替莫唑胺聯合放療治療非小細胞肺癌腦轉移的效果觀察

王寶紅 郭守娟 張丹丹 李國文

1.鄭州大學第一附屬醫院 放療科 河南 鄭州 450052； 2.鄭州大學附屬鄭州中心醫院 放療科 河南 鄭州 450007)

·臨床研究·

替莫唑胺聯合放療治療非小細胞肺癌腦轉移的效果觀察

王寶紅1郭守娟2張丹丹1李國文1

1.鄭州大學第一附屬醫院 放療科 河南 鄭州 450052； 2.鄭州大學附屬鄭州中心醫院 放療科 河南 鄭州 450007)

目的探討替莫唑胺(TMZ)聯合放療治療非小細胞肺癌(NSCLC)腦轉移的臨床效果。方法選取鄭州大學第一附屬醫院2014年9月至2015年12月收治的78例患者，均經病理學診斷為NSCLC，腦磁共振(MRI)提示腦轉移灶≤3個，最大轉移灶直徑為4.3 cm。將這78名患者隨機分為放療組和聯合組：放療組僅給予放射治療，先行全腦照射(whole brain radiotherapy，WBRT)，處方劑量為36 Gy，每次為2 Gy，每周5次，共18次，5次/周，治療結束后對轉移灶進行縮野適形調強局部加量，處方劑量為24 Gy，每次2 Gy，每周5次，共12次；聯合組給予同步放化療，放療的處理同放療組，同步化療給予TMZ 75 mg/(m2·d)，早晨空腹溫水送服，至放療結束。放療結束后1個月復查頭部增強MRI，比較兩組的近期療效；以后每3個月復查1次，直至失訪或死亡。結果放療組、聯合組的近期有效率分別為58.5%、81.0%(P=0.018)，中位生存時間分別為7個月和12個月(P=0.021)，兩組患者在治療期間不良反應差異無統計學意義(P<0.05)。結論放療聯合TMZ治療NSCLC腦轉移的近期療效優于單純放射治療，且將中位生存時間延長5個月，患者從中獲益更大。

放射治療；非小細胞肺癌；腦轉移；替莫唑胺

腦是非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的常見轉移部位之一，臨床上有10%～30%的NSCLC患者發生腦轉移[1]。其中惡性腫瘤腦轉移所致的顱高壓引起的頭痛、惡心、嘔吐等癥狀，嚴重影響患者的生活質量。僅給予甘露醇、地塞米松等支持治療的患者的中位生存期為1～2個月[2]。另外，有研究發現，顱外轉移是肺癌腦轉移生存時間的獨立預測因素[3]。目前腦轉移的標準治療有全腦放療(WBRT)、立體定向放射以及外科手術[4]。但是，腦轉移患者的最佳治療方案尚無統一結論。因具有穿過血腦屏障、放療增敏的特點，替莫唑胺(tomozolomide，TMZ)被廣泛應用于腦部轉移瘤的治療。現將鄭州大學第一附屬醫院2014年9月至2015年12月收治的78例患者分為放療組和聯合組，比較兩組治療效果。

1 資料與方法

1.1臨床資料選取鄭州大學第一附屬醫院2014年9月至2015年12月收治的78例患者，均經病理學證實為NSCLC，腦增強MRI提示顱內占位性病變≤3個，最大轉移灶直徑為4.3 cm。所有患者KPS≥70分，預期生存期>3個月。既往均無腦部轉移瘤放療史、手術史。血液及生化指標基本正常，無嚴重的實質臟器功能損害。其中男45例，女33例，年齡為19～78歲，中位年齡56歲；鱗癌52例，腺癌26例。男女之間比較，差異無統計學意義(P>0.05)； 病理類型上比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組臨床資料比較(n)

