藥品委托生產中變更的分析及管理策略研究

唐文燕+顓孫燕+李建平

摘 要 本文通過對近期藥品委托生產的檢查情況及變更情況進行匯總，結合企業調研情況及國外委托生產和變更控制的監管機制分析，探討我國藥品委托生產中變更管理的策略，以此提高藥品委托生產現場檢查的檢查效率，為保證檢查質量和藥品質量安全提供技術支持，也為藥品生產企業提供有效的技術指導。藥品委托生產是產業發展的必然趨勢，但當前的委托生產仍然存在一些問題，發生變更是一個常見現象，監管部門應從技術監管方面加以嚴格管理，不斷完善相關法規政策，解決實施過程中出現的問題，以便更好的規范藥品委托生產，確保藥品質量安全。

關鍵詞 藥品委托生產 變更 評價分析 策略

中圖分類號：R951 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533（2017）17-0042-04

Change analysis and management strategy in contract manufacturing of drugs

TANG Wenyan*， ZHUANSUN Yan， LI Jianping**

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Strategies for change management in contract manufacturing of drugs in China were discussed based on the recent inspection of contract production of drugs and the change summary analysis combined with the supervision mechanism of domestic and foreign enterprises in contract production of drugs so as to improve the inspection efficiency of the commissioned production site inspection and provide technical support for ensuring the quality of inspection and drug quality and safety and also effective technical guidance for the pharmaceutical production enterprises. Contract production of drugs is the inevitable trend of industrial development， however， there still exist some problems in it. So the change is a common phenomenon， strict management should be implemented from technical supervision by government regulators， and the relevant regulations and policies should be constantly improved to solve the problems happened in the implementation process so as to better regulate the contract production of drugs and to ensure drug quality and safety.

KEy WORDS contract manufacturing of drugs； change； evaluation and analysis； strategy

藥品委托生產是指藥品生產企業在因技術改造暫不具備生產條件和能力或產能不足不能保障市場供應的情況下，將其持有藥品批準文號的藥品委托其他藥品生產企業全部生產的行為。委托方和受托方均是持有與委托生產藥品相適應的GMP證書的藥品生產企業。藥品委托生產因其能夠有效整合社會資源、降低生產成本、盤活現有資源等優勢被越來越多的藥品生產企業采用。

但是，在我國藥品委托生產起步較晚，在1999年10月8日國家局發布的《關于藥品異地生產和委托加工有關規定的通知》中才首次明確管理[1]。雖然之后陸續出臺了藥品委托生產相關的管理規定，但大都是對審批環節的行政要求規定，而相應的技術要求較少。尤其在委托生產中，由于生產主體發生了變化常常導致變更的發生，對于變更的評價工作往往根據企業自身的理解水平進行，是否接受則依賴于不同檢查員的經驗及理解。因此，在現階段開展對藥品委托生產中現場檢查情況和變更管理情況的調研，分析總結在委托生產實施過程中的問題，并提出解決問題的方法和建議，對更好地實施藥品委托生產有非常重要的意義。

1 委托生產現場檢查情況匯總

自2014年10月1日《國家食品藥品監督管理總局關于發布藥品委托生產監督管理規定的公告（2014年第36號）》[2]實施以來，截至2016年8月31日，上海市局已完成的藥品委托生產現場檢查共計32家次：其中上海市內委托生產9家次（均為首次委托），委托生產的劑型8家次為口服制劑、1家次為外用制劑；跨省市委托23家次（首次委托10家次，延期委托13家次），委托生產的劑型15家次為無菌制劑（含大容量注射劑、小容量注射劑、粉針劑）、7家次為口服制劑、1家次為外用制劑。

在已完成委托生產現場檢查中（實際檢查為30家次，因有兩家企業申請首次委托和延期委托生產的品種合并現場檢查），通過對企業申報資料的審查情況、現場檢查情況進行分析，已明確受托方與委托方處方工藝等方面發生變更的共計15家次，共發現變更19個，占委托生產現場檢查總家次的50%。其中首次委托發生變更的為9家次，占發生變更家次的60%，延期委托發生變更的為6家次，占發生變更家次的40%。由此可知，委托生產中發生變更是一個較常見的現象。endprint

2 委托生產企業變更管理情況調研分析

為了更深入了解企業對委托生產中變更管理的認知情況，分析委托生產中變更產生的原因、企業的變更控制策略等，選擇了自2014年10月1日以來接受過上海市局委托生產現場檢查的委托方藥品生產企業作為調研對象，對企業在委托生產中變更管理情況的認知情況進行了調研。

從單位性質看，調研對象涵蓋了國有或國有控股企業、民營或民營控股企業、中外（港澳臺）合資企業、外商獨資企業、國內有限合資企業；從單位規模來看，調研對象的注冊資金從不到1 000萬元到1億元以上不等，平均年銷售額從1 000萬元到5億元以上不等；從企業員工總數來看，調研對象員工總數從80到4 000人不等；從企業質量人員數量占員工總數比例來看，調研對象質量人員數量占比最低2.78%，最高28.09%。由以上分析可知，本次調研對象具有一定的廣泛性，調研樣本來源具有一定代表性，所采集的信息數據有參考價值。

