認知功能障礙的早期識別和篩查

龔驪+方珉

摘 要 阿爾茨海默病（Alzheimers disease， AD）是導致認知功能障礙的首位病因，是以記憶力和其他高級認知功能減退為特征的神經退行性疾病。新的AD診斷標準已將診斷提前至AD的臨床前期和癡呆癥前期階段。認知功能障礙的早期識別和篩查對AD的預防和干預效果至關重要。本文介紹輕度認知功能障礙的概念、量表評估、生物標志物檢測、神經功能影像學檢查等方面的研究進展。

關鍵詞 癡呆癥 輕度認知功能障礙 神經心理學 生物標志物 篩查

中圖分類號：R749.16； R741.041 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2017）17-0003-05

Early identification and screening of cognitive impairment

GONG Li*， FANG Min**

（Department of Neurology， the 10th Peoples Hospital， Tongji University， Shanghai 200072， China）

ABSTRACT Alzheimers disease （AD） is the leading cause of cognitive impairment， which is characterized by the memory loss and other cognitive dysfunction. The new diagnostic criteria for AD have been advanced to the preclinical and early stages of dementia， thus early identification and screening of cognitive impairment are essential for prevention and effective intervention. In this review， we summarize the progress in the concept of mild cognitive impairment and scale assessment， detection of biomarkers and neuroimaging.

KEy WORDS dementia； mild cognitive impairment； neuropsychology； biomarker； screening

目前全球有3 600萬認知功能障礙患者，隨著人口老齡化加快，認知功能障礙患者數還將進一步增多。阿爾茨海默病（Alzheimers disease， AD）是導致認知功能障礙的首位病因，是以記憶力和其他高級認知功能減退為特征的神經退行性疾病。2014年國際工作組提出了AD診斷的新標準，修正了以往只有對癡呆癥患者才能診斷AD的情況，而是將AD視為一種連續進展的疾病譜，并將其分為臨床前期AD（preclinical AD）、癡呆癥前期AD（predementia AD）和AD型癡呆癥3期。輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment， MCI）是正常老化狀態和癡呆癥間的過渡階段，有進展為AD的高風險性。研究表明，MCI至AD的平均年轉化率在10% ～ 15%間[1]。Petersen等[2]將MCI分為3種亞型：①遺忘型MCI（amnestic MCI， aMCI）；②有多組認知域輕微損害的MCI；③非記憶障礙型MCI。其中，以記憶力減退為主要表現的aMCI在5年內進展為AD的風險達80%[3]，因此被大多數研究者認為是AD的前驅階段，即AD型MCI，是AD早期識別和篩查的重點。在AD患者出現臨床癥狀前20年，其大腦就已發生神經生物學變化（如淀粉樣斑塊形成等），而AD治療藥物療效不佳的一個重要原因就是患者就診時常已錯過最佳干預時機。因此，對認知功能障礙的早期以及臨床前期進行準確、及時的識別和篩查，無論是對及早干預、還是進一步認識認知功能障礙都具有重要的臨床意義。

1 MCI的診斷標準

在進行MCI篩查前，首先要明確MCI的診斷標準。目前，應用較為廣泛的MCI診斷標準主要有3個。1999年Petersen等[2]首先提出了MCI的5條診斷標準：主訴記憶力減退；日常生活能力正常；一般認知功能正常；與年齡不符的記憶力異常；無癡呆癥表現。這一診斷標準主要突出了記憶力減退，但隨著MCI概念外延的擴大，現其主要作為aMCI的診斷標準而被廣泛應用。2004年MCI國際工作組提出了廣義MCI的診斷標準及流程[4]，其中診斷標準為：認知功能介于正常狀態和癡呆癥之間；有認知功能減退的主訴，并經知情人或客觀評估證實；具備基本的日常生活能力，復雜的工具性日常生活能力（instrumental activities of daily living， IADL）正常或輕微降低。值得注意的是，這一診斷標準弱化了記憶力減退在MCI診斷中的作用，而強調了復雜的IADL的變化及其隨訪的重要性。在2004年診斷標準的基礎上，2006年歐洲AD協會MCI工作組制定了與2004年診斷標準相近、但更為詳細的診斷標準[5]。目前，2004和2006年診斷標準都已廣泛應用于各類MCI研究中。

