胃癌分子的靶向治療研究策略

沙鵬

摘要：在過去的二十年里，胃癌患者通過治療后可以改善生活質量及延長生存期，最近，腫瘤生物學的顯著進展促進了靶向致癌關鍵途徑的新研究。隨著胃癌分子生物學研究的不斷深入，針對腫瘤細胞生長、凋亡、細胞周期、侵襲浸潤以及血管生成等分子生物靶點提出的分子靶向因子被證實有效，靶向治療成為胃癌綜合治療的重點和熱點。這些策略主要包括：EGFR抑制劑受體靶向治療，細胞周期蛋白依賴激酶抑制劑，核轉錄因子κB（NF-κB）細胞凋亡促進劑，腫瘤血管生成抑制劑，腫瘤基質金屬蛋白酶抑制劑等。本文將從以上幾方面進行綜合敘述。

關鍵詞：胃癌；靶向治療；策略

中圖分類號：R735.2 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1959（2017）20-0020-03

近30年來，隨著診斷及治療水平的提高，全球消化道腫瘤的發生發展雖然呈緩慢趨勢，但在全國的很多地區發病率仍然具有相應的上升趨勢。根據相應統計數據顯示，全球區域內最多發的癌癥疾病中胃癌名列第四位，每年的新發病例仍然很多，死亡約72.5萬人。亞洲屬消化道腫瘤的高發區域，每年有39萬初次發生的消化道腫瘤患者，占世界總發病率的41%。隨著生活條件的改善及不規律的飲食結構，初患胃惡性腫瘤的人越來越呈現出青少年發病率逐漸增高的現象。40歲以下的中青年人胃癌的患病比例由20世紀70年代的1.8%上升至3.4%。據統計，在中國的一些發達城市，胃癌死亡率為男性53.16/10.2萬，居癌癥總發病率第二位；女性為29.38/10.2萬，居癌癥總發病率第三位。由此可見，胃癌已經成為人類生命健康的頭號殺手[1]。因此，發展更有效的因子和鑒別預測及預后的標記物因子來選擇哪些患者能從特定的化療方案和靶向治療中獲益顯得至關重要。

1 EGFR抑制劑受體靶向治療

EGFR家族成員包括EGFR1、Her-2、Her-3、Her-4、AZD9291。最近研究結果顯示， 86%的胃癌和胃食管結合部腫瘤組織表達EGFR1， 22.1%表達HER-2[2]。EGFR廣泛表達于表皮細胞和基質細胞、部分神經膠質細胞和平滑肌細胞，在調節細胞生長和組織修復中起十分重要的作用，針對EGFR的靶向治療可以阻斷信號傳導通路的活化，從而達到治療胃癌目的[3]。

西妥昔單抗（cetuximab）是人鼠嵌合型 IgG1抗EGFR單克隆抗體。西妥昔單抗對于胃癌的療效，在第Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗中取得了很好的效果。第一次證明使用西妥昔單抗結合FOLFOX6在EGFR表達并且低配體水平的胃癌患者中有較好的預后[4-5]。最近的一項Ⅱ期臨床試驗證實了奧沙利鉑、伊立替康西妥昔單抗聯合使用的安全性以及有效性[6]。

曲妥珠單抗（trastuzumab）是將人的IgG的穩定區（93%）和針對HER-2受體胞外區的鼠源單克隆抗體的抗原決定簇（5%）嵌合在一起的人源化單克隆抗體。它是第一個被批準的抗HER-2靶點藥物，作用靶點是HER-2基因調控的細胞表面p185糖蛋白。曲妥珠單抗是一種生物靶向制劑，經10年以上的臨床應用證實其不良反應少。Her-2基因原子表達的代謝產物為人類成長調控因子受體-2，后者的過度表達可活化基因細胞信號傳遞系統，導致細胞轉錄、增長。Her-2的過度表達常見于結腸癌、乳腺癌、膀胱癌及胃癌等，與腫瘤的侵潤、轉移、放化療耐藥及預后有明顯的關聯性[7]。一項Ⅱ期臨床研究顯示，曲妥珠單抗聯合順鉑治療Her-2過度表達或增值的晚期胃癌患者的總體有效率比順鉑單藥高。曲妥珠單抗治療胃癌的相關臨床科研正在進行中。

此外還有吉非替尼和埃羅替尼：吉非替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，可以降低腫瘤細胞中表皮生長因子受體的表達，同時還可以上調P27基因表達，促進細胞凋亡。埃羅替尼是一種可逆的ATP競爭性抑制劑，可以明顯抑制腫瘤細胞的表皮生長因子受體自身磷酸化[8]。

AZD9291 的安全性和有效性是通過兩個多中心的論證和單臂研究證實的。共有411名患存在EGFR T790M突變陽性的晚期非小細胞肺癌，這些患者在接受EGFR抑制劑后疾病均惡化。在接受AZD9291治療后， 第一項研究中的57%的患者和第二項研究中的61%患者獲得腫瘤完全消除或部分縮?。ū环Q為客觀緩解率）。研究結果表明 AZD9291 患者耐受性好，是非常有前景的一線治療 EGFRm 晚期 NSCLC 的藥物[9]

