度反流性食管炎隨機對照試驗(RCT)，檢索時限從建庫至2016年6月14日，同時追溯納入研究的參考文獻。由兩名研究者根據納入和排除標準獨立進行文獻篩選、資料提取、質量評價并交叉核對后，采用RevMan 5.3和Stata 14.0軟件以內鏡治愈率為結局指標進行統計分析。結果最終納入20篇文獻，21個RCT，共8 277例患者，涉及7種不同治療方法，治療周期均為8周。網狀Meta分析共產生11個直接比較和10個間接比較，其中4個比較有統計學意義。埃索美拉唑40 mg比蘭索拉唑30 mg、泮托拉唑40 mg、奧美拉唑20 mg顯示出更好的治療效果[OR=1.65，95%CI(1.22，2.24)；OR=1.71，95%CI(1.16，2.52)；OR=1.87，95%CI(1.37，2.55)]。療效排序為：埃索美拉唑40 mg、右蘭索拉唑60 mg、泮托拉唑80 mg、奧美拉唑40 mg、蘭索拉唑30 mg、泮托拉唑40 mg、奧美拉唑20 mg。結論標準劑量質子泵抑制劑中，埃索美拉唑優于蘭索拉唑、泮托拉唑和奧美拉唑?；诂F有研究的局限性，埃索美拉唑40 mg與右蘭索拉唑60 mg和其他雙倍劑量質子泵抑制劑的效果比較需要進一步研究。

質子泵抑制劑；反流性食管炎；網狀Meta分析；隨機對照試驗

0 引言

胃食管反流病(Gastroesophageal reflux disease，GERE)包括反流性食管炎(Reflux esophagitis，RE)、非糜爛性反流病(Non-erosive esophageal reflux disease，NERD)和巴雷特食管(Barrett′s esophagus，BE)3種類型。其中反流性食管炎是由食管下括約肌功能失調，胃和(或)十二指腸內容物反流入食管，引起的食管黏膜炎癥、糜爛、潰瘍等病變。

近年來反流性食管炎發病率在世界范圍內呈上升趨勢，國外報道反流性食管炎發病率約為9%[1]，自20世紀末到2008年數項統計結果顯示，我國反流性食管炎發病率為4%～5%，呈現出逐年升高的趨勢，且隨年齡上升而增加[2-4]。其中重度反流性食管炎患者病情易遷延、治療效果差，容易發展為Barrett食管及食管癌、賁門腺癌，嚴重影響患者生活質量。

抑酸療法是目前臨床治療反流性食管炎的主要方法，在食管炎愈合率、愈合速度和反流癥狀的緩解率方面，PPI均優于H2受體拮抗劑，是治療GERD的首選藥物，但PPI的濫用在臨床上也非常嚴重。AGC胃食管反流病診斷和治療指南指出，PPI治療8周可緩解癥狀和愈合糜爛性食管炎，不同PPI治療效果之間沒有顯著差異[5]。而已有的一項Meta分析表明，反流性食管炎越嚴重越難以被治愈[6]。一項比較標準劑量的埃索美拉唑和奧美拉唑治療經內鏡證實的食管炎的隨機對照試驗結果表明，與奧美拉唑相比，埃索美拉唑對中到重度患者的治愈率更高，但是對輕度患者沒有明顯區別[7]。如何合理有效地選用PPI，是臨床醫生面臨的難題。

由于PPI對食管炎的治愈率與病理分級有關，不同的PPI之間可能對特定級別的食管炎顯現出較大的治療差異，所以，研究不同等級的食管炎及其治療方法有利于胃食管反流病的精細化管理和尋找最佳治療方案。目前已有大量隨機對照試驗證實了PPI對包括反流性食管炎的酸相關性疾病的治療效果，但對于比較嚴重的反流性食管炎，尚缺乏足夠的研究，2014年中國胃食管反流病專家共識意見指出，對重度食管炎(LA-C、LA-D)患者，PPI劑量通常需要加倍，結合目前的研究結果，共識意見還指出，為了達到更理想的癥狀控制和食管炎愈合狀態，PPI治療的療程至少應為8周[8]。本文采用網狀Meta分析的方法，比較國內外現有的PPI標準劑量和雙倍劑量對中到重度反流性食管炎8周內鏡治愈效果，以期為臨床合理使用PPI提供依據。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