1.2治療方法所有患者均經CT掃描定位，定位層厚3 mm，掃描范圍自顱頂至環狀軟骨，由同一放療醫師勾畫CTV及危及器官，包括眼球、晶體、視神經、視交叉、垂體、腦干、脊髓，經同一物理師制定計劃，6 MeV X線頭顱雙側對穿照射，處方劑量為36 Gy，每次為2 Gy，每周5次，共18次；結束后重新定位，同時行腦增強MRI，在CT-MRI融合圖像上勾畫大體腫瘤體積(Gross tumor volume,GTV)，處方劑量為24 Gy，每次2 Gy，每周5次，共12次。聯合組在放療第1天給予TMZ膠囊(蒂清，江蘇天士力帝益藥業有限公司)75 mg/(m2·d)，早晨空腹整粒溫水送服，至放療結束。放療期間據病情給予甘露醇或甘油果糖、地塞米松等降顱壓，奧美拉唑、托烷司瓊等護胃、止吐治療。后續可給予原發灶的治療。

1.3評價標準評估方法按WHO標準，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)及進展(PD)；CR：指所有病灶完全消失；PR：與基線最大直徑之和比較，靶病灶最大徑之和至少縮小30%；SD：介于緩解及進展之間；PD：靶病灶最大徑之和較基線最大直徑之和增大≥20%或出現新病灶。其中，CR+PR評定為有效；SD+PD為無效。

1.4隨訪所有患者第1次隨訪時間是放療結束后1個月，以后每3個月復查1次，直至失訪或死亡，復查項目包括腦MRI、血常規、肝腎功能等。

1.5統計學處理采用SPSS 21.0統計學軟件對數據進行分析：兩組的近期治療效果采用χ2檢驗，用Kaplan-Meier法進行生存分析，Log-rank法假設檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1近期療效隨訪時間1～24個月(截止2016年6月31日)，中位隨訪時間為13個月。隨訪率為100%，其中1例死于腦血管意外。放療組和聯合組的近期有效率分別為58.5%、81.1%。聯合組的有效率較全腦組高，差異有統計學意義(P=0.018<0.05)。見表2。

表2 兩組近期治療效果比較(n，%)

2.2生存時間放療組和聯合組的中位生存時間分別為7個月和12個月，差異有統計學意義(P=0.021<0.05)。見圖1。

圖1 兩組生存曲線比較

2.3不良反應放療期間常見的急性毒性反應消化道反應(厭食、惡心、嘔吐等)及骨髓抑制(Ⅰ～Ⅱ度)，經止吐、升白細胞等對癥治療后均能耐受放化療。放療期間未見嚴重的中樞神經系統毒性反應。

3 討論

肺癌的發病率占惡性腫瘤的首位，也是腫瘤性死亡的首要病因[5]。每年全球約有1 600萬人死于此病，占全球死亡人數的19%[6]。NSCLC腦轉移的治療為姑息性治療，主要是減輕患者的臨床癥狀，提高生存質量，延長生存期。全腦放療對腦轉移瘤的局部控制率的效果是肯定的[7]。作為腦轉移的治療方法之一，TMZ減輕了腦轉移瘤的臨床癥狀，并且延長了患者的中位生存時間[8]。正常情況下化療藥很難通過血腦屏障，從而使化療效果大打折扣。TMZ是2代口服烷化劑，易于透過血腦屏障，是廣譜的抗癌藥，被廣泛應用于膠質瘤以及腦轉移瘤的治療[9]。另外，TMZ有一定的放療增敏作用[10]。放療能打開血腦屏障，使化療藥進入腦脊液發揮作用[11]。Verger等[12]研究顯示，兩組患者在治療期間，并沒有發生急性嚴重的中樞神經系統損傷，嚴重的血液學毒性及消化道反應在聯合組也很少見。Antonadou等[13]的隨機試驗研究顯示，全腦放療組、全腦放療聯合TMZ組的中位OS分別是7.0個月和8.6個月。韋燕等[14]關于放療聯合TMZ治療腦轉移瘤的實驗顯示，放療組和聯合組的中位生存期分別為10個月和14個月，兩組患者均未出現嚴重的不良反應。以上結果與本研究結果的不同之處可能在于：①其他研究對病理分型并未限制，選取的乳腺癌患者占多數，本研究選取的均為NSCLC；②本研究選取的患者顱內占位性病變≤3個，最大轉移灶直徑為4.3 cm，預期生存期>3個月，且無顱外轉移灶；③其他研究在全腦放療后未再對轉移灶調強局部加量，或者是對轉移灶的局部加量方式為三維適形；④TMZ的應用不同，國外研究應用的TMZ是泰道，而國內研究大多使用蒂清；⑤放療期間，不同實驗采用的口服劑量也有所不同；⑤放療結束后，本實驗未再周期性口服TMZ，而其他實驗則口服3～6個周期不等。

