原發性顱內生殖細胞腫瘤125例臨床診治分析

周珍貴 嚴紅玲 陳保國 胡志平 鄧琳縚 周曉洪 趙永輝 劉懷新 王和平

·論著·

原發性顱內生殖細胞腫瘤125例臨床診治分析

周珍貴 嚴紅玲 陳保國 胡志平 鄧琳縚 周曉洪 趙永輝 劉懷新 王和平

目的總結原發性顱內生殖細胞腫瘤的臨床特征及治療方法。方法原發性顱內生殖細胞腫瘤125例，依據2007年WHO中樞神經系統腫瘤分類標準，對其臨床資料進行回顧性分析。結果125例病人中，腫瘤呈單發生長113例，多病灶12例，其中腫瘤起源于松果體區69例、鞍上區44例、基底節區12例。病人平均年齡14.4歲，男女之比為2.9∶1.0。年輕病人的5年生存率優于年齡較大者。局部放射治療病人的5年生存率低于擴大范圍放射治療者。結論原發性顱內生殖細胞瘤有明顯的臨床特征，全面綜合分析病人的臨床特征有助于明確診斷。早期而適當的干預，部分病人有望取得理想預后。

顱內生殖細胞瘤； 診斷； 治療； 中樞神經系統

顱內原發性生殖細胞瘤(primary intracranial germ cell tumors，ICGCTs)是一種原始胚胎細胞來源的腦腫瘤，臨床上較為少見。其發病率低，診斷及手術切除腫瘤難度較大，病人病死率較高。確切的診斷、合理的治療是獲得良好預后的關鍵。我們對125例原發性顱內生殖細胞腫瘤臨床資料進行回顧性分析。

對象與方法

一、對象

2000年1月～2013年12月在四家醫院神經外科住院手術治療且有完整臨床與病理資料的顱內原發性生殖細胞瘤病人125例。術前診斷根據病史、癥狀、體征、實驗室內分泌檢查結果，以及B超、CT、MRI等影像學資料。65例經開放性手術確診，4例經神經內鏡下活檢，1例經立體定向活檢確診，19例通過血漿特異性腫瘤標志物甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)與β-人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)升高確診為分泌型生殖細胞腫瘤。其余36例病人，在綜合考慮各種癥狀及體征的基礎上，予以實驗性化療或放療確診。所有病人均排除中樞神經系統外生殖細胞腫瘤。

二、方法

對病人進行腦脊液細胞學、頭顱及脊髓MRI檢查以進行腫瘤分期。若腦脊液中出現惡性腫瘤細胞、影像學檢測發現顱內多發病灶及脊髓內出現病灶，則考慮腫瘤出現轉移。依據2007年WHO中樞神經系統腫瘤分類標準，將125例病人分為生殖細胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、卵黃囊瘤、絨毛膜癌以及混合性生殖細胞腫瘤，對其年齡分布、腫瘤部位、病理學情況等進行分析。均采用手術方式進行干預，手術治療的病人比例為56.0%。在明確腫瘤病理類型之后，依據其特定類型選擇繼續治療方式。對生殖細胞瘤(germ cell tumors，GCTs)病人采用放療基礎上化學治療；對畸胎瘤病人進行手術治療切除腫瘤，對其中惡性或交界性者進行術后聯合化療或者聯合放療干預；對于惡性生殖細胞腫瘤者，亦采用化學治療聯合放療的治療方案。一線化療方案采用以博來霉素、依托泊苷、聯合順鉑/卡鉑為治療方案。全程監測病人腎功能。放療方法包括局部放射治療、全腦放射治療(whole brain radiotherapy，WBRT)、全腦室放射治療(whole ventricular radiotherapy，WVRT)、全腦脊髓照射(craniospinal irradiation，CSI)。

三、統計學方法

應用SPSS 13.0軟件對數據進行分析，使用Kaplan-Meier方法進行生存率分析。使用GraphPad Prism 5進行作圖。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.病人特點：125例ICGCTs病人臨床特征，見表1。

2.病理檢查：本組資料中65例開放手術以及5例活檢病人病理結果如下：生殖細胞瘤52例，畸胎瘤10例，絨毛膜癌3例，卵黃囊瘤2例，胚胎性癌1例，混合性生殖細胞瘤2例。綜合活檢病理結果以及其他方法診斷的55例病人病例資料，考慮本組研究中病人腫瘤病理學構成為：生殖細胞瘤98例(78.4%)，成熟畸胎瘤8例(6.4%)，其他病理類型或混合型生殖腫瘤19例(19/125)。