2.1 委托生產中變更發生情況及程度

從反饋的調研問卷中，共發生15次變更，其中工藝變更6次、藥品和包裝規格變更2次、包裝材料和容器變更2次、原輔料或成品貯存條件變更1次、批量變更1次、藥典升級說明書變更1次、生產許可證變更1次、原料新增供應商1次。對企業調研問卷中反饋的發生工藝變更的程度進一步分析，結果見表1。

2.2 企業針對變更的評價工作

調研問卷顯示企業針對以上變更情況進行了一些相關的評價工作。例如對于工藝變更，有33%的企業說明了變更的原因及具體變更情況、對變更后生產工藝和設備進行了驗證研究、對變更前后樣品進行比較研究、對至少3批生產規模樣品進行3～6個月加速及長期穩定性考察，并與原產品穩定性情況進行比較；有17%的企業說明了變更情況、進行了驗證并對變更前后產品進行了比較研究；17%的企業說明了變更情況、進行了驗證；也有33%的企業僅對3批生產規模樣品進行了3～6個月加速及長期穩定性考察，并與原產品穩定性進行比較。

2.3 對委托生產變更管理的理解

針對委托生產中的變更，67%的調研對象認為處方不能發生變更，只有非關鍵工藝參數可以由受托方在委托方監督指導下完成驗證工作才進行變更，29%的調研對象認為處方工藝必須保持一致，不能發生變更，僅有4%的調研對象認為處方工藝只要完成必要的研究工作后均可進行變更。

對于委托生產中變更的管理，88%的調研對象認為應該委托方和受托方都對委托生產產品的質量負責，應由雙方共同進行變更評估和控制，在雙方質量管理體系中進行記錄和管理；12%的調研對象認為應由委托方負責；沒有調研對象認為應該由受托方負責。

企業認為委托生產中發生變更的原因中，認為委托生產設施發生了變化必然引起變更的占50%，認為變更更有利于保證產品質量可控的占29%，認為委托生產產品屬于老產品技術資料移交不全而引起變更的占11%，認為受托方也有相同的自有產品生產，按照自有產品處方工藝生產更為熟練和易于操作的占10%。

2.4 對委托生產中變更的認知情況分析

通過以上企業調研情況的分析，我們初步了解了在委托生產過程中，企業對于變更的理解、控制以及評價的情況。進一步，我們將委托生產現場檢查中發現的變更情況與企業調研問卷中反映的變更情況進行了對比，以期能深入了解企業是否能夠真正理解委托生產中的變更，對比情況見表2。

由以上對比結果可知，對于處方、工藝以及批量這些更可能影響委托產品質量的變更情況，企業的認知不是特別充分，或者并不認為在委托生產中發生的處方工藝以及批量的變化是一種變更，而僅僅認為是因為設備不同進行的調整，這往往也影響了企業對于變更的評價工作。

這尤其體現在企業針對工藝變更進行的評價工作中，表1中匯總了企業調研問卷反饋的工藝變更發生的程度，目前尚無針對委托生產中變更研究的指導原則，已經頒布的《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則（一）》[3]針對的是同一生產企業的產品發生變更的情況，借鑒上述指導原則，表1所列出的工藝變更類型均為Ⅱ類變更以上，在該指導原則中已經明確了各類變更應該進行的驗證評價工作。但是在反饋的調研問卷中，企業針對變更的評價工作不一，往往是根據自身的理解進行。

3 委托生產中變更監督管理策略探討

通過以上的分析可知，在目前的藥品委托生產的變更管理中仍然存在一些問題：委托生產變更管理相關技術要求不明確，導致企業在實際生產過程中無規可循，從而也帶來了一些質量風險隱患和監管難度；委托生產變更管理認知情況不足，未將產品委托生產過程中的處方工藝變化視為變更，并將其納入變更管理程序；委托生產各方溝通不夠，這體現在委托方與受托方之間、被檢查企業與檢查員之間、不同地區的檢查員之間等等。

3.1 國外委托生產變更管理相關規定

委托生產因為生產主體發生了變化，往往是不同生產企業的兩個質量體系同時負責一個委托生產產品，所以與一般的變更補充申請有所區別。2013年5月，FDA出臺了藥品委托生產質量協議的指南草案[4]，對委托生產的質量協議進行了詳細規定，對于變更應該如何進行評價，FDA于2004年4月的已批準NDA或ANDA的變更指南[5]中進行了說明。而歐盟藥品委托加工不需行政許可，強調藥品委托加工立項前研究，歐洲藥品局在2011年5月19日頒布實施外包服務的步驟標準操作規程[6]，該標準將藥品委托加工的啟動程序規范化、標準化，保證歐洲藥品管理局對委托加工有一致性和持續性了解。相比之下，與美國和歐盟相比，我國的規定略顯粗糙，對申報材料的要求較低，同時委托加工合同不具有藥品委托加工特殊性，美國和歐盟[7]都分別為委托生產提供了一個嚴謹、完整的合同樣本，涵蓋從合同建立、執行、終止的各個環節，覆蓋整個藥品委托加工周期。不僅更加規范，也使委托生產中的各項內容更具操作性。endprint