1.1.1 研究類型 已公開發表的比較標準劑量和雙倍劑量質子泵抑制劑治療中到重度反流性食管炎的隨機對照試驗(RCT)。語種：中文、英文。

1.1.2 研究對象 經內鏡確診為中到重度[9-10](洛杉磯分類C、D級，Savary-Miller分類Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級；Hetzel-Dent分類3、4級及其他標準同等級別)反流性食管炎患者，年齡≥18歲，性別不限。

1.1.3 干預措施 治療組為標準劑量或雙倍劑量的PPI。現有質子泵抑制劑標準劑量[11]分別為：埃索美拉唑(ESO 40 mg)、蘭索拉唑(LAN 30 mg)、泮托拉唑(PAN 40 mg)、雷貝拉唑(RAB 20 mg)、奧美拉唑(OME 20 mg)、右蘭索拉唑(DEXLAN 60 mg)。為表述方便文中圖表均采用縮寫形式。

1.1.4 結局指標 8周內鏡治愈(黏膜無糜爛及破損)率。

1.1.5 排除標準 ①反流性食管炎未分等級或提取不到重度反流性食管炎治療結果的研究；②無明確診斷和療效評價標準的研究；③患者為胃食管反流病(內鏡未確診為反流性食管炎)、非糜爛性食管炎(NERD)、消化性潰瘍、食管狹窄、巴雷特食管的研究；④PPI維持治療、聯合用藥或劑量不符合的研究；⑤治療周期小于4周或治療周期大于8周但是無法獲取8周治療結局的研究；⑥結局指標不符的研究；⑦數據有誤、數據不完整、無法獲得全文且摘要無詳細數據的文獻；⑧重復發表的文獻。

1.2 檢索策略 由2名評價員獨立檢索PubMed、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國期刊全文數據庫(CNKI)和萬方數據庫(WanFang Data)，檢索時限從建庫至2016年6月14日。同時，追溯納入文獻的參考文獻。中文檢索詞包括質子泵抑制劑、反流性食管炎、蘭索拉唑、奧美拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑等；英文檢索詞包括“proton pump inhibitor”、“reflux esophagitis”、“erosive esophagitis”等。以PubMed為例，其具體檢索策略見圖1。

圖1 PubMed檢索策略

1.3 文獻篩選及資料提取 由2名評價員獨立篩選文獻和提取資料，并交叉核對，如遇分歧則討論解決或由第三方協助裁定。提取內容包括：第一作者、題目、發表時間、試驗開展地區、診斷標準、病情分級、樣本量、干預措施、結局指標、研究結果、研究設計等方法學質量評價等關鍵要素。

1.4 方法學質量評價 由2名評價員對納入的研究按照Cochrane系統評價員手冊5.1.0版偏倚風險評估標準[12]獨立進行質量評價，評價條目包括：隨機方法(選擇偏倚)、分配隱藏(選擇偏倚)、盲法(實施偏倚)、結局數據完整性(隨訪偏倚)，如有分歧則討論解決，必要時與第三方協商決定。對于中到重度反流性食管炎8周治愈率均采用意向性分析(Intention-to-treat，ITT)數據，如無ITT數據，則假設所有未報告的患者均未治愈。

1.5 統計分析 直接比較采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3進行分析，計數資料采用比值比(OR)為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間異質性采用χ2檢驗進行分析(檢驗水準為α=0.1)，同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析其異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型，檢驗水準為α=0.05。

用Stata軟件繪制各治療措施比較的證據網絡圖，結點表示相互比較的干預措施，邊表示直接比較的兩個干預措施，邊的寬度表示研究數目的多少，結點的大小代表干預措施包含的樣本量；繪制貢獻度圖，計算所有配對比較的平均效應量和對整個網絡的貢獻度；繪制校正比較漏斗圖，評價納入研究中是否存在小樣本效應；以不一致因子(Inconsistency factor，IF)及其95%CI評價各閉合環的一致性，95%CI包含0可視為一致性較好，否則認為該閉合環存在明顯不一致性；網狀Meta分析選擇多元回歸模型[13]，擬合不一致性模型(Higgins模型)，若不一致性檢驗P>0.05，說明沒有證據表明網絡存在不一致性，則選用一致性模型分析結果；繪制累積排序概率圖，以累積排序曲線下面積(Surface under the cumulative ranking curves，SUCRA)預測各治療措施療效排序。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 數據庫初檢出6 850篇相關文獻，手檢出1篇相關文獻，經逐層篩選最終納入20篇文獻，包括19篇英文全文，1篇中文全文，共8 277例患者。文獻篩選流程及結果見圖2。納入研究的一般情況及基線特征見表1。