3.生存與腫瘤復發：圍手術期病人死亡2例，5例病人在腫瘤確診后未進一步治療，12例病人因各種原因未按計劃完成全部治療。隨訪時間0.24～135個月，平均隨訪時間(78.7±38.9)個月。Kaplan-Meier曲線見圖1。結果表明，納入研究病人的5年生存率為74.4%(95%CI 61.8～85.6)。與對照組比較，年輕病人的5年生存率優于年齡較大者。年齡≤12歲病人的5年生存率為76.5%(95%CI 49.5～93.9)，而年齡>12歲病人為70.9%(95%CI 47.3～92.0)。此外，局部放射治療病人的5年生存率要低于擴大范圍放射治療(WBRT/WVRT/CSI)組。

表1 125例病人臨床特征

討 論

ICGCTs是一種少見的腦腫瘤，亞洲人群中ICGCTs年發病率約為0.10/10萬～0.17/10萬，高于西方國家[1]。依據病理類型可分為生殖細胞瘤(germinoma)、非生殖細胞性生殖細胞瘤(non-germinomatous germ cell tumors，NGGCT)與多種成分的混合性腫瘤，其中生殖細胞瘤約占60.0%～70.0%[2]。

目前，臨床上對ICGCTs的治療方式、手術、放療時機以及劑量應用等問題存在爭議。腫瘤呈現浸潤性生長，可通過腦脊液往椎管及腦室播散[3]，其位置深在，周圍毗鄰重要的解剖結構，限制了腫瘤的完整切除；部分腫瘤對放療敏感，可通過腦脊液種植播散轉移，使用一定劑量的放射治療可獲得疾病的部分緩解；部分腫瘤具有內分泌功能，可出現相應的血漿、腦脊液特異性標志物的改變。不同類型ICGCTs的生物學行為和組織形態不同，決定了其臨床表現、處理方式以及診斷方式的多樣性。ICGCTs的臨床表現依據其內分泌狀況、腫瘤位置的不同，主要為顱內高壓癥狀、局部壓迫癥狀以及內分泌紊亂癥狀。手術切除腫瘤仍然是目前確診腫瘤的首要方法，而特異性標志物測定特異性較好，對于實驗性治療的診斷應嚴格掌握其適應證。

ICGCTs好發于兒童及青少年，常見于10～20歲青少年，對于30歲以上病人診斷ICGCTs應慎重。同時，我們發現年齡小于12周歲病人的預后要優于大于12周歲組。本研究未發現腫瘤的不同原發部位與年齡的相關性，僅多病灶病人發病年齡較大，可能與腫瘤已存在相當一段時間而就診較晚有關。

臨床研究證實，ICGCTs的發病具有明顯性別偏向性，腫瘤明顯好發于男性。本組資料中男女構成比為2.9∶1.0，男性多于女性。與日本癌癥研究監測組(3.2∶1；Japanese Cancer Surveillance Group[JCRSG])統計結果相似，而與西方國家統計結果(4.2∶1，Surveillance，Epidemiology and End Results[SEER])并不一致，可能由于本組病人大部分來源于我國北方地區，具有一定的局域代表性有關。本組研究驗證了 ICGCTs的性別特點，無論腫瘤原發部位處于何種位置，均以男性多見。此外，本組實驗中，腫瘤位于松果體區的比率高于JCRSG與SEER的統計結果[4]，其差異原因可能與納入研究樣本的區域代表性有關。各項研究結果均證實，ICGCTs仍然最常見于松果體區，依次為鞍上區及基底節區，在其他部位較為少見。

本組實驗生殖細胞瘤部分具有異常內分泌功能，在臨床上可表現為血漿或腦脊液β-HCG與AFP異常增高，其水平的增高程度與相應的病理類型具有一定的相關性。β-HCG陽性可能為絨毛膜癌，或伴合體滋養層細胞生殖細胞腫瘤；而AFP陽性可能為未成熟畸胎瘤或胚胎癌可能性大。Matsutani等[5]依據生殖細胞瘤的組織學特征將非生殖細胞瘤、以及混合性生殖細胞瘤分為不同預后組，其中混合性生殖細胞瘤、畸胎瘤為預后中等性腫瘤；而絨毛膜癌、胚胎癌等具有內分泌功能的為預后欠佳組。盡管本組中并非所有預后不良的腫瘤均具有異常內分泌功能，但綜合特異性標志物結果、影像學檢查以及臨床癥狀，可在早期對其進行干預，從而改善預后。