本研究結果顯示：放射治療聯合TMZ，可以提高非小細胞肺癌腦轉移患者的近期局部控制率，延長中位生存時間，減輕患者的顱腦高壓癥狀、提高患者的生存質量。對于患者，放療聯合TMZ的治療方法是安全的，不良反應也可以耐受，嚴重的急性毒性反應很少見。但是由于本研究樣本量較少，沒有參考分子生物學數據，所以本實驗結果還需要大樣本、前瞻性的實驗來證實。

[1] Arrieta O,Villarreal-Garza C,Zamora J,et al.Long-term survival in patients with non-small cell lung cancer and synchronous brain metastasis treated with whole-brain radiotherapy and thoracic chemoradiation[J].Radiat Oncol,2011,6:166-171.

[2] Chua D,Krzakowski M,Chouaid C,et al.Whole-Brain Radiation Therapy Plus Concomitant Temozolomide for the Treatment of Brain Metastases From Non-Small-Cell Lung Cancer:A Randomized, Open-Label Phase Ⅱ Study[J].Clin Lung Cancer,2010,11(3):176-181.[3] 崔少華,白皓,董莉莉,等.肺癌腦轉移生存預測因素分析[J].中國肺癌雜志,2015,18(7):436-442.

[4] Ellis T L,Neal M T,Chan M D.The role of surgery, radiosurgery and whole brain radiation therapy in the management of patients with metastatic brain tumors[J].Surg Oncol,2012,9(6):23-45.

[5] Koinis F,Kotsakis A,Georgoulias V,et al.Small cell lung cancer(SCLC):no treatment advances in recent years[J].Transl Lung Cancer Res,2016,5(1):39-50.[6] Moro-Sibilot D,Smit E,de Castro C J,et al.Non-small cell lung cancer patients with brain metastases treated with first-line platinum-doublet chemotherapy:Analysis from the European FRAME study[J].Lung Cancer,2015,90:427-432.[7] Rades D,Gerdan L,Segedin B,et al.Brain metastasis[J].Radiotherapy and Oncology,2013,189:123-127.

[8] Gamboa-Vignolle C,Ferrari-Carballo T,Arrieta O,et al.Whole-brain irradiation with concomitant daily fixed-dose Temozolomide for brain metastases treatment: A randomised phase Ⅱ trial [J].Radiotherapy and Oncology,2012,102:187-191.

[9] Fang C,Wang K,Stephen Z R,et al.Temozolomide Nanoparticles for Targeted Glioblastoma Therapy[J].ACS Appl Mater Interfaces,2015,7(12):6674-6682.

[10] 康勛,李珊,謝錚錚,等.惡性腦膠質瘤同步放化療中替莫唑胺化療的不良反應及對策[J].首都醫科大學學報,2012,10(33):589-593.

[11] Middlenton M R,Grob J J,Aaronson N,et al.Randomized phase Ⅲ study of Temozolomide versus dacarbazine in the treatment of patients with advanced metastacic malignant melanoma[J].Clin Oncol,2008,18(1):158-167.

[12] Verger E,Gil M,Yaya R,et al.Temozolomide and concomitant whole brain radiotherapy in patients with brain metastases: a phase Ⅱ randomized trial[J].Radiat Oncol Biol Phys,2005,6(1):185-191.

[13] Antonadou D,Paraskevaidis M,Sarris G,et al.Phase Ⅱ randomized trial of temozolomide and concurrentradiotherapy in patients with brain metastases[J].Clin Oncol,2002,20(36):44-50.

[14] 韋燕,趙善琳,易海振,等.放射治療聯合替莫唑胺治療腦轉移瘤的療效分析[J].現代腫瘤醫學,2015,23(15):2114-2116.

李國文，E-mail：Lgw0371@163.com。

R 734.2doi: 10.3969/j.issn.1004-437X.2017.18.012

2016-11-02)