圖2 文獻篩選流程圖

2.2 方法學質量評價 所納入的20篇文獻均提及隨機，10個研究[7,18-19,21-22,24-25,27-28,32]描述了“隨機數字表”、“計算機隨機”和其他隨機方法，8個研究[7,16,18-19,22,25,28,32]實施分配隱藏，17個研究提及盲法，其中1個為單盲[15]，1個為三盲[16]，其余均為雙盲[7,18-30,32]，所有研究均對失訪或撤出病例人數或原因進行了描述。

2.3 網狀Meta分析結果

2.3.1 證據網絡 納入21個研究涉及7種治療措施，共形成21個雙臂試驗，產生11個直接比較和10個間接比較。7種治療措施8周內鏡治愈率證據網絡見圖3。

圖3 8周有效性直接比較證據網絡圖

研究名稱治療時間樣本量反流性食管炎分級標準反流性食管炎嚴重程度干預措施曹艷菊-2007[14]8周38Savary-MillerⅡ、Ⅲ級ESO40;LAN30Vcev-2006[15]8周29洛杉磯分類C級ESO40;PAN40Sontag-1992[16]8周102Hetzel-Dentscale3、4級OME20;OME40Sharma-2009[17]8周399洛杉磯分類C、D級DEXLAN60;LAN30Sharma-2009[17]8周393洛杉磯分類C、D級DEXLAN60;LAN30Schmitt-2006[7]8周358洛杉磯分類C、D級ESO40;OME20Richter-2001[18]8周637洛杉磯分類C、D級ESO40;OME20Rensburg-1996[19]8周192Savary-MillerⅡ、Ⅲ級PAN40;PAN80Mulder-1996[20]8周205Savary-MillerⅡ、Ⅲ、Ⅳa級LAN30;OME40Mossner-1995[21]8周286Savary-MillerⅡ、Ⅲ級PAN40;OME20Mee-1996[22]8周344Savary-MillerⅡ、Ⅲ、Ⅳ級LAN30;OME20Labenz-2005[23]8周769洛杉磯分類C、D級ESO40;PAN40K?rner-2003[24]8周669Savary-MillerⅡ、Ⅲ級PAN40;OME40Kahrilas-2000[25]8周348洛杉磯分類C、D級ESO40;OME20Howden-2002[26]8周110其他分類3、4級LAN30;ESO40Hetzel-1988[27]8周103Hetzel-Dentscale3、4級OME20;OME40Fennerty-2005[28]8周999洛杉磯分類C、D級ESO40;LAN30Dupas-2001[29]8周461Savary-MillerⅡ、Ⅲ級PAN40;LAN30Corinaldesi-1995[30]8周241Savary-MillerⅡ、Ⅲ級PAN40;OME20Castell-1996[31]8周308其他分類3、4級LAN30;OME20Castell-2002[32]8周1286洛杉磯分類C、D級ESO40;LAN30

2.3.2 研究貢獻度 各直接比較在網絡的貢獻度(見圖4)介于2.1～13.4，提示貢獻度一致，即各直接比較的平均效應量和對整個網狀Meta分析結果影響程度差異較小。

圖4 各直接比較在整個網絡中的貢獻度

2.3.3 一致性檢測 7種治療措施共形成7個三角形閉合環。一致性檢測(見圖5)顯示不一致因子IF介于0.30～1.05，95%CI均包含0，提示各閉環一致性良好。