臨床上對單純生殖細胞瘤的治療方案隨著對其生物學性質認識的深入而改變，最早對其采用的是單純手術切除的治療方法，但其生存率不盡如人意。隨著醫學科學的發展，逐漸發現了此類腫瘤對放射治療的高度敏感以及腦脊液轉移的生物學性質。上述特點決定了有效的放療是防止其種植轉移及復發的重要治療手段。另外，有研究表明采用激進的大劑量全腦脊髓照射能夠使此類腫瘤得到有效控制[5]。然而，大劑量的放療帶來的一系列問題限制了放療在ICGCTs病人的應用，如何最大限度的減少放療劑量同時維持放療對ICGCTs的療效是必須解決的問題。有研究證實，大部分生殖細胞瘤復發部位為腦室系統，而采用化療聯合WVRT聯合瘤床部位放療的病人疾病控制率與高劑量CSI近似[6]。未進行腦室放療的治療方案，病人的腫瘤復發率明顯增高[7]。對于已有轉移的生殖細胞瘤病人，CSI仍然是唯一的放療方式[8]。因此，對于單純性生殖細胞瘤病人，可采用化學治療聯合小劑量包含腦室在內的放射治療的治療方案，不主張使用未包括腦室在內的局部照射。

[1] Nakamura H，Makino K，Yano S，et al.Epidemiological study of primary intracranial tumors：a regional survey in Kumamoto prefecture in southern Japan-20-year study[J].Int J Clin Oncol，2011，16(4)：314-321.

[2] Villano JL，Virk IY，Ramirez V，et al.Descriptive epidemiology of central nervous system germ cell tumors：nonpineal analysis[J].Neuro Oncol，2010，12(3)：257-264.

[3] Foo AS，Lim C，Chong DQ，et al.Primary intracranial germ cell tumours：Experience of a single South-East Asian institution[J].J Clin Neurosci，2014，21(10)：1761-1766.

[4] McCarthy BJ，Shibui S，Kayama T，et al.Primary CNS germ cell tumors in Japan and the United States：an analysis of 4 tumor registries[J].Neuro Oncol，2012，14(9)：1194-1200.

[5] Matsutani M，Sano K，Takakura K，et al.Primary intracranial germ cell tumors：a clinical analysis of 153 histologically verified cases[J].J Neurosurg，1997，86(3)：446-455.

[6] Chen YW，Huang PI，Ho DM，et al.Change in treatment strategy for intracranial germinoma：long-term follow-up experience at a single institute[J].Cancer，2012，118(10)：2752-2762.

[7] Alapetite C，Brisse H，Patte C，et al.Pattern of relapse and outcome of nonmetastatic germinoma patents treated with chemotherapy and limited field radiation：the SFOP experience[J].Neuro Oncol，2010，12(2)：1318-1325.

[8] Calaminus G，Kortmann R，Worch J，et al.SIOP CNS GCT 96：final report of outcome of a prospective，multinational nonrandomized trial for children and adults with intracranial germinoma，comparing craniospinal irradiation alone with chemotherapy followed by focal primary site irradiation for patients with localized disease[J].Neuro Oncol，2013，15(6)：788-796.

125casesofdiagnosticevaluationofprimaryintracranialgermcelltumors

ZHOUZhengui，YANHongling，CHENBaoguo，etal.

(DepartmentofNeurosurgery，GonganCountyPeople'sHospital，Jingzhou434300，China)

ObjectiveTo investigate the clinical characteristic and therapeutic methods of primary intracranial germ cell tumors(ICGCTs).MethodsAccording to the WHO 2007 classification for CNS tumors，125 cases of primary intracranial germ cell tumors admitted into the Hospital were analyzed retrospectively.ResultsThere were 113 cases of singlefocal tumors and 12 cases of multifocal tumors.There were 69 tumors originated from pineal region，44 in suprasellar region，12 in basal ganglia region.The average age of all the patients was 14.4 years.And the ratio of male-female was 2.9∶1.0 in all cases.The younger patients demonstrated a slightly more favourable overall survival than their older counterparts.Patients treated with local field irradiation appeared to have shorter 5 years overall survival compared to patients who had extended field RT(WBRT/WVRT/CSI).ConclusionThe clinical characteristic of primary intracranial germ cell tumors were distinctive from other intracranial tumors，comprehensive analysis of clinical data may lead to an exact diagnosis.More than half of patients with ICGCTs may acquire ideal results with early and appropriate intervention.

intracranial germ cell tumors; diagnosis; therapy; central nervous system

2017-03-05)

(本文編輯：楊澤平)

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.09.006

434300 湖北省公安縣人民醫院神經外科(周珍貴、嚴紅玲、陳保國、胡志平、鄧琳縚、周曉洪)；河北省滄州市人民醫院神經外科(趙永輝)；山東省聊城市人民醫院神經外科(劉懷新)；華中科技大學同濟醫院神經外科(王和平)

王和平，Email：455170925@qq.com