3.2 對委托生產中變更監督管理檢查策略的建議

3.2.1 完善相關法律法規，使監管有法可依

對于委托生產，受托方與委托方的處方工藝一致性是檢查的重點。國家局分別于2008年4月和2011年11月發布了《已上市化學藥品變更研究技術指導原則》[3]和《已上市中藥變更研究的技術指導原則》[8]，用于指導申請人開展已上市化藥和中藥制劑在生產、質量控制、使用等方面的變更研究。結合上述國外委托生產相關的法規要求以及企業調研反饋的情況，我國應盡快完善相應的政策法規，尤其是對于委托生產中的常見問題如處方工藝的變更及其評價，應制定相關的技術指導原則或操作指南，使委托生產更加趨于合法化和規范化，讓監管人員在日常監管中有法可依。

3.2.2 加強有針對性的培訓，提高認知程度

《國家食品藥品監督管理總局關于發布藥品委托生產監督管理規定的公告（2014年第36號）》實施日期自2014年10月1日起，實施日期并不長，因此不論是藥品生產企業還是監管機構對法規的理解不甚相同。應擴大委托生產培訓的范圍，開展委托生產實際操作的培訓，最好是在培訓中提供一些實際案例以供參考，解答企業在委托生產中遇到的共性問題。組織檢查人員和藥品生產企業相關人員進行研討，交流各地委托生產管理的實施情況，總結經驗，推動委托生產實施更加規范化。

3.2.3 加強各方溝通，減少監管屏障

委托生產因其特殊性，各方面的溝通對委托生產的順利進行具有非常重要的意義。美國甚至要求將委托雙方的溝通機制和溝通計劃在質量協議中進行明確，以保證在委托生產過程中委托生產產品的質量得到保證。而藥品生產企業與監管機構之間建立長期專門的雙向交流平臺，不僅能讓監管機構了解企業委托生產的實施情況，同時也通過企業及時反饋在委托生產過程中遇到的問題，監管部門能夠從實際操作層面提供可行的建議。同樣，委托和受托企業雙方的監管部門更應加強溝通，時時互通有無，以確保雙方的生產工藝均為注冊批準的生產工藝，確保產品的均一、有效和穩定，也有利于統一不同區域的檢查標準，提高檢查效率。

4 結語

藥品委托生產將各主體的優勢資源集中在優勢領域，是一種全球化發展的資源合理配置形式，是產業發展的必然趨勢。但當前的委托生產仍然存在一些問題，例如相關技術要求不明確、變更管理認知情況不足、委托生產各方溝通不夠等。所以監管部門應從技術監管方面加以嚴格管理，不斷完善相關法規政策，適當修改、制定藥品委托生產相關的法律法規，解決實施過程中出現的問題，以便更好的規范藥品委托生產，確保藥品質量安全。

參考文獻

[1] 國家食品藥品監督管理總局. 關于藥品異地生產和委托加工有關規定的通知[EB/OL]. （1999-10-08）[2017-05-08]. www.sda.gov.cn/WS01/CL0058/9297.html.

[2] 國家食品藥品監督管理總局. 國家食品藥品監督管理總局關于發布藥品委托生產監督管理規定的公告（2014年第36號）[EB/OL]. （2014-08-14）[2017-05-08]. www.sda.gov. cn/WS01/CL0087/104895.html.

[3] 國家食品藥品監督管理總局. 關于印發已上市化學藥品變更研究的技術指導原則的通知[EB/OL]. （2008-05-13）[2017-05-08]. www.sda.gov.cn/WS01/CL0055/30232.html.

[4] FDA. Contract Manufacturing Arrangements for Drugs： Quality Agreements[EB/OL]. [2017-05-08]. www.fda.gov/downloads/ Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ UCM353925.pdf.

[5] FDA. Changes to an Approved NDA or ANDA[EB/OL].[2017-05-08]. http：//fdaguidance.net/drug-guidances/fdaguidance-for-changes-to-an-approved-nda-or-anda/.

[6] EMA. Steps involved in outsourcing of services[EB/ OL]. [2017-05-08]. http：//www.ema.europa.eu/docs/en_ GB/document_library/Standard_Operating_Procedure_-_ SOP/2011/05/WC500106488.pdf.

[7] EMA. Draft Framework service contract for outsourcing[EB/ OL]. [2017-05-08]. http：//www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/Procurement/2014/10/WC500175334.pdf.

[8] 國家食品藥品監督管理總局. 關于印發已上市中藥變更研究技術指導原則（一）的通知[EB/OL]. （2011-11-16）[2017-05-08]. www.sda.gov.cn/WS01/CL0844/67188.html.endprint