圖5 各干預措施形成閉合環的不一致性檢測

2.3.4 小樣本效應檢測 對納入的21項研究涉及的7種干預措施制作校正比較漏斗圖(見圖6)，結果發現零位線左側可能缺少小樣本研究，提示可能存在小樣本研究效應。

圖6 校正比較漏斗圖

2.3.5 各治療措施療效比較結果 基于頻率學方法，采用多元Meta回歸分析，擬合不一致性模型，P=0.609 3>0.05，提示沒有證據表明網絡模型存在不一致性，故選用一致性模型。對8周內鏡治愈率進行網狀Meta分析，涉及5個藥物7個干預措施，產生21個兩兩比較(11個直接比較，10個間接比較)，4個比較有統計學意義。各干預措施累積排序概率排序見圖7，排序匯總結果見表2，埃索美拉唑40 mg的SUCRA值最大(0.870)，其次為右蘭索拉唑60 mg(0.842)，奧美拉唑20 mg SUCRA值最小(0.210)，根據SUCRA值對干預措施優劣進行排序，結果為：埃索美拉唑40 mg、右蘭索拉唑60 mg、泮托拉唑80 mg、奧美拉唑40 mg、蘭索拉唑30 mg、泮托拉唑40 mg、奧美拉唑20 mg。直接比較和網狀Meta分析匯總結果見表3。

圖7 干預措施累積排序概率圖

干預措施8周SUCRAPrBest(%)MeanRankDEXLAN600.84246.51.9ESO400.87037.31.8PAN800.47915.64.1LAN300.3770.04.7OME400.3830.64.7PAN400.3380.05.0OME200.2100.05.7

3 討論

本研究采用網狀Meta分析方法，比較奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、右蘭索拉唑5種質子泵抑制劑的7個劑量對中到重度反流性食管炎的治療效果。結果顯示，埃索美拉唑40 mg 8周治愈率優于蘭索拉唑30 mg、泮托拉唑40 mg、奧美拉唑20 mg，與奧美拉唑40 mg相比，埃索美拉唑也顯示出潛在的優勢OR=1.68，95%CI(0.99，2.85)，與之前的研究結果一致[33]。4周內鏡治愈效果排序：埃索美拉唑40 mg、蘭索拉唑30 mg、奧美拉唑40 mg、泮托拉唑40 mg、奧美拉唑20 mg、泮托拉唑80 mg。埃索美拉唑40 mg與蘭索拉唑30 mg、奧美拉唑40 mg、泮托拉唑40 mg、奧美拉唑20 mg差異均有統計學意義[OR=1.52，95%CI(1.32，1.76)；OR=1.69，95%CI(1.22，2.34)；OR=1.78，95%CI(1.45，2.20)；OR=1.81，95%CI(1.53，2.16)]，與8周內鏡治愈率表現出相似趨勢，埃索美拉唑40 mg均為最佳治療措施。

表3 直接比較和網狀Meta比較結果匯總

埃索美拉唑是奧美拉唑的S-異構體，其口服后肝臟代謝率較低，血藥濃度和生物利用度比奧美拉唑或R-異構體高；口服后約1～2 h即達血藥濃度高峰，與血漿蛋白結合率為97%，對質子泵的作用和抑制胃酸分泌的作用增強。對健康志愿者的研究表明，口服埃索美拉唑40 mg比蘭索拉唑30 mg、雷貝拉唑20 mg有更好的抑酸作用[34]。

本研究計劃包含雷貝拉唑，檢索的干預措施符合納入標準的研究中，3篇[35-37]比較雷貝拉唑20 mg與奧美拉唑20 mg，1篇[38]比較雷貝拉唑20 mg與雷貝拉唑40 mg。4篇研究中，1篇[35]提取不到ITT分析數據，另外3篇沒有分級治愈數據，故未納入。另外1篇研究[39]比較了雷貝拉唑50 mg與埃索美拉唑40 mg對中到重度反流性食管炎的治愈率，結果顯示，兩者8周治愈率沒有顯著差異。

由于埃索美拉唑40 mg與右蘭索拉唑60 mg之間沒有直接比較證據，本研究以LAN 30 mg為共同對照，結果顯示，埃索美拉唑40 mg與右蘭索拉唑60 mg對中到重度反流性食管炎8周治愈率沒有明顯差異[OR=0.98，95%CI(0.53，1.80)]，與之前1篇間接比較Meta分析[40]結果相似。雖然本研究顯示，右蘭索拉唑60 mg療效排第1位的概率最高(46.5%)，但由于納入研究少，多為間接比較，結果95%置信區間較寬，右蘭索拉唑60 mg與埃索美拉唑40 mg以及其他干預措施的療效有待進一步研究。同樣，納入的研究中泮托拉唑80 mg研究數目少，樣本量小，與其他干預措施療效比較尚需更多大樣本的研究證實。

