線粒體動(dòng)態(tài)變化與腫瘤轉(zhuǎn)移的相關(guān)性研究進(jìn)展

楊章堅(jiān)　徐子金　王芳

【摘 要】線粒體是一種高度動(dòng)態(tài)并且處于不斷分裂和融合的細(xì)胞器，這種動(dòng)態(tài)變化在維持線粒體功能中起著非常重要的作用。研究表明，在許多疾病尤其是癌癥中線粒體的功能發(fā)生明顯的變化，所以靶標(biāo)線粒體治療的發(fā)展是提高腫瘤治療最有效的方法之一；線粒體的功能主要是調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，基因表達(dá)，代謝，細(xì)胞運(yùn)動(dòng)以及應(yīng)激反應(yīng)等。線粒體動(dòng)態(tài)變化參與調(diào)節(jié)線粒體功能。線粒體的融合和分裂的動(dòng)態(tài)過程主要由一些大GTPases蛋白參與調(diào)節(jié)，如參與調(diào)節(jié)線粒體分裂的Drp1/Fis1以及參與調(diào)節(jié)線粒體內(nèi)外膜融合的Opa1和 Mfn1/2。越來越多研究表明，線粒體動(dòng)態(tài)變化能夠調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，尤其肺癌和乳腺癌。本綜述概括了近年有關(guān)線粒體動(dòng)態(tài)變化與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的研究結(jié)果，為今后腫瘤的臨床防治提供可能的新靶點(diǎn)和理論基礎(chǔ)。

【關(guān)鍵詞】線粒體分裂與融合；腫瘤；Drp1；轉(zhuǎn)移；Mfn1/2

腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)出線粒體功能紊亂，即使在正常氧分壓下也迫使細(xì)胞進(jìn)行糖酵解代謝從而產(chǎn)生能量；很多癌癥細(xì)胞的代謝都表現(xiàn)出沃伯格效應(yīng)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)線粒體功能紊亂與人類癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。線粒體是一種高度動(dòng)態(tài)的具有雙層膜結(jié)構(gòu)的半自主性細(xì)胞器，它具有一套獨(dú)立的遺傳物質(zhì)和蛋白質(zhì)合成機(jī)制。線粒體經(jīng)歷了一個(gè)連續(xù)不斷分裂和融合的過程，這一動(dòng)態(tài)變化主要由兩個(gè)相反的過程調(diào)節(jié)：分裂和融合；分別是由Drp1、Fis1和Mfn1/2、Opa1所調(diào)控。線粒體分裂和融合的不平衡使得細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)紊亂，最終促使原癌基因被激活[1]。

1 調(diào)節(jié)腫瘤轉(zhuǎn)移

1.1 肺癌轉(zhuǎn)移

肺癌是發(fā)病率和死亡率增長最快，對人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。近50年來許多國家都報(bào)道肺癌的發(fā)病率和死亡率均明顯增高，男性肺癌發(fā)病率和死亡率均占所有惡性腫瘤的第一位，女性發(fā)病率占第二位，死亡率占第二位。近年來，有關(guān)線粒體動(dòng)態(tài)變化與肺癌轉(zhuǎn)移方面的研究一直備受關(guān)注；越來越多的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示肺癌轉(zhuǎn)移與異常線粒體的動(dòng)態(tài)變化有關(guān)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在非小細(xì)胞肺癌A549中，Drp1的表達(dá)明顯高于正常組織，Mfn2的表達(dá)卻截然相反；在腫瘤細(xì)胞中這些蛋白表達(dá)的改變與線粒體分裂增加，融合減少有密切關(guān)系。重要的是，體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)都表明，當(dāng)逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞線粒體分裂將會(huì)有效地抑制細(xì)胞生長[2]。同樣的研究表明，用EGF刺激肺癌A549和H1299細(xì)胞能夠增加二者線粒體中EGFR磷酸化水平，而磷酸化的EGFR可能通過內(nèi)吞方式從細(xì)胞表面轉(zhuǎn)移到線粒體外膜上；并且，線粒體上的EGFR能夠誘導(dǎo)線粒體分裂，其機(jī)制是通過與線粒體融合蛋白Mfn1相互作用，干擾Mfn1的聚合。進(jìn)一步研究表明，線粒體中EGFR誘導(dǎo)的線粒體分裂能夠明顯增加細(xì)胞內(nèi)ATP的產(chǎn)生以及線粒體在板狀偽足區(qū)域的分布，最終促使肺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[3]。另外，文章表明SIRT4（主要分布在肺癌細(xì)胞線粒體上）通過阻止肺癌細(xì)胞中Drp1與Fis1的結(jié)合，從而衰減線粒體分裂；那么，通過干擾SIRT4能夠促使肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證明Mdivi-1（線粒體分裂抑制劑）能夠明顯減少干擾SIRT4所導(dǎo)致的肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移[4]。

1.2 乳腺癌轉(zhuǎn)移

乳腺癌是當(dāng)今最常見的危害婦女健康的惡性腫瘤之一，而癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移更是導(dǎo)致病人死亡的主要因素。因此，干擾癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移是降低乳腺癌死亡率非常重要的手段。在乳腺癌細(xì)胞中也同樣發(fā)現(xiàn)線粒體分裂功能調(diào)節(jié)紊亂；有趣的是，Drp1介導(dǎo)的線粒體分裂是腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移所必需的[5]。線粒體分裂對于線粒體分布在乳腺癌邊緣的板狀偽足部起著關(guān)鍵的作用；研究表明，過表達(dá)致瘤生存素蛋白將會(huì)促使Drp1介導(dǎo)的線粒體分裂增加，從而增加神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的糖酵解[6]；糖酵解的增加是促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，轉(zhuǎn)移以及耐藥的一個(gè)重要標(biāo)志。