2 認知功能減退的主訴

MCI的診斷標準中含有認知功能減退的主訴，如記憶力減退、工作和生活能力降低等，并需經知情者或客觀評估證實。一項薈萃分析顯示，有“健忘”主訴的在癡呆癥患者中占42.80%，在MCI患者中占38.20%；“健忘”主訴對癡呆癥診斷的陽性和陰性預測值分別為18.50%和93.70%，對MCI診斷的陽性和陰性預測值分別為31.40%和86.90%[6]。這提示我們，在認知功能障礙的篩查中，無“健忘”主訴者被診斷為癡呆癥或MCI的可能性較小。不過，一項對護理院中75歲以上高齡人群的研究顯示，符合MCI診斷標準的患者比例為15%，無“健忘”主訴、但經客觀認知功能評估證實為MCI的患者比例為9%[7]，這可能與MCI患者的記憶力已減退、自我報告能力降低有關，提示“認知功能減退”主訴在高齡人群MCI診斷中的敏感度可能會下降，而開展社區人群調查可提高篩查的陽性率。endprint

3 MCI的神經心理學量表篩查

3.1 認知功能的評估

神經心理學量表篩查對MCI的早期診斷、認知功能變化的隨訪和正向癡呆癥進展的及早發現都具有重要意義。2010年的《中國癡呆與認知障礙診治指南》明確指出，應從認知功能、日常生活和社會活動能力、精神行為癥狀3方面對MCI患者進行神經心理學評估。MCI的認知功能篩查主要分為總體認知功能測驗和單認知域測驗，后者主要包括記憶力、注意力、執行能力、語言能力和視空間結構能力的測驗。《簡易精神狀態檢查》（MiniMental State Examination， MMSE）是應用最廣泛的認知功能篩查量表，對區分健康者和癡呆癥患者有較高的價值。但因存在天花板效應，其在區分健康者和MCI患者方面的作用有限，不適合用于MCI的篩查[8]。

目前臨床上最常用于MCI篩查的量表是由Nasreddine等[9]為篩查MCI定制的《蒙特利爾認知功能評估量表》（Montreal Cognitive Assessment， MoCA）。該量表在以<26分為分界值篩查MCI（不包含非aMCI）時的敏感度和特異度分別為90%和87%，因此臨床上常用<26分作為MCI篩查的分界值。MoCA具有如下優點：①認知功能的測驗范圍較MMSE廣，涵蓋了MMSE未測驗的執行能力，且記憶力測驗的難度也提高，有更好的識別力；②對篩查aMCI更敏感，以<24分篩查心血管病患者aMCI的敏感度為100%[10]，以<25分篩查腦卒中后患者aMCI的敏感度亦達100%[11]。但MoCA也有不足之處：①缺乏篩查MCI的公認常模，且特異度較低。一項采用韓國版MoCA的研究顯示，以≤22分為分界值，MoCA篩查MCI的敏感度為89%，特異度為84%[12]。在美國進行的一項研究則顯示，當以≤25分為分界值時，MoCA篩查MCI的敏感度為97%，但特異度僅為35%[13]。不過，當將分界值調整到≤22分時，MoCA篩查MCI的敏感度和特異度分別提高到96%和95%。因此，有一些學者建議將≤22分作為MoCA篩查MCI的分界值。②受語言和教育程度的影響較大，而目前尚無根據教育程度分級的分界值。③對非aMCI（如帕金森病相關性癡呆癥、額顳葉型癡呆癥等）的診斷屬性尚不明確。

《安登布魯克認知功能檢查（修訂版）》（Addenbrookes Cognitive Examination-revised， ACE-R）是另一種被認為較好的MCI篩查量表，是最初為鑒別AD和額顳葉型癡呆癥而設計的一套簡短的認知功能測驗題[14]。日本的研究顯示，采用ACE-R篩查MCI的敏感度與MoCA相近[15]。ACE-R用于MCI（包括單認知域損害）篩查具有較好的敏感度和特異度，以<94分為分界值時的敏感度和特異度分別為83%和73%[16]，因此被認為更適合用于aMCI和單認知域損害患者的篩查。需注意的是，目前尚無一種篩查量變能夠適用于所有亞型MCI的篩查。Lonie等[16]對15種MCI篩查量表的系統分析發現，僅有4種篩查量表能夠鑒別健康者和MCI患者，它們分別是MoCA、Dem測驗、ACE-R和記憶改變測驗，其中MoCA和Dem測驗涵蓋的認知域最全面。因此，目前大多數MCI相關研究均先采用MoCA等篩查量表進行總體認知功能評估，然后再進行單認知域測驗，以既避免漏診，又對MCI分型。