本研究的局限性：①一些評價質子泵抑制劑對反流性食管炎臨床療效的文獻沒有對反流性食管炎程度分級或者沒有報道中到重度反流性食管炎的治愈率，導致丟失許多潛在的可用數據，可能對實際結果產生偏倚；②研究之間評價反流性食管炎程度分級標準不統一，可能會對結果產生一定影響；③由于原始研究數據有限，未能評價各干預措施的安全性；④雖然本研究各干預措施之間一致性較好，但存在小樣本效應，可能對本研究結論有一定影響；⑤本研究納入的文獻為中、英文文獻，可能存在語言偏倚。

反流性食管炎的藥物治療中，PPI是最常用的、有效的、被循證指南推薦的治療措施。本研究通過比較各PPI治療中到重度反流性食管炎發現，埃索美拉唑40 mg比蘭索拉唑30 mg、泮托拉唑40 mg、奧美拉唑20 mg、奧美拉唑40 mg有更好的治療效果，可為臨床用藥提供參考依據。埃索美拉唑40 mg與右蘭索拉唑60 mg和其他質子泵抑制劑雙倍劑量的效果比較有待更多高質量、大樣本的隨機對照研究證實。

[1] Cameron AJ.Epidemiology of columnar-lined esophagus and adenocarcinoma[J].Gastroenterol Clin North Am,1997,26(3):487-494.

[2] 胡兆元,周麗雅,林三仁,等.十年2088例反流性食管炎臨床分析[J].中華消化雜志,2005,25(12):717-719.

[3] 侯鵬,吳志強,殷健,等.反流性食管炎的臨床流行病學調查[J].感染、炎癥、修復,2007,8(1):33-35.

[4] Chang CS,Poon SK,Lien HC,et al.The incidence of reflux esophagitis among the Chinese[J].Am J Gastroenterol,1997,92(4):668-671.

[5] Philip O,Katz MD,Lauren B,et al.Guidelines for the diagnosis and management of gastroesophageal reflux disease[J].Am J Gastroenterol,2013,108(3):308-328.

[6] Edwards SJ,Lind T,Lundell L.Systematic review:proton pump inhibitors (PPIs) for the healing of reflux oesophagitis - a comparison of esomeprazole with other PPIs[J].Aliment Pharmacol Ther,2006,24(5):743-750.

[7] Schmitt C,Lightdale CJ,Hwang C,et al.A multicenter,randomized,double-blind,8-week comparative trial of standard doses of esomeprazole (40 mg) and omeprazole (20 mg) for the treatment of erosive esophagitis[J].Dig Dis Sci,2006,51(5):844-850.

[8] 中華醫學會消化病學分會.2014年中國胃食管反流病專家共識意見[J].中華消化雜志,2014,34(10):649-661.

[9] Tutar E,Kutluk G,Bayrak NA,et al.What is the diagnostic utility of endoscopic scoring systems in children[J].Turk J Gastroenterol,2013,24(1):22-29.

[10]楊路亭.反流性食管炎3種內鏡分級系統比較[J].臨床薈萃,2004,19(20):1190-1191.

[11]Hunt R,Armstrong D,Katelaris P,et al.Global Perspective on Gastroesophageal Reflux Disease (Update October 2015)[EB/OL].http://www.worldgastroenterology.org.2015.

[12]Higgins JPT,Green S.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 5.1.0 [EB/OL].http://www.Cochrane-handbook.org.2011.

[13]White IR,Barrett JK,Jackson D,et al.Consistency and inconsistency in network meta-analysis:model estimation using multivariate meta-regression[J].Res Synth Methods,2012,3(2):111-125.

[14]曹艷菊,陳琰.埃索美拉唑治療反流性食管炎的療效觀察[J].胃腸病學和肝病學雜志,2007,16(3):208,212.

[16]Sontag SJ,Hirschowitz BI,Holt S,et al.Two doses of omeprazole versus placebo in symptomatic erosive esophagitis:the U.S.Multicenter Study[J].Gastroenterology,1992,102(1):109-118.

[17]Sharma P,Shaheen NJ,Perez MC,et al.Clinical trials:healing of erosive oesophagitis with dexlansoprazole MR,a proton pump inhibitor with a novel dual delayed-release formulation--results from two randomized controlled studies[J].Aliment Pharmacol Ther,2009,29(7):731-741.

[18]Richter JE,Kahrilas PJ,Johanson J,et al.Efficacy and safety of esomeprazole compared with omeprazole in GERD patients with erosive esophagitis:a randomized controlled trial[J].Am J Gastroenterol,2001,96(3):656-665.