目前，越來越多的數(shù)據(jù)證實(shí)腫瘤的轉(zhuǎn)移活性主要通過兩種因素被激活：腫瘤細(xì)胞的內(nèi)在基因特性以及腫瘤生長的微環(huán)境。低氧是實(shí)體瘤所處微環(huán)境最常見特征之一，也是腫瘤轉(zhuǎn)移的主要刺激因素。研究表明，在常氧下，Drp1介導(dǎo)線粒體分裂通過調(diào)節(jié)線粒體的再分布以及板狀偽足的形成調(diào)控乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[7]。然而，內(nèi)在基因的特性決定了強(qiáng)轉(zhuǎn)移性與弱轉(zhuǎn)移性乳腺癌具有不同的遷移活性。事實(shí)上，大多數(shù)的外界環(huán)境應(yīng)激如低氧等可激發(fā)癌癥細(xì)胞的遷移活性。那么，在此基礎(chǔ)上我們通過模擬腫瘤細(xì)胞所處的低氧微環(huán)境，結(jié)果顯示，Drp1介導(dǎo)的線粒體分裂不僅能夠增強(qiáng)強(qiáng)轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231的轉(zhuǎn)移活性，而且還能夠提高腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性[8]。研究表明對于抑制乳腺癌的轉(zhuǎn)移以及提高化療藥物的效應(yīng)，Drp1可能作為一個(gè)潛在的治療靶標(biāo)，這或許將會(huì)成為臨床上治療乳腺癌新的策略。

1.3 胃癌轉(zhuǎn)移

胃癌是我國常見的惡性腫瘤之一，在我國其發(fā)病率居各類腫瘤的首位。每年約有17萬人死于胃癌，幾乎接近全部惡性腫瘤死亡人數(shù)的四分之一，且每年還有2萬以上新的胃癌病人產(chǎn)生出來。胃癌主要的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移途徑有：直接浸潤，血行轉(zhuǎn)移，腹膜種植轉(zhuǎn)移，淋巴轉(zhuǎn)移。胃癌的發(fā)病是多因素的，而幽門螺桿菌感染是誘發(fā)胃癌最重要的單一危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)，HP感染造成的胃癌上皮細(xì)胞凋亡是由空泡毒素通過干擾Drp1介導(dǎo)線粒體分裂從而改變線粒體形態(tài)動(dòng)力學(xué)變化所引起的。同時(shí)，晚期胃癌的轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致其治療無效或死亡的又一大難題。已有文獻(xiàn)報(bào)道，EBV潛伏膜蛋白2A介導(dǎo)的Notch 通路通過上調(diào)Drp1的表達(dá)從而干擾線粒體分裂與融合的動(dòng)態(tài)失衡，最終促使胃癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[9]。

1.4 其他腫瘤轉(zhuǎn)移

有關(guān)線粒體動(dòng)態(tài)變化與其它腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的研究也在逐步的攻破；我們的研究發(fā)現(xiàn)，Drp1參與了低氧誘導(dǎo)的神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤U251的轉(zhuǎn)移[10]；同樣的研究表明，SNPH（Syntaphilin）通過促使線粒體融合蛋白Mfn1/Mfn2的表達(dá)從而抑制神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤LN229細(xì)胞以及前列腺癌PC3細(xì)胞轉(zhuǎn)移[11]。研究還發(fā)現(xiàn)，線粒體腫瘤壞死因子受體相關(guān)蛋白能夠促使結(jié)直腸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此，敲除該基因也許可以提高結(jié)直腸癌患者治療的效果[12]。endprint

2 小結(jié)與展望

目前，臨床上90%的癌癥患者死于腫瘤的轉(zhuǎn)移；然而治療腫瘤最古老措施當(dāng)屬外科的切除，這一技術(shù)不足之處在于對區(qū)域性及轉(zhuǎn)移性的腫瘤無法達(dá)到治療效果。所以，只靠單一療法在目前行不通。近年來，隨著腫瘤細(xì)胞生物學(xué)及鄰近科學(xué)的發(fā)展，抗腫瘤藥物的研發(fā)也發(fā)生了重大突破，新型的化學(xué)治療方法不僅僅針對于局部，其可定位于全身；所以，聯(lián)合古老的局部治療與新型的化學(xué)治療將使腫瘤治療進(jìn)入一個(gè)新的時(shí)代。線粒體作為細(xì)胞內(nèi)的“能量動(dòng)力工廠”，同時(shí)也是一種高度動(dòng)態(tài)平衡的半自主性細(xì)胞器，處于高度分裂和融合的動(dòng)態(tài)平衡，其受許多外在因素的影響。所以，靶標(biāo)線粒體治療的發(fā)展是提高腫瘤治療的又一大突破；線粒體的動(dòng)態(tài)變化同樣也與腫瘤抗化療存在一定的相關(guān)性。因此，可以進(jìn)一步探討線粒體的分裂、融合與腫瘤轉(zhuǎn)移之間的相關(guān)性，為腫瘤的臨床治療提供理論上的指導(dǎo)。

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[責(zé)任編輯：張濤]endprint