2 細胞周期蛋白依賴激酶抑制劑

細胞周期蛋白依賴激酶（cyclin-dependent kinase， CDKs）是調控細胞周期的一個蛋白家族， 其主要成員CDK1-CDK7與其相對應的調節基質（因子調節蛋白）結合組成的有機物是細胞活動生命期的主要調配者， 在調控紡錘體聚合檢查點中起重要作用。其功能是啟動、促進和完成細胞周期事件，在細胞分類增長的調節中處于主導地位。研究表明， 大多數人類癌癥的起源、發病、發展與CDKs的極度表達或內在性控制基因調控下降以及pRb基因的扭曲變化有關。有效地抑制CDKs的生物化學活性可以對抑制惡性腫瘤的細胞增殖起到早期的控制作用， 目前對CDKs小分子抑制劑的篩選與研究也是胃癌靶向治療的研究熱點[10]。

Favopiridol是一種半合成黃酮類CDK1。在臨床研究中，采用Favopiridol治療晚期腫瘤患者效果不確定，Favopiridol聯合多西紫杉醇在動物實驗中對胃癌細胞株荷瘤小鼠模型有較好的抗腫瘤活性。Jung C和Motwani M等的研究也得出相似結論。目前認為Favopiridol單藥抗腫瘤活性差，需進一步研究其合適的用藥劑量以及與其他化療方法的聯合應用[11]。p27基因是近年來發現的一種遺傳基因，其編碼的p27蛋白為細胞周期素依賴性蛋白激酶抑制因子。由于其在細胞周期調控中的樞紐作用，很快成為研究熱點[12]。但其還處于基礎研究中，未應用于臨床。endprint

3 核轉錄因子κB（NF-κB）細胞凋亡促進劑

核轉錄因子κB（NF-κB）屬于NF-κB-rel蛋白家族成員，參與細胞的生長、黏附、炎癥反應和分化。它與免疫細胞的活化，T和B淋巴細胞的發育，應激性反應，細胞凋亡等多種細胞活動有關研究表明，NF-κB在多種腫瘤形成過程中起重要作用，NF-κB信號傳導通路的活化能促進細胞的存活和抗凋亡。許多因素可激活核轉錄因子NF-κB，使其從細胞質轉位于細胞核，與NF-κB反應性基因的κB位點結合并調控NF-κB反應性基因的轉錄。在胃癌的發病機制中，NF-κB在其中起著關鍵性作用。進一步研究發現核轉錄因子NF-κB與其他類型細胞的存活也相細胞凋亡與腫瘤治療關系密切，誘導細胞凋亡是許多抗癌藥物治療腫瘤的機制之一[13]。幽門螺桿菌感染是導致胃癌的一個重要因素，NF-κB活化可能是HP陽性慢性胃炎轉變為胃癌的重要發病機制。同時，臨床研究還發現，NF-κB的表達與胃癌的惡性程度呈正相關，而與預后呈負相關。眾所周知，TNF-α與TNFRl結合后可通過信號轉導途徑誘導細胞凋亡，但同時通過另一條信號轉導途徑激活與細胞存活相關基因NF-κB，而核轉錄因子NF-κB抑制TNF-α誘導的細胞凋亡。Bortezomib一種NF-κB 信號傳導通路蛋白酶的抑制劑，在許多腫瘤治療中顯示出了顯著的作用。Nakata W等證明了Bortezomib的凋亡和抗增殖作用，是的細胞存活率減少。此外，他們還證實了Bortezomib治療后導致ERK1/2抑制以及Bortezomib的體內抗腫瘤效果。在晚期胃癌中，Bortezomib是個很有前景的靶向治療藥物。同時，核轉錄因子NF-kB對重要的凋亡相關分子caspase-8有直接阻斷作用，而由此抑制一系列caspase的活化。這也是其抗細胞凋亡的重要機制[14]。