[19]Van Rensburg CJ,Honiball PJ,Grundling HD,et al.Efficacy and tolerability of pantoprazole 40 mg versus 80 mg in patients with reflux oesophagitis[J].Aliment Pharmacol Ther,1996,10(3):397-401.

[20]Mulder CJ,Dekker W,Gerretsen M.Lansoprazole 30 mg versus omeprazole 40 mg in the treatment of reflux oesophagitis grade II,III and IVa (a Dutch multicentre trial).Dutch Study Group[J].Eur J Gastroenterol Hepatol,1996,8(11):1101-1106.

[21]M?ssner J,H?lscher AH,Herz R,et al.A double-blind study of pantoprazole and omeprazole in the treatment of reflux oesophagitis:a multicentre trial[J].Aliment Pharmacol Ther,1995,9(3):321-326.

[22]Mee AS,Rowley JL.Rapid symptom relief in reflux oesophagitis:a comparison of lansoprazole and omeprazole[J].Aliment Pharmacol Ther,1996,10(5):757-763.

[23]Labenz J,Armstrong D,Lauritsen K,et al.A randomized comparative study of esomeprazole 40 mg versus pantoprazole 40 mg for healing erosive oesophagitis:the EXPO study[J].Aliment Pharmacol Ther,2005,21(6):739-746.

[24]K?rner T,Schütze K,Van Leendert RJ,et al.Comparable efficacy of pantoprazole and omeprazole in patients with moderate to severe reflux esophagitis:results of a multinational study[J].Digestion,2003,67(1-2):6-13.

[25]Kahrilas PJ,Falk GW,Johnson DA,et al.Esomeprazole improves healing and symptom resolution as compared with omeprazole in reflux oesophagitis patients:a randomized controlled trial.The Esomeprazole Study Investigators[J].Aliment Pharmacol Ther,2000,14(10):1249-1258.

[26]Howden CW,Ballard ED,Robieson W.Evidence for therapeutic equivalence of lansoprazole 30mg and esomeprazole 40mg in the treatment of erosive oesophagitis[J].Clin Drug Investig,2002,22(2):99-109.

[27]Hetzel DJ,Dent J,Reed WD,et al.Healing and relapse of severe peptic esophagitis after treatment with omeprazole[J].Gastroenterology,1988,95(4):903-912.

[28]Fennerty MB,Johanson JF,Hwang C,et al.Efficacy of esomeprazole 40 mg vs.lansoprazole 30 mg for healing moderate to severe erosive oesophagitis[J].Aliment Pharmacol Ther,2005,21(4):455-463.

[29]Dupas JL,Houcke P,Samoyeau R.Pantoprazole versus lansoprazole in French patients with reflux esophagitis[J].Gastroenterol Clin Biol,2001,25(3):245-250.

[30]Corinaldesi R,Valentini M,Bela?che J,et al.Pantoprazole and omeprazole in the treatment of reflux oesophagitis:a European multicentre study[J].Aliment Pharmacol Ther,1995,9(6):667-671.

[31]Castell DO,Richter JE,Robinson M,et al.Efficacy and safety of lansoprazole in the treatment of erosive reflux esophagitis.The Lansoprazole Group[J].Am J Gastroenterol,1996,91(9):1749-1757.

[32]Castell DO,Kahrilas PJ,Richter JE,et al.Esomeprazole (40 mg) compared with lansoprazole (30 mg) in the treatment of erosive esophagitis[J].Am J Gastroenterol,2002,97(3):575-583.

[33]Edwards SJ,Lind T,Lundell L,et al.Systematic review:standard- and double-dose proton pump inhibitors for the healing of severe erosive oesophagitis -- a mixed treatment comparison of randomized controlled trials[J].Aliment Pharmacol Ther,2009,30(6):547-556.

[34]Wilder-Smith CH,R?hss K,Nilsson-Pieschl C,et al.Esomeprazole 40 mg provides improved intragastric acid control as compared with lansoprazole 30 mg and rabeprazole 20 mg in healthy volunteers[J].Digestion,2003,68(4):184-188.