3.2 日常生活和社會活動能力的評估

MCI的核心癥狀除認知功能減退外，還有復雜的日常生活和社會活動能力的輕度降低。基本的日常生活能力和IADL是評估日常生活和社會活動能力的主要指標，其中前者指人獨立生活所需的最基本的能力如穿衣、吃飯等，后者指復雜的日常生活和社會活動能力如理財、購物等。有研究顯示，采用《阿爾茨海默病協作研究組MCl日常生活能力量表》（AD Cooperative Study Scale for ADL in MCI， ADCS-MCI-ADL）診斷MCI的敏感度和特異度分別為89%和97%[17]，提示進行復雜的IADL評估能夠幫助識別MCI。一項系統分析發現，MCI患者出現IADL降低的現象非常普遍，尤其是在從事對認知功能要求較高的活動時，如幾乎所有MCI患者都表現出理財能力降低等[18]。此外，有研究顯示，IADL和社會活動能力降低還可能預示MCI向AD進展的風險提高[19]。近期發表的一項對意大利老年心、腦血管疾病人群的8年隨訪研究結果顯示，在2 386例患者中，有21.43%的MCI患者進展為癡呆癥患者，其中IADL降低者的轉化率較高[20]。另一項對602例悉尼老年人群的2年隨訪研究也得到了相似結果，且還發現IADL降低、特別是從事對認知功能要求較高的活動（如理財）的能力降低的aMCI患者更可能進展為癡呆癥患者[21]。因此，有學者建議將IADL作為MCI早期篩查的主要指標[22]，且可進一步完善或補充其中的內容，如加入網上銀行操作或社交媒體程序使用等。總之，應對所有MCI患者的日常生活和社會活動能力進行篩查，IADL評估除有助于MCI的早期診斷外，還能預測和監測MCI的病情發展。

3.3 精神行為癥狀的評估

癡呆癥患者經常伴有知覺、思維、心境和行為紊亂等癥狀，被稱為癡呆癥的精神行為癥狀（behavioral and psychological symptoms of dementia， BPSD）。AD、額顳葉型和路易體型癡呆癥患者都會出現不同程度和表現的BPSD。盡管MCI的診斷標準中未包含精神行為癥狀，但精神行為癥狀在MCI患者中確較常見。一項系統分析發現，應用《神經精神癥狀問卷》（Nuropsychiatric Inventory， NPI）對MCI患者進行評估，MCI患者的精神行為癥狀發生率介于健康者和癡呆癥患者之間，具有一種以上精神癥狀（如抑郁、激越、幻覺等）的患者比例達35% ～ 85%[23]。在所有精神行為癥狀中，抑郁癥狀與MCI的關聯最為密切。近期完成的一項應用正電子發射型斷層顯像術（positron emission tomography， PET）檢測β-淀粉樣蛋白（amyloid-β， Aβ）沉積量的研究發現，與沒有抑郁癥病史的aMCI患者相比，有抑郁癥病史的aMCI患者大腦雙側額葉中被18F-florbetapir標記的Aβ沉積量明顯更多[24]。合并抑郁癥狀的aMCI患者將來進展為癡呆癥患者的風險是沒有抑郁癥狀的aMCI患者的2倍，因此有研究者還提出了抑郁癥—MCI—癡呆癥的連續發病模式[22]。盡管尚存爭議，但這些研究結果確提示了抑郁癥狀預示著aMCI更可能進展為癡呆癥，因此有必要對所有MCI患者進行精神行為癥狀、尤其是抑郁癥狀的常規篩查。目前臨床上和研究中常用的精神行為癥狀評估量表包括NPI、《阿爾茨海默病評估量表》的非認知功能部分和《阿爾茨海默病行為病理學評估量表》等，抑郁癥狀評估量表主要應用《漢密爾頓抑郁量表》。endprint

4 MCI的生物標志物檢測

體液檢查對識別MCI患者的病因和鑒別診斷具有重要作用。臨床上需對MCI患者進行血常規、血生化、電解質、甲狀腺功能、葉酸水平、維生素B12水平、梅毒的血清學和尿常規檢查，目的是排除可導致MCI的全身性疾病如甲狀腺功能減退癥、肝性腦病和神經梅毒等。目前尚無血清學、唾液和尿液等體液指標能夠用于MCI的早期篩查。

腦脊液tau蛋白和Aβ42量檢測主要用于MCI的早期識別以及監測MCI向癡呆癥進展的風險。研究顯示，腦脊液中tau蛋白量增加和Aβ42量減少對AD診斷有較好的敏感度和特異度（分別為83%和72%），且這兩指標值還預示著MCI很可能向癡呆癥進展[25]。磷酸化tau蛋白（phosphorylated tau， P-tau）量檢測對MCI的早期識別及其病情監測有較高的價值，腦脊液中P-tau量增加對鑒別MCI和健康者的敏感度和特異度分別為79.6%和83.9%，其中P-tau231含量變化預示MCI向AD進展的敏感度和特異度分別為66.7% ～ 100%和66.7% ～ 77.8%[25-26]。P-tau量/Aβ42量的比值是早期識別AD和非AD最常用的生物標志物指標，且其還可有效預示MCI向AD進展的風險。近期完成的一項對15項研究、共包含1 282例患者的薈萃分析結果顯示，使用P-tau量/Aβ42量的比值預測MCI向AD進展的敏感度和特異度分別為80% ～ 96%和33% ～ 95%[27]。