4 腫瘤血管生成抑制劑

腫瘤的生長和擴散主要依靠大量的氨基酸和蛋白質的供給，新發腫瘤血管的形成為大量蛋白質涌入到腫瘤細胞中，排謝廢物運輸到異型細胞以外。為腫瘤擴散起到了推動作用。研究發現，與新生異型血管形成相關的細胞種類有40多種，如血管內膜成長細胞（VFGE）、細胞控制因子、新生蛋白原成長抑素等，其中VFGE在異型細胞成長的過程中有非常主導的作用。血管生成（anmeteresis）是指組織利用既存血管產生新的血管的過程。起主導作用的細胞生成調控元素包括細胞抑制原子成長細胞（bFGF）、血管內內膜成長細胞（VFGE）、細胞形成組織因子（Anmgerture）、血小板成型元素（PDGF）和細胞質元素氨基酶（MMP）等20多種，主要作用是調節細胞內膜因子運動，抑制細胞內皮和細胞外因子，加速血管內膜因子運動、成長，形成管腔，穩定成熟的新發成長細胞。血管成長反調控基質有細胞調控抑制基質（Asanyuwer）、內膜成長控制因子（Erdcntron）、血小板反應素（TSP）和MMP的組織抑制劑等20個，發揮與相關調控基質相拮抗的功能作用。每種因子都有其相應的抑制劑：ZM 306416是一種VEGFR（Flt和KDR）抑制劑，作用于VEGFR1，IC50為0.33 μM，也抑制EGFR，IC50為<10 nM。SAR131675是一種VEGFR3抑制劑，IC50/Ki為23 nM/12 nM，作用于VEGFR3比作用于VEGFR1/2選擇性高50和10倍，對Akt1， CDKs， PLK1， EGFR， IGF-1R， c-Met， Flt2等幾乎沒有作用活性。Tofacitinib （CP-690550，Tasocitinib）是一種新型JAK3抑制劑，IC50為1 nM，作用于JAK2和JAK1選擇性低20到100倍。YH-16 是一種新型重組蛋白類抗癌藥物，其作用機理是通過有效阻止腫瘤新生血管生成，切斷為腫瘤生長提供養份的血液供應，從而達到抑制和萎縮腫瘤的目的。它不產生抗藥性，未發現明顯毒副作用，可廣泛應用于各種實體瘤的治療。由于解決了重組蛋白包含體大規模復性及其它技術難題，目前該抗腫瘤藥物正在進行Ⅱ期臨床研究。此研究項目已被列入國家863項目和國家“創新藥物和中藥現代化”重大科技專項。它的作用機制為：以VEGF為靶點，與內源性的VEGF競爭性結合VEGF受體，抑制內皮細胞的有絲分裂。減少新生血管的形成，從而阻斷腫瘤生長所需的血液、氧氣和其它營養供應，限制腫瘤的生長，發揮抗腫瘤作用[15]。與貝伐單抗有關的最嚴重的副作用有：胃腸穿孔/傷口開裂綜合癥，出血，高血壓危象，腎病綜合征，充血性心力衰竭。在患者接受貝伐單抗治療期間，每2～3 w應監測其血壓。如果出現高血壓的患者應更加頻繁監測其血壓。由于接受貝伐單抗治療而誘發或加重高血壓而停藥的患者，應繼續定期監測其血壓。

5 腫瘤基質金屬蛋白酶（MMP）抑制劑

基質金屬蛋白（水解）酶（MMP）是一種由11種酶組成的內蛋白酶家族。它可以清除膠原分子、明膠分子等一些生物大分子，可以降解膠原蛋白及蛋白多糖，為新細胞的生長提供空間。胃癌的發生發展是一個繁瑣的步驟，其中最主要的環節是減少惡性細胞內外的元素，由疏松細胞因子及異型細胞共同生成的MMP是降低腫瘤組織外元素和細胞內膜最主要的氨基蛋白分解因子。異型腫瘤因子和基底內膜因子穿過被MMP干擾了的因子外元素和細胞內膜，進入全身淋巴系統及微小內膜組織內，在其它部位形成新的病灶[16]。根據多項調查表明，MMP的超范圍發揮或極性上升與胃癌的發生、發展、擴散有著極其重要的相關性。MMP抑制劑通過抑制MMP的功能而發揮抑制因子外元素和細胞內皮因子分解、調控壓縮內膜基質生成、控制細胞元素中血管調控基質的釋放及對抗初次形成的異型細胞的作用，從而控制了異型細胞的擴散、轉移[17]。

MMPs是一種生物蛋白酶抑制劑，幾乎能降解ECM中的各種蛋白成分，破壞腫瘤細胞侵襲的組織學屏障，在腫瘤侵襲轉移中起關鍵性作用，從而在腫瘤浸潤轉移中的作用日益受到重視，被認為是該過程中主要的蛋白水解酶。MMPs家族已分離鑒別出26個成員，編號分別為MMP1～26。根據作用底物以及片斷同源性，將MMPs分為6類，為膠原酶、明膠酶、基質降解素、基質溶解素、furin活化的MMP和其他分泌型MMP[18]。endprint

胃癌的發生、發展、轉歸與其他大多數實體腫瘤一樣是一個多靶點多環節調控的結果。目前大部分靶向治療藥物一般僅能針對一個靶點發揮效應，而且細胞中信號傳導機構又是一個復合的、多因素交叉的網絡體系，因此多靶點聯合用藥將是胃癌分子靶向治療的一個發展趨勢。另一方面，進一步從細胞、分子等水平深入研究各靶點在胃癌進展過程中所起的作用，結合高通量藥物篩選等手段，開發具有高效特異性、低毒性、低價的新一代小分子藥物是提高臨床療效和延長患者生存期的有效手段。此外，分子靶向治療大多為非細胞毒性藥物，目前大多數仍只作為二線或三線用藥，因此合理有效地與細胞毒藥物聯合應用將發揮更好的效果。

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編輯/成森endprint