[35]Pace F,Annese V,Prada A,et al.Rabeprazole is equivalent to omeprazole in the treatment of erosive gastro-oesophageal reflux disease-a randomised,double-blind,comparative study of rabeprazole and omeprazole 20 mg in acute treatment of reflux oesophagitis,followed by a maintenance open-label,low-dose therapy with rabeprazole[J].Dig Liver Dis,2005,37(10):741-750.

[36]Delchier JC,Cohen G,Humphries TJ.Rabeprazole,20 mg once daily or 10 mg twice daily,is equivalent to omeprazole,20 mg once daily,in the healing of erosive gastrooesophageal reflux disease[J].Scand J Gastroenterol,2000,35(12):1245-1250.

[37]Dekkers CP,Beker JA,Thjodleifsson B,et al.Double-blind comparison [correction of Double-blind,placebo-controlled comparison] of rabeprazole 20 mg vs.omeprazole 20 mg in the treatment of erosive or ulcerative gastro-oesophageal reflux disease.The European Rabeprazole Study Group[J].Aliment Pharmacol Ther,1999,13(1):49-57.

[38]Cloud ML,Enas N,Humphries TJ,et al.Rabeprazole in treatment of acid peptic diseases:results of three placebo-controlled dose-response clinical trials in duodenal ulcer,gastric ulcer,and gastroesophageal reflux disease (GERD).The Rabeprazole Study Group[J].Dig Dis Sci,1998,43(5):993-1000.

[39]Laine L,Katz PO,Johnson DA,et al.Randomised clinical trial:a novel rabeprazole extended release 50 mg formulation vs.esomeprazole 40 mg in healing of moderate-to-severe erosive oesophagitis - the results of two double-blind studies[J].Aliment Pharmacol Ther,2011,33(2):203-212.

[40]Wu MS,Tan SC,Xiong T.Indirect comparison of randomised controlled trials:comparative efficacy of dexlansoprazole vs.esomeprazole in the treatment of gastro-oesophageal reflux disease[J].Aliment Pharmacol Ther,2013,38(2):190-201.

Endoscopichealingrateofstandardanddoubledoseofprotonpumpinhibitorsformoderatetosevererefluxesophagitis:anetworkMeta-analysis

WEI Yu-na1，DU Qiu1，ZENG Ming2*

(1.CIS Technology Service Co.Ltd.,Beijing 100028,China；2.Pharmacology Department,PLA Army General Hospital,Beijing 100700,China)

ObjectiveTo compare the effectiveness of standard and double dose of proton pump inhibitors (PPIs) for moderate to severe reflux esophagitis and to offer a scientific basis for rational use of drug in clinical practice.MethodsWe electronically searched databases,including PubMed,Embase,CENTRAL,CBM,CNKI and WanFang Data from their establishment date to June 14,2016,to collect randomized controlled trials about standard and double dose of PPIs for moderate to severe reflux esophagitis.Relevant references were searched manually at the same time.Two reviewers independently screened literatures，extracted data，evaluated quality and cross checked according to strict inclusive and exclusive criteria.Meta-analysis of healing rate conformed by endoscope was conducted using RevMan 5.3 and Stata 14.0 software.ResultsA total of 20 RCTs involving 8 277 patients receiving 8 weeks of treatment were included,in which 7 different doses of PPIs were investigated.Network Meta-analysis yielded 11 direct and 10 indirect comparisons,among which 4 were demonstrated statistically significant.The healing rate of esomeprazole (40 mg) was higher than lansoprazole (30 mg),pantoprazole (40 mg) and omeprazole (20 mg):odds ratiosOR=1.65,95%CI(1.22,2.24)；OR=1.71,95%CI(1.16,2.52)；OR=1.87,95%CI(1.37,2.55) respectively.The results of efficacy from high to low were esomeprazole (40 mg),dexlansoprazole (60 mg),pantoprazole (80 mg),omeprazole (40 mg),lansoprazole (30 mg),pantoprazole (40 mg) and omeprazole (20 mg).ConclusionFor standard dose of PPIs,the effectiveness of esomeprazole is better than lansoprazole,pantoprazole and omeprazole.Due to the limitation of the present studies,the effectiveness comparison of esomeprazole (40 mg) with dexlansoprazole (60 mg) and other PPIs of double dose needs further investigation.

Proton pump inhibitors；Reflux esophagitis;Network Meta-analysis;Randomized controlled trials

2016-11-17

1.中公網醫療信息技術有限公司，北京 100028；2.陸軍總醫院藥理科，北京 100700

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201709010