5 神經功能影像學檢查

影像學檢查是MCI的診斷和鑒別診斷的重要手段，臨床上常用的CT、MRI檢查不足以早期診斷MCI，而能夠檢測腦局部血流及代謝活動的功能影像學檢查逐步成為早期識別MCI的重要工具。目前臨床上應用的功能影像學檢查方法主要包括功能性MRI、PET和單光子發射型計算機斷層顯像術等。功能性MRI的成像原理是血氧水平依賴（blood-oxygen level dependent）效應，能夠反映腦自發神經活動以及腦區之間的功能連接。默認模式網絡（default mode network， DMN）是腦功能網絡研究中的熱點，主要由后扣帶回、楔前葉、頂下小葉、內側前額葉皮質和海馬體等組成[28]。DMN靜息活動的減少與患者的記憶力損害相關。對DMN靜息態的功能性MRI研究發現，DMN中的局部自發神經活動和功能連接異常能被用來早期識別MCI，而海馬體功能連接異常則預示著MCI更可能向AD進展[28]。

PET檢查須使用顯像劑，后者為標記放射性核素的人體代謝所必需的物質如葡萄糖等。18F-氟代脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose， 18F-FDG）是目前臨床上最常用的PET檢查用顯像劑，使用18F-FDG的PET檢查能觀察到腦內不同部位葡萄糖代謝的改變情況。AD患者在使用18F-FDG的PET檢查中的典型表現是雙側顳葉和頂葉聯合皮層區、后扣帶回、楔前葉的葡萄糖代謝減低。然而，使用18F-FDG的PET檢查不能很好鑒別健康者和MCI患者。在認知功能障礙早期，患者的腦活動相對正常，因此使用18F-FDG的PET檢查在識別MCI方面的價值有限。

近年來，對AD特異性病理物質的放射性標記物的研究逐漸成為認知功能障礙早期識別和篩查研究的熱點。淀粉樣蛋白級聯假說是得到廣泛認可的AD主要發病機制之一，及早發現Aβ沉積有助于MCI的早期識別和病情監測。11C-匹茲堡復合物-B（11C-Pittsburgh compound-B， 11C-PIB）是目前應用最廣的Aβ放射性標記物，其能特異性地與Aβ結合，而不會與神經元纖維纏結和tau蛋白結合。一項薈萃分析發現，MCI患者的11C-PIB放射性滯留陽性率達59%；在155例aMCI患者中，有57例患者3年內進展為AD患者，其中53例患者在基線時存在11C-PIB放射性滯留[29]。AD的另一特異性病理物質是tau蛋白，目前臨床上常用的tau蛋白放射性標記物為18F-T807和18F-T808。有研究提示，在MCI和輕度AD患者腦內，tau蛋白主要沉積于顳葉和海馬體，頂葉的沉積較少，而枕葉無明顯沉積[30]。總之，神經功能影像學檢查在MCI的早期識別研究中已從過去觀察腦結構改變轉向檢測腦功能的改變。隨著神經功能影像學檢查的逐漸普及和相關研究的深入，神經功能影像學檢查將在MCI的早期識別和篩查中起到更大的作用。

6 認知功能障礙的臨床前期人群篩查

MCI的風險因素較多[22]：①人口學因素，如老齡等；②遺傳學因素，如ApoEε4和Notch3基因突變等；③血管風險因素，如高血壓、糖尿病、高脂血癥、腦卒中、心臟病、動脈硬化、高體質指數、高同型半胱氨酸血癥等；④行為因素，如缺乏鍛煉、吸煙、酗酒等；⑤其他，包括受教育程度低、社會關系差、抑郁癥等。盡管控制可控的風險因素對MCI的發生和發展的作用尚不確定，但目前多數研究者認為，積極預防風險因素有利于降低MCI的發生率，從而對MCI起到有效的預防作用。

7 小結與展望

隨著近年來對AD認識的進一步提高和深入，認知功能障礙的診斷已經提前至其癡呆癥早期和臨床前期。MCI的篩查方法和工具主要包括病史詢問、量表評估、體液標志物檢測、神經功能影像學檢查以及風險因素篩查等。我們認為，MCI的篩查工作應包括兩個方面：一方面，在初級診療中，醫生應通過病史詢問、便捷的認知功能量表評估、基本的體液標志物檢測以及風險因素篩查將盡可能多的疑似MCI患者篩選出來；另一方面，對篩選出來的疑似MCI患者，再在三級醫院中通過成套神經心理學量表評估、腦脊液生物標志物檢測和神經功能影像學檢查予以確診和及時干預。總之，在臨床實踐和相關研究中合理應用恰當的方法和工具對認知功能障礙進行早期識別和篩查是決定疾病治療效果、減輕社會和患者家庭負擔的重要因素。

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